肿瘤与新生淋巴管

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3.2理想淋巴管标志物特点
①在淋巴管内皮细胞特异性地表达（阳性标志 物）或不表达（阴性标志物），而不是依赖 于其在淋巴管和血管的表达量差异 迄今为止，完全符合以上标准的 淋巴管标志物不存在，但一些相 ②表达或不表达于各级淋巴管内皮细胞 对特异性的标志物已应用于淋巴 ③表达特异性在病理状态下不会发生改变 管生物学及肿瘤淋巴管生物学的 研究中。 ④在组织学水平易于检测，且在标本处理过程 中较为稳定 ⑤利用该标志物在电镜水平也能可靠地将两种 脉管加以区分
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
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主 要 内 容
1 2
淋巴系统的结构和功能 肿瘤淋巴管特点
淋巴管标记物研究进展
3
4 淋巴管生成的分子调节机制
5
抗肿瘤淋巴管生成的治疗
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
7 其他淋巴内皮标志物
包括5‘-核苷酸酶、巨噬细胞甘露糖受体、次级淋 巴组织趋化因子D6以及β-趋化因子受体等。 目前对上述标志物尚缺乏严格的对比研究,其是 否可作为淋巴管内皮细胞特异性标志物还有待进一 步研究。
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
4 同源转录因子、淋巴管内皮细胞标志物同源 盒基因——Prox-1
Prox-1是从黑腹果蝇Prospero基因中克隆出的 同源基因,它是一种转录因子,可能调控着淋巴内皮 细胞的分化或迁移,在胚胎淋巴管发育中具有重要作 用。 Prox-1在原始静脉内皮细胞的差异性表达与分 化方向有关,表达Prox-1的原始静脉向淋巴管方向 分化,而不表达Prox-1的原始静脉向血管方向分化。
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
2 淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1——LYVE-1
LYVE-1与CD44具有同源性, 是CD44糖蛋白的同 系化合物, 是透明质酸(HA)的一个主要受体,均匀分 布于淋巴管腔面和基底面, 起到从组织摄取透明质酸 盐并转运至淋巴液的作用。当肿瘤组织HA数量增加 时, LYVE-1水平增高,患者预后不良。提示LYVE-1 与肿瘤的浸润和转移有关。 因LYVE-1除分布于淋巴内皮细胞外,还表达于正 常肝血管窦的内皮细胞。因此,用LYVE-1作为淋巴 管的特异标志物还有争议。
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1.1
淋巴系统的结构特征
• Pepper等认为与 血管相比,淋巴管 管腔更大,淋巴液 流速低,且和组织 液等同,通过淋巴 管转移更有利于 肿瘤细胞的存活 和转移的形成
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1.2
淋巴系统的功能
淋巴管
壁薄 压力低
淋巴 细胞
淋巴系统 淋巴结
脾 集合性 沿淋巴管全程分布 胸腺 淋巴组织 骨髓
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5

1.1
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
淋巴系统的结构特征
• 淋巴管与血管超微结构及功能区别
①毛细淋巴管是盲端的管道,由一层薄壁,无孔的淋巴内皮细胞构 成 ②淋巴管内皮细胞比血管内皮细胞有较少紧密连接,从而渗透性 较强 通过锚丝的牵拉，使毛细淋巴管 ③毛细淋巴管基底膜不完整,而且缺乏相应的外膜细胞和平滑肌 扩张，导致相邻的毛细淋巴管内 细胞覆盖 皮细胞间连接开放，形成内皮细 ④它们的管腔比血管的管腔宽大,形状更不规则 胞间通道。 ⑤大的收集淋巴管有平滑肌细胞,能够通过收缩使淋巴液在管道 中推进 ⑥淋巴管通过锚丝与细胞外胶质相连接 毛细淋巴管的这些结构特征为肿瘤淋巴道转移提供了比血 管转移更有利的转移通道。

4.1
VEGF家族
• 血管内皮生长因子家族(vascular endothelial growth factor family，VEGFs)包括VEGF-A、 VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及血小 板生长因子(placenta growth factor，PIGF)， 它们具有相似的氨基酸序列，但各自的调节机制、 表达模式以及结合的受体却有很大不同 • VEGF家族调控着血管生成、淋巴管生成、血管 通透性及内皮细胞存活
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4.1
VEGF家族
配体
VEGF-A VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-E VEGF-C VEGF-D
受体
VEGFR-1
表达范围
血管内皮细胞
VEGFR-2
血管内皮细胞 淋巴管内皮细胞 胚胎早期:血管内皮细胞 胚胎后期及出生后: 淋巴管内皮细胞
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
1 血管内皮生长因子受体-3——VEGFR-3
VEGFR-3又称FLT4，是第一个被发现的淋巴 管内皮标记物, 是一种酪氨酸激酶受体，VEGFR3为VEGF-C和VEGF-D的特异性受体,也是淋巴管 生成的重要调节因子。 目前认为，虽然多数情况下VEGFR-3特异性 地表达于淋巴管内皮细胞，但因其在肿瘤组织中 尚表达于新生的毛细血管，故不适宜单独作为淋 巴管标志物用于肿瘤淋巴管生成的研究。
• 肿瘤内部之所以存在无功能性的淋巴管,
可能与下列因素有关:
①肿瘤内部缺乏原始瓣膜结构的淋巴管,阻止、 抑制了组织液的摄入及淋巴管功能 ②不断生长的肿瘤细胞产生机械力,使淋巴管萎 缩、无功能 ③肿瘤细胞侵袭、破坏淋巴管网,从而只在肿瘤 内部留下淋巴管上皮残迹。
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主 要 内 容
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淋巴系统的结构和功能 肿瘤淋巴管特点
淋巴管标记物研究进展
3
4 淋巴管生成的分子调节机制
5
抗肿瘤淋巴管生成的治疗
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3淋巴管标志物研究进展
• 与血行转移相比,对淋巴管生成和转移知之甚
少,主要原因是缺乏特异的淋巴管标志物。
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
5 桥粒相关转膜糖蛋白 ——Desmoplakin
Desmoplakin是一种表达于细胞间连 接处的桥粒蛋白, 属于细胞骨架连接蛋白 的血小板容素家族成员，它只表达于淋巴 管内皮细胞而不表达于血管内皮细胞,是 一种新的淋巴管内皮标志物。
回收
蛋白质
4
3
防御作用
调节血浆和 组织间液的 液体平衡
每天生成的淋 巴约2～4升 回到血浆，大 致相当于全身 的血浆量
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主 要 内 容
1 2
淋巴系统的结构和功能 肿瘤淋巴管特点
淋巴管标记物研究进展
3
4 淋巴管生成的分子调节机制
5
抗肿瘤淋巴管生成的治疗
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2.1淋巴管在肿瘤组织中的分布
• 以往的研究认为肿瘤外周存在增多、扩张的
淋巴管，肿瘤内部无淋巴管。 • 最近有研究表明在小肠恶性肿瘤、黑色素瘤、 乳腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌的癌组织 内存在微淋巴管、新生淋巴管或淋巴样迷路, 只是部分处于萎陷状态。 • 研究表明，较高的淋巴管密度可能是一个预 后不良的重要指标。
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2.1淋巴管在肿瘤组织中的分布
肿瘤内部的淋巴管
无功能淋巴管
区别
肿瘤周边的淋巴管
功能性淋巴管
功能
多呈闭索状 很少开放
形态 管腔
扩张或极度扩张 大多开放 多
少
数量
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2.1淋巴管在肿瘤组织中的分布
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
3 肾小球足突细胞膜蛋白—Podoplanin
Podoplanin也称为E抗原，先前认为 它只表达于小淋巴管内皮,目前研究显示皮 肤某些血管内皮细胞也可表达podoplanin, 但其他器官和组织的血管内皮未发现其表达, 因此认为该蛋白是目前较理想的淋巴管标志 物。
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3.3淋巴管内皮特异性标记物
6 单克隆抗体D2-40
D2-40是一种能与M2A特异性结合的单克隆抗体。 D2-40不同于其它的内皮特异性标记物,如CD31、 CD34和FLI-1等基因产物既表达于淋巴管又表达于血 M2A抗原是一种与生殖细胞肿瘤 相关的癌胚抗原，该抗原最初在 管,而这个抗体只识别淋巴内皮细胞不识别血管内皮 生殖细胞肿瘤和胚胎睾丸的精母 细胞。 细胞表面发现,是一个分子量为 40 000 kD的唾液酸糖蛋白 D2-40表达的阳性程度与微淋巴管密度(MLVD)呈 正相关,而MLVD和淋巴结的转移又是肿瘤分期分级的 重要指标,所以D2-40的标记对判断肿瘤恶性程度有一 定的临床意义。
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VEGFR-3
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4.1.1
VEGF-C/D
• VEGF-C/D的结构特点
VEGF-C和VEGF-D是首先被确认能在体内介导新 生淋巴管生长的生长因子。VEGF-C也称血管内皮生 长因子相关蛋白(VRP)，是高度保守的分泌性糖蛋白， 也是首先发现能与VEGFR-3结合的配体。它可与 VEGF-D构成亚群，以前体蛋白原的形式分泌，成熟 的VEGF-C的结构中包含信号序列、N-和C-末端以及 VEGF同源域(VEGF homology domain，VHD)。
淋巴系统 的功能
淋巴系统是人体最重要 的免疫系统,维持着人 体的免疫监视和免疫调 节作用。淋巴液在进入 血液循环之前,经过一 系列的淋巴结或淋巴器 官,将淋巴细胞和抗原 递呈细胞运送至此,从 而刺激淋巴细胞增殖和 激发人体免疫反应。
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在淋巴结内,淋 巴液同血液循 环相联系,汇成 输出淋巴管之 前,有大约一半 的淋巴液进入 血液循环。