大环内酯类抗生素主要品种分析
目前，国内医院用抗感染药物中，大环内酯类药物增长速度最快，远远高于抗感染药物整体增长水平。但市场畅销的背后也有潜在的危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，市场表现与美国等发达国家相比仍然存在较大的差距。因此，当前企业在积极发展头孢菌素类半合成抗生素的同时，也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。
大环内酯类抗生素耐力持久新丁不断
大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。
北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教
授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。
近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。
市场份额不断扩大近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。
而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。
但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。
罗红霉素销售下滑
罗红霉素制剂产品集中度较高，许多持有生产批文的厂商产量较小。在本土企业中，哈药六厂、江苏爱普森药业、扬子江药业、丽珠医药集团、浙江震元制药等五大厂家的产量占了总量的85％，其他20多家的产销量仅占15％左右。
近两年，在β－内酰胺类抗生素更新换代的直接影响下，罗红霉素制剂市场下滑，2004年前3季度的全国统计数据表明：罗红霉素片剂、胶囊总产量为5.7亿粒，与上一年同期相比下降了14％；颗粒剂仅为0.16亿包，同比减少了28％。其上游产品罗红霉素原料药也颇受影响，在化学原材料、工业能源及人工费用上调形势下，罗红霉素原料药产量增长较为缓慢，而且红霉素、琥乙红霉素的原料药及制剂产销也遭受较大的挫折，仅2004前3季度，琥乙红霉素产量同比下降了37％，而红霉素呈缓慢增长形势，其前3季度产量比上年同期增长率为20％左右。
罗红霉素在我国上市初的几年里，正处在市场的培育期，在大腕企业全方位营销推广下，市场扶摇直上。但随着开发热度的提高和医药政策的不断完善，国内罗红霉素市场也由潮起转向潮落。近两年，抗生素价格连续下调，用药金额下降，用药量虽然上升，罗红霉素在2003年16城市样本医院用药中排名已后移到92位，用药金额为4205万元。其中江苏扬子江药业集团的产品占据了总金额的47.8％，占该集团销售收入的8.67％。进入2004年上半年，罗红霉素仍是扬子江药业的主打品种之一，占该类用药总金额的55.28％，但是在企业销售收入的比重下降到6.38％。
对于罗红霉素而言，2004年7月1日SFDA抗生素限售令是一道分水岭，此前以哈药六厂严迪为标志，在零售市场占据相当的份额；但一段时间之后，限售令的影响逐渐显现，罗红霉素往日风韵也逐渐消失。
“当家花旦”也受阻
目前，市场上大环内酯类药物中的强势品种为阿奇霉素。由国家统计口径获得的数据表明，近几年阿奇霉素在全国主要城市重点医院的用药金额排序中持续上升，在京、沪、穗等16市均已进入畅销用药品种百位之内，在300家样本医院销售额为1.86亿元，分析推测，阿奇霉素在全国市场已达20亿元左右。2004年样本医院涉及到的阿奇霉素的国内生产企业有102家，其中北京太洋药业有限公司、辽宁大连辉瑞制药有限公司、海南斯达制药有限公司、四川科伦大药厂、江苏南京圣和药业有限公司等是排名前五位的企业。
阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司获得全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美），该品于2005年10月专利期满。阿奇霉素在上市后的十几年里，全球销售额稳步上升，进入"重磅炸弹"药品行列，其中美国和欧洲是阿奇霉素最大的消费国，美国年销售额为9.61亿美元，列为本国畅销药物第20位。
近几年，虽然世界抗生素市场不断变化，但阿奇霉素始终呈现出逐年增长的势头，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.10亿美元，同比增长率为32.6%。尽管随着药品专利期的结束，2004年阿奇霉素已进入"慢车道"，但是希舒美全年销售额仍然达到了18.51亿美元。
抗生素限售后，医院处方药市场份额增加，阿奇霉素的市场地位得到进一步巩固。统计表明：抗生素限售令后，名列前茅的3个阿奇霉素品牌药金额已增长了近20%。近两年，阿奇霉素已是大环内酯抗生素舞台上的当红品种。
在向记者分析阿奇霉素特点时，张惠琳教授也充分肯定了其近年来在临床使用上的强势地位。她指出，由于阿奇霉素半衰期长，给药次数少，疗程较短，临床上很受欢迎。而同类中走势也不错的罗红霉素，由于其疗程相对较长，且体内活性明显不如阿奇霉素，在使用中必然居于次选。与此同时，与大类中用量紧随其后的克拉霉素相比，阿奇霉素可以通过静脉给药的用药方式，无疑又"抢夺"了重症患者这一块的"市场"。
分析人士认为，阿奇霉素在我国的行政保护到期后，市场将发生一定的变化，但是表现不会太过强烈，而主要表现在招标采购中价格与质量的竞争。2005年阿奇霉素市场品牌间的竞相角逐愈演愈烈。
作为国内拿到首张阿奇霉素生产许可的企业，北京太洋制药在这一市场已经打拼了十年。其市场总监余伟告诉记者，阿奇霉素是我国自主开发的一个产品。1995年8月，国家卫生部批准北京太洋药业生产阿奇霉素。至今，有关部门已下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。作为临床应用成熟的品种，阿奇霉素原料药、片剂、胶囊已载入2000、2005版中国药典，片剂、胶囊剂、颗粒剂已载入《国家基本医疗保险药品目录》。目前批准生产的剂型还有分散片、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等，在医院的市场占有率逐步上升，并有少量出口，内外销市场形势都很好。
然而，他进一步指出，尽管阿奇霉素近年来不断走高，行强看涨，但是近一两年来也面临着一系列的问题--"药品降价和招标对我们的影响都很大，医院每次都只拿一点点的量，这直接影响到我们的销量"。余伟告诉记者，今年受上述因素影响，太洋药业的销量充其量只有往年的70%--"事实上，这还是乐观的估计，很可能连这个数字都达不到"，余伟向记者强调。
亟待走上创新路
大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，其在抗感染药物市场中保持着较高的增长率。
尽管近年来大环内酯类抗生素在抗感染药物市场中保持着较高的增长率，但不得不承认的是，目前国内大环内酯类抗生素的发展与国外相比仍保持着较大的差距。与此同时，大量生产能力集中于有限资源的低水平重复生产问题依然严重--2005年第一季度相关统计数字显示，我国红霉素的需求量仅为现有生产
能力的60%，这就意味着有40%的生产能力过剩或闲置。而我国红霉素受制于生产技术水平低、生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小、下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少、国内市场用量增长不快等多重因素制约，出现了精制或深加工后的高端原料药产品返销进口的现象。而与此同时，国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗生素上。
因此，有专家建议指出，国内企业在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗生素的同时，更应该重视对红霉素类衍生物与半合成抗生素的研究开发。如引进国外优良菌种：目前国内水平较高的台山药厂、大连药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万国际单位/毫升。国外其他国家也有8万～9万国际单位/毫升，可见菌种的差异很大。
业内资深人士普遍认为，开发大环内酯类抗生素应尽量避开国外专利，开发国内尚缺、技术含量高、附加值高的新品种。也可与科研院所进行协作或引进先进技术，研制开发更新换代的大环内酯类抗生素产品，如地红霉素、泰利霉素、红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐类等衍生物和复方新剂型产品。另一方面，国内药品用量增长缓慢是制约产品发展的关键，加大红霉素衍生物及半合成药物的开发，采用新的释药技术已势在必行，而利用现代微丸包衣、脂质体制剂技术是加快缓释制剂、儿童制剂、肌肉注射剂开发的重要环节。此外还应重视红霉素衍生物气雾剂、糖浆、混悬剂的研制，以推进红霉素系列药物市场的繁荣发展。
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
第一节大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素是一类具有14—16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。早期的红霉素治疗呼吸道、皮肤软组织等感染，疗效确切，亦无严重的不良反应，但抗菌谱仍相对较窄，生物利用度低，因此临床应用受限。近年新开发的大环内酯类抗生素抗菌活性增高，对支原体、衣原体的作用也明显增强，且不易被胃酸破坏，生物利用度高，血药浓度高，半衰期延长，不良反应也相应减少。本类药物抗菌机制是与细菌核蛋白体的50s亚基结合，抑制转肽作用和mRNA的移位，从而阻碍细菌的蛋白质合成。本类药物间存在着不完全交叉耐药性。
红霉素
[抗菌作用]
抗菌谱
1、G+菌如金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌；
2、G-菌如脑膜炎球菌、布氏杆菌及军团菌；
3、厌氧菌（除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外）；
4、螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体属、衣原体属。
[体内过程] 口服不耐酸，体内分布广泛，可透过胎盘进入胎儿，但难进入脑脊液；主要在肝脏代谢，胆汁排泄，
[临床应用]
1、耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者。
2、其他G+球菌感染。炭疽、气性坏疽、放线菌病、梅毒等
3、军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药。
[不良反应] 少见。可出现胃肠反应，严重可引起伪膜性肠炎，静注可发生血栓性静脉炎。
乙酰螺旋霉素
抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似，临床主要用于防治G+菌所致的呼吸道和软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病的治疗。
吉他霉素
抗菌谱与红霉素相似，但抗菌活性不如红霉素，临床主要用于耐青霉素或红霉素的G+菌感染，还可用于百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等的治疗。
麦迪霉素与麦白霉素
它们的抗菌谱与红霉素相仿，但抗菌作用略差，主要作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，血药浓度高，作用时间长，味不苦，适于儿童应用。
交沙霉素
抗菌谱、抗菌活性与红霉素相似，对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。临床用于支原体肺炎及敏感菌所引起的呼吸道感染、皮肤软组织感染等的治疗。
阿奇霉素
阿奇霉素抗菌谱与红霉素相仿，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的，用于呼吸道感染的治疗，也适用于沙眼衣原体和脲原体引起的泌尿道感染的治疗。
罗红霉素
罗红霉素对G+和厌氧菌的作用与红霉素相近，对肺炎支原体、衣原体有较强的作用，临床适用于上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染治疗，也可用作非淋球菌性尿道炎的治疗。
克拉霉素
克拉霉素对G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者，对沙眼衣原体、肺炎支原体和流感杆菌、厌氧菌的作用亦强于红霉素。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。
第二节林可霉素类抗生素
林可霉素与克林霉素具有相同的抗菌谱，但克林霉素抗菌作用更强，口服吸收好，且毒性较低，故临床常用。
[抗菌作用]
一、抗菌谱
1、G+菌如耐青霉素G金葡菌、链球菌、肺炎球菌和白喉杆菌等。
2、厌氧菌包括脆弱拟杆菌。
3、人型支原体、沙眼衣原体、恶性疟原虫和弓形体。
二、抗菌机制：与核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延伸受阻而抑制细菌蛋白质合成。
[体内过程] 口服吸收迅速完全，分布广泛，骨组织中的药物浓度尤其高，能透过胎盘，但不能透过正常血脑屏障，在肝脏代谢，主要经胆汁和粪便排泄。[临床应用]
1、用于对β-内酰胺类抗生素无效或对青霉素过敏的金葡菌感染，特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染。
2、各种厌氧菌或与需氧菌的混合感染。
第三节多肽类抗生素
万古霉素与去甲万古霉素
[抗菌作用]
一、抗菌谱
1、G+菌如对多种抗生素耐药的金葡菌。
2、厌氧的难辨梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等。
二、抗菌机制：与细菌细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细菌细胞壁的合成。还可抑制胞浆中RNA合成。
[体内过程] 口服不吸收，肌注可引起组织坏死，故只宜静脉注射，体内广泛分布，能透过胎盘屏障，但不易透过血脑屏障，主要由肾脏排泄，故肾功不全者半衰期可延长至2-9天。
[临床应用] 主要治疗耐青霉素金葡菌引起的严重感染和对β-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染及其他抗生素引起的伪膜性肠炎。
替考拉宁
其抗菌作用与万古霉素相似，对金葡菌的作用还优于万古霉素，临床适用于耐β-内酰胺类抗生素的G+菌感染及对青霉素过敏者，还可以口服给药治疗伪膜性肠炎。
多粘菌素B和粘菌素
本类药物对多种G-杆菌尤其是绿脓杆菌有强大的抗菌作用，它们能使细菌胞膜通透性增加，导致细菌死亡，由于毒性严重，现已少用，主要供局部用药。但当各种G-杆菌感染时，若其他抗菌药耐药或疗效不佳，仍可作为选用治疗药。
杆菌肽
杆菌肽对G+菌有强大的抗菌作用，对脑膜炎球菌、淋球菌等G-球菌、螺旋体、放线菌等亦具一定作用，它阻碍细胞壁的合成，对细菌细胞膜也有损伤作用，临床可用于耐青霉素金葡菌所致的各种感染，但因全身用药肾毒性严重，故目前临床仅限于局部使用
用克拉霉素治疗后出现大环内酯耐药并持续存在
根据《抗微生物制剂和化学治疗》杂志（Antimicrob Agents and Chemotherapy）11月刊上的一项报道，用缓释型克拉霉素治疗后在口咽菌群中出现了大环内酯类抗生素耐药现象，并持续存在。
尽管报道表明，目前大环内酯类抗生素耐药现象正逐渐在肺炎链球菌(最常见的呼吸道病原体)中增多，但作者解释，鲜有报道研究过大环内酯类抗生素对口咽菌群的作用机制和影响。
荷兰提耳堡St. Elisabeth医院的Hans F.Berg医生和其同事测量了用缓释型克拉霉素治疗对296名病人口咽和鼻咽菌群中耐药性形成的影响。
作者报道称，在用克拉霉素治疗后，具有对大环内酯耐药菌群的病人百分比从34%跃增至70%，且该百分比至少持续了8周。
同时报道还表明，该结果与测量对大环内酯类抗生素有耐药性的总菌群百分比结果相似，从用克拉霉素治疗前的3.4%增加到治疗后的21.1%，而安慰剂组前后的稳定水平分别是2.3%和1.1%。
作者指出，治疗导致了链球菌和葡萄球菌耐药性基因流行度的显著增加。尽管在用克拉霉素治疗后口咽的副流感嗜血杆菌数量并没有显著增多，但鼻腔的金黄色葡萄球菌数量却显著下降（从35.3%下降至4.3%）。
“连续2周每天给予500mg缓释型克拉霉素治疗在8周后仍会有较大影响”，作者总结，“本研究提供了确凿证据，即用克拉霉素治疗后造成的口咽菌群对大环内酯类抗生素敏感性的影响至少会保留8周”。
新大环内酯类抗生素的不良反应
范玉森陈作忠
山东省淄博市中心医院药剂科
摘要：新大环内酯类抗生素的抗菌谱与红霉素相似，增强了对革兰阴性菌和某些细胞内病原微生物的抗菌作用，有良好的抗生素后效作用，对胃酸稳定，组织细胞内浓度高而持久，半衰期延长，口服吸收良好，体内分布广，有潜在的免疫调节功能，不良反应较天然品中少而轻，临床应用于敏感菌所致的感染。但应用中也发现某些新品种的一些不良反应，包括重症肌无力、皮肤过敏反应、全身大量出汗、血管性水肿以及肝损害等。
关键词：阿齐霉素罗红霉素克拉霉素不良反应
大环内酯类抗生素：市场份额不断扩大新丁不断
大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。
自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品——红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。
北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。
近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代——其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。
市场份额不断扩大
近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。
而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物“用得都不错”，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。
但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。
罗红霉素销售下滑
罗红霉素制剂产品集中度较高，许多持有生产批文的厂商产量较小。在本土企业中，哈药六厂、江苏爱普森药业、扬子江药业、丽珠医药集团、浙江震元行情,论坛)制药等五大厂家的产量占了总量的85％，其他20多家的产销量仅占15％左右。
近两年，在β－内酰胺类抗生素更新换代的直接影响下，罗红霉素制剂市场下滑，2004年前3季度的全国统计数据表明：罗红霉素片剂、胶囊总产量为5.7
亿粒，与上一年同期相比下降了14％；颗粒剂仅为0.16亿包，同比减少了28％。其上游产品罗红霉素原料药也颇受影响，在化学原材料、工业能源及人工费用上调形势下，罗红霉素原料药产量增长较为缓慢，而且红霉素、琥乙红霉素的原料药及制剂产销也遭受较大的挫折，仅2004前3季度，琥乙红霉素产量同比下降了37％，而红霉素呈缓慢增长形势，其前3季度产量比上年同期增长率为20％左右。
罗红霉素在我国上市初的几年里，正处在市场的培育期，在大腕企业全方位营销推广下，市场扶摇直上。但随着开发热度的提高和医药政策的不断完善，国内罗红霉素市场也由潮起转向潮落。近两年，抗生素价格连续下调，用药金额下降，用药量虽然上升，罗红霉素在2003年16城市样本医院用药中排名已后移到92位，用药金额为4205万元。其中江苏扬子江药业集团的产品占据了总金额的47.8％，占该集团销售收入的8.67％。进入2004年上半年，罗红霉素仍是扬子江药业的主打品种之一，占该类用药总金额的55.28％，但是在企业销售收入的比重下降到6.38％。
对于罗红霉素而言，2004年7月1日SFDA抗生素限售令是一道分水岭，此前以哈药六厂严迪为标志，在零售市场占据相当的份额；但一段时间之后，限售令的影响逐渐显现，罗红霉素往日风韵也逐渐消失。
“当家花旦”也受阻
目前，市场上大环内酯类药物中的强势品种为阿奇霉素。由国家统计口径获得的数据表明，近几年阿奇霉素在全国主要城市重点医院的用药金额排序中持续上升，在京、沪、穗等16市均已进入畅销用药品种百位之内，在300家样本医院销售额为1.86亿元，分析推测，阿奇霉素在全国市场已达20亿元左右。2004年样本医院涉及到的阿奇霉素的国内生产企业有102家，其中北京太洋药业有限公司、辽宁大连辉瑞制药有限公司、海南斯达制药有限公司、四川科伦大药厂、江苏南京圣和药业有限公司等是排名前五位的企业。
阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司获得全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美），该品于2005年10月专利期满。阿奇霉素在上市后的十几年里，全球销售额稳步上升，进入“重磅炸弹”药品行列，其中美国和欧洲是阿奇霉素最大的消费国，美国年销售额为9.61亿美元，列为本国畅销药物第20位。
近几年，虽然世界抗生素市场不断变化，但阿奇霉素始终呈现出逐年增长的势头，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.10亿美元，同比增长率为32.6%。尽管随着药品专利期的结束，2004年阿奇霉素已进入“慢车道”，但是希舒美全年销售额仍然达到了18.51亿美元。
抗生素限售后，医院处方药市场份额增加，阿奇霉素的市场地位得到进一步巩固。统计表明：抗生素限售令后，名列前茅的3个阿奇霉素品牌药金额已增长了近20%。近两年，阿奇霉素已是大环内酯抗生素舞台上的当红品种。
在向记者分析阿奇霉素特点时，张惠琳教授也充分肯定了其近年来在临床使用上的强势地位。她指出，由于阿奇霉素半衰期长，给药次数少，疗程较短，临床上很受欢迎。而同类中走势也不错的罗红霉素，由于其疗程相对较长，且体内活性明显不如阿奇霉素，在使用中必然居于次选。与此同时，与大类中用量紧随其后的克拉霉素相比，阿奇霉素可以通过静脉给药的用药方式，无疑又“抢夺”了重症患者这一块的“市场”。
分析人士认为，阿奇霉素在我国的行政保护到期后，市场将发生一定的变化，但是表现不会太过强烈，而主要表现在招标采购中价格与质量的竞争。2005年阿奇霉素市场品牌间的竞相角逐愈演愈烈。
作为国内拿到首张阿奇霉素生产许可的企业，北京太洋制药在这一市场已经打拼了十年。其市场总监余伟告诉记者，阿奇霉素是我国自主开发的一个产品。1995年8月，国家卫生部批准北京太洋药业生产阿奇霉素。至今，有关部门已下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。作为临床应用成熟的品种，阿奇霉素原料药、片剂、胶囊已载入2000、2005版中国药典，片剂、胶囊剂、颗粒剂已载入《国家基本医疗保险药品目录》。目前批准生产的剂型还有分散片、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等，在医院的市场占有率逐步上升，并有少量出口，内外销市场形势都很好。
然而，他进一步指出，尽管阿奇霉素近年来不断走高，行强看涨，但是近一两年来也面临着一系列的问题——“药品降价和招标对我们的影响都很大，医院每次都只拿一点点的量，这直接影响到我们的销量”。余伟告诉记者，今年受上述因素影响，太洋药业的销量充其量只有往年的70%——“事实上，这还是乐观的估计，很可能连这个数字都达不到”，余伟向记者强调。
亟待走上创新路
大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，其在抗感染药物市场中保持着较高的增长率。
尽管近年来大环内酯类抗生素在抗感染药物市场中保持着较高的增长率，但不得不承认的是，目前国内大环内酯类抗生素的发展与国外相比仍保持着较大的差距。与此同时，大量生产能力集中于有限资源的低水平重复生产问题依然严重——2005年第一季度相关统计数字显示，我国红霉素的需求量仅为现有生产能力的60%，这就意味着有40%的生产能力过剩或闲置。而我国红霉素受制于生产技术水平低、生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小、下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少、国内市场用量增长不快等多重因素制约，出现了精制或深加工后的高端原料药产品返销进口的现象。而与此同时，国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗生素上。
因此，有专家建议指出，国内企业在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗生素的同时，更应该重视对红霉素类衍生物与半合成抗生素的研究开发。如引进国外优良菌种：目前国内水平较高的台山药厂、大连药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万国际单位/毫升。国外其他国家也有8万～9万国际单位/毫升，可见菌种的差异很大。
业内资深人士普遍认为，开发大环内酯类抗生素应尽量避开国外专利，开发国内尚缺、技术含量高、附加值高的新品种。也可与科研院所进行协作或引进先进技术，研制开发更新换代的大环内酯类抗生素产品，如地红霉素、泰利霉素、红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐类等衍生物和复方新剂型产品。另一方面，国内药品用量增长缓慢是制约产品发展的关键，加大红霉素衍生物及半合成药物的开发，采用新的释药技术已势在必行，而利用现代微丸包衣、脂质体制剂技术是加快缓释制剂、儿童制剂、肌肉注射剂开发的重要环节。此外还应重视红霉素衍生物气雾剂、糖浆、混悬剂的研制，以推进红霉素系列药物市场的繁荣发展。
大环内酯类抗生素的不良反应
以红霉素为代表的大环内酯类抗生素，从1952年就开始使用，一直是这类药物的首选药。之后，类似的品种相继上市，其毒副作用也较低，短期使用很少由于毒性反应而需要停止服药的情况。不过，大环内酯类口服药，开始大多数以游离碱的形式直接供口服使用，吸收率不高，易被胃酸破坏。现在部分品种通过酯化克服了以往的缺点，又产生了其他的不足，如琥乙红霉素、乙酰麦迪霉素、阿奇霉素等，虽然提高了吸收率，避免了被胃酸的破坏，但是对肝脏的毒害却明显增加，罗红霉素、阿奇霉素的毒副作用已被逐渐认识。此类抗生素的主要不良反应有：
对肝脏的毒害：在正常剂量时，对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。但经酯化后的这类药（如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等）对肝脏的毒性更大，应短期减量使用，肝功能不全者慎用。
对前庭系统的影响：静脉给药时可发生耳鸣、听觉障碍等，停药或减量后可恢复。
过敏反应：主要表现为药热、药疹、荨麻疹等，反应严重时应停药。
胃肠道反应：部分药物可引起腹痛、腹泻、恶心等，停药后可恢复。
局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌肉注射。静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液应稀释至0.1％以下，滴入速度不宜过快。
本类药物可抑制茶碱的正常代谢，故不宜和氨茶碱类药联合用药，以防茶碱浓度异常升高而引起中毒，甚至死亡。必须使用时应到医院进行茶碱浓度监测，以防意外。
部分药品易透过胎盘：如克拉霉素、阿奇霉素等。因此，孕妇和哺乳妇女均需慎用，必要时宜暂停哺乳。
大环内酯类抗生素研发状况一览
早期开发的主要大环内酯类抗生素
代表性品种包括：红霉素乙基琥珀酸酯(中国、英国、美国、日本药典有收载)；依托红霉素(中国、美国、英国药典有收载)；红霉素乳糖酸盐(中国、美国、英国药典有收载)；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐；红霉素葡庚酸盐(英国药典有收载)；红霉素碳酸乙酯等。
近年开发的主要大环内酯类抗生素
1.罗红霉素(Roxithromycin)
抗菌谱和体外抗菌活性与红霉素相拟，对酸稳定，胃肠道吸收好，口服同剂量时，血峰浓度比红霉素高6倍，半衰期由红霉素的2～3小时延长为10～13
小时，不良反应率低。
2.阿奇霉素(Azithromycin)
又名阿奇红霉素，阿奇霉素对酸稳定，抗菌谱有所扩展，除保留对革兰氏阳性菌的作用外，对革兰氏阴性球菌、杆菌和厌氧菌也有较强的作用，尤其适合于混合感染的治疗，血药浓度为红霉素的2～10倍，组织浓度更高，为血药浓度的12～50倍，半衰期为红霉素的32倍，不但用药剂量小而且给药次数也少，副作用低，对青霉素过敏的病人及儿童更具有实际意义。
南斯拉夫SourPliva公司采用改造9位酮的方法，在红霉素肟化后，利用肟衍生物，在对甲苯磺酰氮(TSCL)和吡啶的作用下进行Beck-mann重排，扩环转成酰胺，再经还原和N-烷基化，从而筛选出阿奇霉素。
3.克拉霉素(clarithromycin)
克拉霉素是6-0-甲基红霉素，抗菌谱、适应症与红霉素相同，特征是对酸稳定，药代动力学性能优于红霉素：(1)口服500毫克，2小时后达到血峰浓度21微克/毫升，比红霉素高2倍；(2)消除半衰期为3.5～4.9小时，红霉素仅为1.6小时；
(3)24小时尿中排泄率为40%～50%，也比红霉素高出近2倍，48小时粪中排泄11.3%，血浆蛋白结合率为41%～50%。2902例各科感染的临床有效率为81.3%，细菌清除率82.3%，不良反应占2.56%。
日本大正制药公司从改造6位羟基入手，成功地合成了克拉霉素。
4.地红霉素(dirithromycin)
地红霉素的抗菌谱与红霉素相似，有较红霉素优异的药代动力学性质：(1)对酸稳定；(2)口服后消除半衰期长达(32.5±1.8)小时，红霉素为1.2小时；(3)组织浓度比同期血药浓度高20～40倍(红霉素仅高1～12倍)；(4)在体内经非酶水解，迅速转化成具有同样活性的红霉环胺，不产生无活性代谢产物，主要由粪便排泄(81%～87%)，尿中排泄率仅占1.2%～2.9%，主要用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染。
德国贝林格尔·因格海姆公司改造内酯环9位酮基，将红霉素还原胺化得到红霉素胺。它口服后血浓度极低，无实用意义，但它和脂肪醛的反应的衍生物口服有效，从中选出了地红霉素。它是红霉素胺与2-甲氧基乙氧基乙醛反应所产生的环状恶嗪衍生物，是一种很有前途的半合成红霉素，现已与美国礼莱公司共同开发。
5.氟红霉素(Flurithromycin)
氟红霉素对胃酸稳定，血药浓度高，组织分布广，半衰期为8小时，对肝脏无毒性。
意大利Pirret公司在红霉素分子内引入氟原子，以抑制螺缩酮化，防止酸分解。他们以8-氟红内酯A作为前体，利用红霉素生物合成中的受阻变株发酵培养，成功地转化为(8S)-8-氟红霉素，是一个较有前途的半合成红霉素。
大环内酯类抗生素研究开发新进展
1.酮内酯(Ketolide)
3位为酮基的新14元大环内酯，有两个以上的作用点，对过去的大环内酯耐药菌有较好作用，如A-1957730，ATB-773，HMR-3562，泰利霉素(HMR-3647)，HMR-3787，RU-004，TE-802，TE-810等，其中ABT-773对所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原体、嗜肺军团菌等)都有强力作用。HMR-3647作为酮内酯类抗生素中开发成功的第一种药物即将上市，其英文名称为Telithromycin(泰利霉素)。
2.酰内酯类(Acylide)
3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯，TEA-0769抗金葡菌活性比克拉霉素强二倍，抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动态也优于克拉霉素。FMA-199与FMA-481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，与HMR-3647相似。
3.氨基甲酸酯类(4′carbamate macrolide)
14与15元大环内酯4′氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有较强的活性，包括大环内酯耐药性肺炎球菌。CP-544372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR-3647相同，动物试验结果优于HMR-3847，但血药浓度高，半衰期长(6.5小时)，一天给药4次，可维持与酮内脂相同的血药浓度。
4.脱水内酯类(Anhydrolides)
在C2-C3间引入双键的A-179461活性低于V004，但A-185685和A-197800活性高于RV004，且对MLS-C型耐药菌有效。
5.红霉素A环11,12碳酸酯
红霉素A环11,12碳酸酯有较好的抗菌活性，效价高(2500国际单位/毫克)，抗菌作用大于红霉素，毒性低，但对肝脏的毒性较大(比红霉素A大5倍)是其主要缺点。波兰Polf药厂对红霉内酯环11,12位上的三醇基进行改造，将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素A环11,12碳酸酯。
6.红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐
抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性较低。据报道，其对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍，比红霉素A环11,12碳酸酯约大2倍，在酸性介质中的pH比红霉素A稳定，无显著毒性反应，由于具有这些优越性而被认为是一种罕见的衍生物，值得进一步研究。
大环内酯类抗生素－－新上市品种的评价
1985-1995年间，相继开发出罗红霉素（roxithromycin）、阿齐霉素（15元环）、克拉霉素（clartithromycin）、地红霉素（dirithromycin）和处于开发期的氟红霉素（flurithromycin）等红霉素的衍生物。此间上市的还有美欧卡霉素（miokamycin，9，3\"－二乙酰麦迪霉素、罗他霉素（rokitammycin，3\"-丙酰吉它霉素）等16元环大环内酯衍生物，综观此7种大环内酯，比过去的品种进步的方面主要有：
（1）5种红霉素衍生物是通过结构修饰，解决了红霉素因酸降解，形成8，9－去水红霉素－6，9－半缩酮而失去活性的问题，从而改善了药物的体内动态，提高血药浓度，延长半衰期，改进组织移行性，以增加疗效。
（2）2种16元环大环内酯衍生物是通过酰化原16元环大环内酯的1个或2个羟基，改进吸收，使血药浓度与组织内药物浓度提高，从而增强疗效。
（3）几种红霉素衍生物相比，其体内动态各有特点：罗红霉素血药浓度高；阿齐霉素、罗红霉素、地红霉素半衰期长；克拉霉素尿中排泄率较高（30%~50%）而地红霉素主要由粪便排泄（81%~97%）。
与渴望的目标相比，这些品种的进步，还有其局限性。主要是：
（1）抗菌谱与过去的大环内酯完全相同，适应症亦无明显差异。
（2）尚未出现抗菌活动明显强于红霉素的品种。只有阿齐霉素抗流感杆菌活性有所改进，但增幅不大。
（3）细菌耐药性与过去的大环内酯相同，红霉素衍生物仍偶诱导耐药性。
大环内酯类抗生素特征
1）对一般细菌引起的呼吸系统感染很有效。
（2）对β内酰胺类抗生素无效的支原体（Mycoplasma）、衣原体（Chlamydia）、
军团菌（Leogionella）、立克次体、L型细菌、弓形体等有效。
（3）对弯曲杆菌（Campylobacter）、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、鸟结核分支杆菌（Mycobacterium avivm）有较强的抗菌活性。
（4）血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好。
（5）毒性低，变态性反应少。
（6）红霉素及其衍生物尚适用于微小隐孢子虫感染、细菌性痢疾、伤寒、巴西紫癜热、猫抓病等。
因此，这类抗生素的临床上应用颇为广泛，麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠瓜减轻，肝毒性甚微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半减期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌所致皮肤软组织感染。其中克拉霉素的抗菌作用更为突出。罗红霉素（roxithromycin）的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达10mg/L，组织内浓度高；消除半减期长；不良反应低，与上述品种相仿。适应的感染证见表2。
表2：大环内酯类抗生素的适应证
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一般细菌感染金葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、卡他球
菌、流感杆菌等
其他感染弥漫性全支气管炎
军团菌感染
弯曲杆菌感染
幽门螺杆菌感染
非典型分支杆菌感染
支原体感染
衣原体感染
螺旋体感染
弓形体感染
大环内酯类抗生素耐力持久新丁不断
2005-9-19
大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。
北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗
生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。
近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。
市场份额不断扩大
近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。
而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。
但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。
罗红霉素销售下滑
罗红霉素制剂产品集中度较高，许多持有生产批文的厂商产量较小。在本土企业中，哈药六厂、江苏爱普森药业、扬子江药业、丽珠医药集团、浙江震元制药等五大厂家的产量占了总量的85％，其他20多家的产销量仅占15％左右。
近两年，在β－内酰胺类抗生素更新换代的直接影响下，罗红霉素制剂市场下滑，2004年前3季度的全国统计数据表明：罗红霉素片剂、胶囊总产量为5.7亿粒，与上一年同期相比下降了14％；颗粒剂仅为0.16亿包，同比减少了28％。其上游产品罗红霉素原料药也颇受影响，在化学原材料、工业能源及人工费用上调形势下，罗红霉素原料药产量增长较为缓慢，而且红霉素、琥乙红霉素的原料药及制剂产销也遭受较大的挫折，仅2004前3季度，琥乙红霉素产量同比下降了37％，而红霉素呈缓慢增长形势，其前3季度产量比上年同期增长率为20％左右。
罗红霉素在我国上市初的几年里，正处在市场的培育期，在大腕企业全方位营销推广下，市场扶摇直上。但随着开发热度的提高和医药政策的不断完善，国内罗红霉素市场也由潮起转向潮落。近两年，抗生素价格连续下调，用药金额下降，用药量虽然上升，罗红霉素在2003年16城市样本医院用药中排名已后移到92位，用药金额为4205万元。其中江苏扬子江药业集团的产品占据了总金额的47.8％，占该集团销售收入的8.67％。进入2004年上半年，罗红霉素仍是扬子江药业的主打品种之一，占该类用药总金额的55.28％，但是在企业销售收入的比重下降到6.38％。
对于罗红霉素而言，2004年7月1日SFDA抗生素限售令是一道分水岭，此前以哈药六厂严迪为标志，在零售市场占据相当的份额；但一段时间之后，限售令的影响逐渐显现，罗红霉素往日风韵也逐渐消失。
“当家花旦”也受阻
目前，市场上大环内酯类药物中的强势品种为阿奇霉素。由国家统计口径获得的数据表明，近几年阿奇霉素在全国主要城市重点医院的用药金额排序中持续上升，在京、沪、穗等16市均已进入畅销用药品种百位之内，在300家样本医院销售额为1.86亿元，分析推测，阿奇霉素在全国市场已达20亿元左右。2004年样本医院涉及到的阿奇霉素的国内生产企业有102家，其中北京太洋药业有限公司、辽宁大连辉瑞制药有限公司、海南斯达制药有限公司、四川科伦大药厂、江苏南京圣和药业有限公司等是排名前五位的企业。
阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司获得全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美），该品于2005年10月专利期满。阿奇霉素在上市后的十几年里，全球销售额稳步上升，进入"重磅炸弹"药品行列，其中美国和欧洲是阿奇霉素最大的消费国，美国年销售额为9.61亿美元，列为本国畅销药物第20位。
近几年，虽然世界抗生素市场不断变化，但阿奇霉素始终呈现出逐年增长的势头，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.10亿美元，同比增长率为32.6%。尽管随着药品专利期的结束，2004年阿奇霉素已进入"慢车道"，但是希舒美全年销售额仍然达到了18.51亿美元。
抗生素限售后，医院处方药市场份额增加，阿奇霉素的市场地位得到进一步巩固。统计表明：抗生素限售令后，名列前茅的3个阿奇霉素品牌药金额已增长了近20%。近两年，阿奇霉素已是大环内酯抗生素舞台上的当红品种。
在向记者分析阿奇霉素特点时，张惠琳教授也充分肯定了其近年来在临床使用上的强势地位。她指出，由于阿奇霉素半衰期长，给药次数少，疗程较短，临床上很受欢迎。而同类中走势也不错的罗红霉素，由于其疗程相对较长，且体内活性明显不如阿奇霉素，在使用中必然居于次选。与此同时，与大类中用量紧随其后的克拉霉素相比，阿奇霉素可以通过静脉给药的用药方式，无疑又"抢夺"了重症患者这一块的"市场"。
分析人士认为，阿奇霉素在我国的行政保护到期后，市场将发生一定的变化，但是表现不会太过强烈，而主要表现在招标采购中价格与质量的竞争。2005年阿奇霉素市场品牌间的竞相角逐愈演愈烈。
作为国内拿到首张阿奇霉素生产许可的企业，北京太洋制药在这一市场已经打拼了十年。其市场总监余伟告诉记者，阿奇霉素是我国自主开发的一个产品。1995年8月，国家卫生部批准北京太洋药业生产阿奇霉素。至今，有关部门已下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。作为临床应用成熟的品种，阿奇霉素原料药、片剂、胶囊已载入2000、2005版中国药典，片剂、胶囊剂、颗粒剂已载入《国家基本医疗保险药品目录》。目前批准生产的剂型还有分散片、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等，在医院的市场占有率逐步上升，并有少量出口，内外销市场形势都很好。
然而，他进一步指出，尽管阿奇霉素近年来不断走高，行强看涨，但是近一两年来也面临着一系列的问题--"药品降价和招标对我们的影响都很大，医院
每次都只拿一点点的量，这直接影响到我们的销量"。余伟告诉记者，今年受上述因素影响，太洋药业的销量充其量只有往年的70%--"事实上，这还是乐观的估计，很可能连这个数字都达不到"，余伟向记者强调。
亟待走上创新路
大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，其在抗感染药物市场中保持着较高的增长率。
尽管近年来大环内酯类抗生素在抗感染药物市场中保持着较高的增长率，但不得不承认的是，目前国内大环内酯类抗生素的发展与国外相比仍保持着较大的差距。与此同时，大量生产能力集中于有限资源的低水平重复生产问题依然严重--2005年第一季度相关统计数字显示，我国红霉素的需求量仅为现有生产能力的60%，这就意味着有40%的生产能力过剩或闲置。而我国红霉素受制于生产技术水平低、生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小、下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少、国内市场用量增长不快等多重因素制约，出现了精制或深加工后的高端原料药产品返销进口的现象。而与此同时，国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗生素上。
因此，有专家建议指出，国内企业在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗生素的同时，更应该重视对红霉素类衍生物与半合成抗生素的研究开发。如引进国外优良菌种：目前国内水平较高的台山药厂、大连药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万国际单位/毫升。国外其他国家也有8万～9万国际单位/毫升，可见菌种的差异很大。
业内资深人士普遍认为，开发大环内酯类抗生素应尽量避开国外专利，开发国内尚缺、技术含量高、附加值高的新品种。也可与科研院所进行协作或引进先进技术，研制开发更新换代的大环内酯类抗生素产品，如地红霉素、泰利霉素、红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐类等衍生物和复方新剂型产品。另一方面，国内药品用量增长缓慢是制约产品发展的关键，加大红霉素衍生物及半合成药物的开发，采用新的释药技术已势在必行，而利用现代微丸包衣、脂质体制剂技术是加快缓释制剂、儿童制剂、肌肉注射剂开发的重要环节。此外还应重视红霉素衍生物气雾剂、糖浆、混悬剂的研制，以推进红霉素系列药物市场的繁荣发展。
浅析大环内酯类抗生素在新药报批药学
部分审评中存在的若干问题
李眉
(卫生部药品审评中心，北京100050)
以红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素为代表的大环内酯类抗生素在临床上广泛应用已有30多年的历史，它们对呼吸系统、皮肤和软组织常见的G-致病菌、多种厌氧菌及淋球菌均有良好的抗菌效果。从80年代后期，吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、丙酰交沙霉素、乙酰麦迪霉素等陆续获得卫生部批准，正式投入临床使用。伴随而来的各种剂型，如：片剂，胶囊，微胶囊，颗粒剂，干混悬剂，口含片，软膏剂，气雾剂，以及各种复方制剂也先后通过新药审评或正在审评之中。
近年来，红霉素衍生物对新的病原菌：军团菌、弯曲杆菌、衣原体和支原体等的抗菌作用又引起人们的普遍关注。为此国内外许多药物研究机构对红霉
素的构效关系和化学改造的研究工作正蓬勃兴起。预期红霉素衍生物的研究、开发、申报工作将在全国范围内掀起高潮。
大环内酯类抗生素是以12～18元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生物质。陆润钟教授〔1〕曾从药物化学分析的角度，总结出这类抗生素的3大特点：①化学结构上成系列的多组份，特别是药用产品的有效成分的多组份性；②紫外吸收多在末端紫外区，缺乏分析化学上可很好利用的特征紫外吸收区位，特别是红霉素族及其半合成衍生物；③缺乏能指示这类抗生素单一组份专属的光度分析方法，多为同一族类通用的颜色反应。
下面仅就大环内酯类抗生素在新药报批中，主要是在药学部分存在的几个问题，谈一些粗浅的看法。
1鉴别项
药品的定性，常以理化方法或生物学方法来证明。鉴别项要求选择专属性强，灵敏度高，重现性好，并且操作简便、快速的方法，所采用的各种方法均应说明其反应原理及依据。
在研究与整理申报资料中，应注意以下几个问题。
1.1强调专属性对于这类结构相似的药物的鉴别特别要注意专属性的问题。例如：对麦迪霉素、吉他霉素、乙酰螺旋霉素等，现行的“卫生部药品标准”与地方标准所采用的鉴别反应一般都是硫酸显色法和紫外分光光度法，在231 nm 波长处有最大吸收，缺乏专属性。郭清峰等〔2〕反映：麦白霉素片现行药品标准(1989年“卫生部药品标准”)与吉他霉素片(1986年“黑龙江省药品标准”，1992年“四川省药品标准”)鉴别项几乎完全相同。而乙酰螺旋霉素片(1986年“广东省药品标准”，1990年“山西省药品标准”，1991年“河北省药品标准”)与麦白霉素片、吉他霉素片，鉴别项虽有不同之处，但通过试验对比，均呈正反应。这种专属性不强的鉴别反应，很容易造成检验差错和混乱。在这类抗生素的鉴别项中，建议增加红外法和色谱法。如：克拉霉素，USPXXIII及“日抗基”(93版)都采用了IR法，因该法在红外光谱区(指纹区)有很强的专属性。
另外，刘兴兰等〔3〕探索采用同一薄层色谱条件鉴别11种大环内酯类抗生素，取得了较理想的效果，如图1，表1所示。本法灵敏度高，最低检出限为10 μg，方法重现性好，尤其可以快速鉴别红霉素类。
图1薄层色谱图1～11序号同表1
表111种大环内酯类抗生素相对R f值
大环内酯类抗生素主要品种分析 目前，国内医院用抗感染药物中，大环内酯类药物增长速度最快，远远高于抗感染药物整体增长水平。但市场畅销的背后也有潜在的危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，市场表现与美国等发达国家相比仍然存在较大的差距。因此，当前企业在积极发展头孢菌素类半合成抗生素的同时，也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。 大环内酯类抗生素耐力持久新丁不断 大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。 北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教 授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。 近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。 市场份额不断扩大近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。 而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。 但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。 罗红霉素销售下滑
吴萌萌 2120100855 微生物专业 大环内酯类抗生素研究进展综述 摘要 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。 关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用 Abstract Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic. Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice 引言 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。 1.大环内酯类抗生素发展概况
大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的“大环”的药物(一般都是抗生素)，这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖(多是红霉糖及去氧糖胺)的内酯环。内酯环可以是由14、15或16个单元组成。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。 发展历史最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone?)”的商标出售。 [编辑] 药理作用[编辑] 运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移。这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。 另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌
的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。 [编辑] 使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间性)。不过，阿奇霉素及酮内酯在这点上则与普遍的大环内酯有所不同。 [编辑] 用途大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染，其抗菌范围较青霉素稍大，因此大环内酯可代替青霉素用于对后者过敏的病者身上。β型溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及肠道球菌通常受大环内酯影响。与青霉素不同，大环内酯也对支原体、分支杆菌、部份立克次氏体及衣原体有效。治疗链球菌感染、梅毒、呼吸道感染、支原体感染、莱姆病 相较青霉素，大环内酯能针对没有细胞壁或低肽聚糖细胞壁的细菌。而且因它对人体细胞的高渗透性，亦较低渗透性的青霉素或氨基糖苷类抗生素优胜。虽然四环素同样有着高渗透性，但因对骨骼及牙齿的影响，在孕妇或婴儿多会使用大环内酯。所以，一些由细菌感染引起
大环内酯类抗生素特征 （1）对一般细菌引起的呼吸系统感染很有效。 （2）对β内酰胺类抗生素无效的支原体（Mycoplasma）、衣原体（Chlamydia）、军团菌（Leogionella）、立克次体、L型细菌、弓形体等有效。 （3）对弯曲杆菌（Campylobacter）、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、鸟结核分支杆菌（Mycobacterium avivm）有较强的抗菌活性。 （4）血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好。 （5）毒性低，变态性反应少。 （6）红霉素及其衍生物尚适用于微小隐孢子虫感染、细菌性痢疾、伤寒、巴西紫癜热、猫抓病等。 因此，这类抗生素的临床上应用颇为广泛，麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠瓜减轻，肝毒性甚微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半减期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌所致皮肤软组织感染。其中克拉霉
素的抗菌作用更为突出。罗红霉素（roxithromycin）的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达10mg/L，组织内浓度高；消除半减期长；不良反应低，与上述品种相仿。适应的感染证见表2。 表2：大环内酯类抗生素的适应证 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 一般细菌感染金葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、卡他球 菌、流感杆菌等 其他感染弥漫性全支气管炎 军团菌感染 弯曲杆菌感染 幽门螺杆菌感染 非典型分支杆菌感染 支原体感染 衣原体感染 螺旋体感染 弓形体感染
药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素考情分析 三十而立四环素 红绿林中五十载 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： ●14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 ●15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 ●16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 ●第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β－内酰胺类抗生素过敏患者 及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。 ●第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗生素后效应， 减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 ●第三代：泰利霉素 对大环内脂－林克霉素－链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： □吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； □分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； □肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： □对胃酸稳定，口服生物利用度高； □血浆t1/2长； □经胆汁和肾脏排泄。 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】
～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G＋球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G＋杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 G－球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 技巧：白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： ◆酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） ◆肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） （4）其它 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 ●与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 ●适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 ●也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 ●不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） ●抗菌活性为大环内酯类中最强者 ●对需氧G＋球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； ●口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； ●在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体；
大环内酯类抗生素的适应证和注意事项目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。 一、适应证 1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。 （2）军团菌病。 （3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系
统感染。 （4）其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。 2.大环内酯类新品种：除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。 二、注意事项 1. 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 2. 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。 3. 肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。 4. 肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。
5. 妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。 6. 乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1％～0.5％，缓慢静脉滴注。
第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).
7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。
大环内酯类抗生素介绍 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素 （一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1. 抗菌谱： ① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； ④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2. 抗菌机理 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制： ① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 大环内酯类抗生素 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（ erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活 性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代