收稿:2007年7月,收修改稿:2007年10月
3国家自然科学基金项目(N o.20602012,2053310)和上海市青年科技启明星计划(N o.07QA14017)资助33通讯联系人 e 2mail :hhwu @https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,
手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应
3
姚成福 孙彩霞 闫少宇 吴海虹
33
(上海华东师范大学化学系绿色化学与化工过程绿色化重点实验室 上海200062)
摘 要 近年来,不对称有机催化过程日趋成熟,用于越来越多的实际应用。相对于金属催化过程有机
胺催化剂具有许多潜在的优势:相对比较稳定,价格较低,容易得到,没有金属泄露到环境或产品中的风险以及对操作环境要求不高等,有机胺催化已被证明是实现不对称转化的有效手段。手性咪唑啉酮催化剂是有机胺催化剂中重要的一种类型。本文总结了手性咪唑啉酮催化剂在Diels 2Alder 反应、1,32偶极环加成、Michael 反应、Friedel 2Crafts 烷基化等不对称催化反应中的应用研究进展,并对未来手性咪唑啉酮在工业中的应用作了展望。
关键词 有机催化 不对称反应 手性咪唑啉酮 亚胺离子 烯胺 中间体中图分类号:O621125;O643136 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2008)0620887212
Chiral Imidazolidinones 2C atalyzed Asymmetric R eactions
Yao Chengf u Sun Caixia Yan Shaoyu Wu Haihong
33
(Shanghai K ey Laboratory of G reen Chemistry and Chemical Processes ,Chemistry Department
of East China Normal University ,Shanghai 200062,China )
Abstract Enantioselective organocatalytic processes have developed maturely in recent years with an im pressive number of applications now available.Aminocatalysis has proven to be a powerful procedure for the enantioselective trans formations owing to their potential advantages over metal 2catalyzed processes :usually m ore stable ,less expensive ,readily available ,no risk of metal leakage into environment or the product ,and can be applied in less demanding reaction conditions.Chiral imidazolidinones is an im portant s ort of aminocatalysts.The paper summarizes the applications and advances of chiral imidazolidinones in asymmetric catalytic reactions ,such as Diels 2Alder reaction ,1,32dipolar cycloaddition ,Michael reaction ,Friedel 2Crafts alkylation.M oreover ,the future applications of chiral imidazolidinones in the industry manu factures are als o prospected.
K ey w ords organocatalysis ;asymmetric reactions ;chiral imidazolidinones ;iminium ions ;enamine ;intermediate
1 引言
不对称催化反应是当前有机合成和催化科学的前沿研究领域
[1—3]
。目前,人们获得手性纯物质的
途径除了从天然产物中提纯或生物发酵之外,主要采用外消旋体拆分和不对称合成的方法。催化不对称合成是制备手性化合物的重要方法之一。通过催化剂的手性增值作用,可以大量地合成手性目标化
合物。随着人们对手性及对映异构体在生物活性上存在差异认识的提高,使得手性纯化学产品的市场
需求大大增加,尤其在药物、农用化学产品、食品添加剂及香料等领域对手性纯化合物的需求十分巨大。
酶和金属络合物是两类最主要和最有效的不对称化学催化剂。其中金属络合物是研究得最为普遍
的化学催化剂[4—6]
,已广泛应用在许多工业生产领
第20卷第6期2008年6月
化 学 进 展
PROG RESS I N CHE MISTRY
Vol.20No.6
June ,2008
域。近几年来,金属络合物催化蓬勃发展的同时,不含金属的有机小分子催化也越来越受到关注,正成为不对称催化反应研究的另一热点[7—12]。有机催化剂具有以下优点:(1)不需要金属来引发,不必担心有毒的金属泄露到环境;(2)价格低廉,容易修饰和制备;(3)反应条件温和,可以在湿溶剂或空气中进行反应,无需苛刻的无水无氧条件;(4)易于分离和回收。如脯氨酸易溶于水,难溶于有机溶剂,利用此特点很容易从反应体系中分离。小分子有机催化剂的广泛应用是不对称催化反应的一个重要发展,有机催化剂已进入一个黄金发展年代。已研究的有机催化剂包括脯氨酸及其衍生物或类似物、手性脲、硫脲、奎宁类生物碱类等。
目前研究最多的有机催化剂为脯氨酸及其衍生物,它们在催化aldol等反应取得了非常好的结果,关于脯氨酸催化的不对称反应方面的综述也比较多[13—17]。除此类有机催化剂外,人们还发展了多种
高效的有机催化剂,例如一些硫脲类催化剂在Diels2 Alder反应、Michael加成、aldol缩合等反应中都表现出较好的催化效果[18—20]。2007年,Wang研究小组用硫脲进行Michael2aldol反应,取得了84%—96%的产率和74%—94%ee[21]。奎宁类生物碱类催化剂因自己的独特优势也成为有机催化剂中重要的一部分,相对于复杂的酶来说它的结构相对简单,催化反应范围也比较广。早在1982年,Wynberg研究小组就用奎宁类催化剂,用乙烯酮和三氯乙醛为原料催化合成羟基丁二酸[22]。2000年,Lectka研究小组用金鸡纳碱催化合成了β2内酰胺,得到了99% ee[23]。
最近几年中,由MacMillan发展的另一类胺类催化剂咪唑啉酮盐在环加成等反应中也显示出优良的催化活性和对映选择性,可与脯氨酸等有机催化剂相媲美。本文主要对近几年手性咪唑啉酮盐类———MacMillan咪唑啉酮有机催化剂的不对称反应作一综述。
2 手性咪唑啉酮盐类有机催化剂在不对称反应中的进展
常用手性咪唑啉酮类催化剂的制备非常简单,一般是将羧酸胺与不同种类的胺进行反应制得。反应条件温和,只要在常温下搅拌20h左右就可以基本完成;后处理方便,先将溶剂旋干,得到的物质溶解在乙醚中后再旋干,如此循环几次除去过量的胺类,再进行一些处理就可以得到催化剂。由于催化剂合成比较简便,因此此类有机催化剂用于催化不对称反应具有可行性。下面就介绍一下MacMillan 咪唑啉酮有机催化剂催化的各类不对称反应。211 不对称Diels2Alder反应
不对称Diels2Alder反应是合成光学活性的环己烯衍生物及六元杂环体系的重要方法之一。目前用于该类反应的催化剂主要为手性Lewis酸,其反应机理是:Lewis酸的LUM O(分子最低空余轨道)活化作用能够使α,β2不饱和醛通过形成氧正离子而使电子离域,这样碳2碳双键变为缺电子键,从而使这种亲二烯体活化,这种氧正离子的动力学不稳定性使该反应在缺电子和相对富电子状态之间快速平衡。由此假设由胺和α,β2不饱和醛形成亚胺的可逆反应可以仿效Lewis酸催化剂固有的动力学平衡和π轨道电子,这为设计有机小分子催化剂提供了新的平台(图1)。这种分析也显示了具有吸引力的前景———手性胺可功能化地成为一系列使用传统金属盐催化的反应的对映选择性催化剂。
图1 Diels2Alder反应机理[24]
Fig.1 Diels2Alder reaction mechanism[24]
第一个高效的手性咪唑啉酮类催化剂催化的不对称Diels2Alder反应是由MacMillan研究小组于2000年发现的[24],他们用手性胺催化α,β2不饱和醛和不同的二烯体反应。首先他们设计了一系列手性仲胺的盐酸盐用于催化肉桂醛与环戊二烯的不对称Diels2Alder反应,发现用(S)2脯氨酸和(S)2N2甲基色氨酸甲酯作为催化剂催化Diels2Alder反应可以得到非常好的产率和中等的立体选择性(>80%产率,exo∶endo=213—217∶1,48%—59%ee);用C
2对称的两种手性胺作为催化剂催化反应得到产物的对映选择性有所提高(>82%产率,exo∶endo=216—316∶1,57%—74%ee);而使用手性咪唑啉酮类有机催化剂1时,相对于以上4种催化剂,在催化剂用量减半的情况下依然可以使反应有效进行。研究发现手性咪唑啉酮类有机催化剂1有效地控制了亚胺离子的几何构型,反应得到最高的对映选择性(93% ee),产率也高达99%。
进一步将1的盐酸盐用于催化环戊二烯和含不
?
8
8
8
?化 学 进 展第20卷
同取代基的亲二烯体的不对称Diels 2Alder 反应,以及丙烯醛或巴豆醛与含不同取代基的二烯体的不对称Diels 2Alder 反应(图2),前者仅用5m ol %的1的盐酸盐就取得了良好的效果(75%—99
%产率;endo >90%ee ;exo >84%ee ),后者用20m ol %的催化剂在室温条件下也取得了较好的产率(72%—90%)和对映选择性(83%—96%ee )以及很好的非对映选择性(endo ∶exo =5—35∶1)。所有反应都在有氧条件下、含水溶剂中进行,催化剂十分稳定且价格比较低廉。
图2 手性咪唑啉酮催化的不对称Diels 2Alder 反应[24]
Fig.2 Chiral imidazolidinone catalyzed asymmetric Diels 2Alder reaction
[24]
与α,β2不饱和醛相比,α,β2不饱和酮的不对称Diels 2Alder 反应没有那么容易,以往主要是将光学
纯的酮用于此类反应而不是直接不对称催化得到的,直接用金属催化剂不对称催化α,β2不饱和酮的Diels 2Alder 反应选择性很差。2002年MacMillan 研
究小组第一次将手性咪唑啉酮类有机催化剂1—5的高氯酸盐用于催化简单α,β2不饱和酮的不对称Diels 2Alder 反应
[25]
。在α,β2不饱和醛反应研究的
基础上他们扩大了应用范围,发展出一种新型的手性咪唑啉酮类有机催化剂3,成功活化了α,β2不饱和酮。
对醛活化作用比较好的催化剂1及2的高氯酸盐催化环戊二烯和42己烯232酮的Diels 2Alder 反应并没有成功(<30%yield ,0%ee ),当使用催化剂4的高氯酸盐时得到很高的反应速率及中等的对映选择
性(88%yield ,endo ∶exo =21∶1,47%ee );使用催化
剂5的高氯酸盐可以得到较高的对映选择性(83%yield ,endo ∶exo =23∶1,82%ee );只有使用催化剂3的高氯酸盐(C 2位置引入52甲基222呋喃基团)时得
到最好的实验结果(89%
yield ,endo ∶exo =25∶1,
90%ee )。可以看出,咪唑烷酮环2,5位上的芳环取代基的空间位阻效应对亚胺离子中间体的形成及其立体化学有着很大的影响。在合适的条件下,手性咪唑啉酮类有机催化剂3催化4+2的成环反应可以达到78%—89%的产率和90%—92%ee (图3)。但是当R 1=R 2=Me 时,虽然可以达到85%的产率,但是产物的对映选择性中等,只有61%ee ,而当R 1=Me ,R 2=i 2Pr 时,仅得到24%的产率,产物的对映
选择性为0%ee 。
图3 有机催化环戊二烯和取代脂肪族烯酮Diels 2Alder 环加成反应[25]
Fig.3 Organocatalyzed Diels 2Alder cycloadditions between cyclopentadiene and representative acyclic enones
[25]
2003年K err 研究小组将手性咪唑啉酮类有机
催化剂1的盐酸盐催化的不对称Diels 2Alder 反应用
于(+)2hapalindole Q 的全合成[26]
。Hapalindole 类化合物含有多环结构和多个手性中心,其六元环上含有4个邻近的手性中心。应用手性咪唑啉酮类有机催化剂1催化的不对称Diels 2Alder 反应作为中间体合成的关键步骤,得到了很好的结果,产物ee 值高达93%。这也是首次在全合成中成功使用有机催化的不对称Diels 2Alder 反应。同年,Jorgensen 研究小组首次使用脯氨酸衍生物催化不对称Diels 2Alder
反应形成杂环[27]
,取得了62%—93%的产率和很好的对映选择性(80%—94%ee ),而咪唑啉酮类有机催化剂在催化不对称Diels 2Alder 反应形成杂环方面
未见报道。2004年K im 等[28]
以离子液体为溶剂,考察了手性咪唑啉酮类有机催化剂1的盐酸盐催化不对称Diels 2Alder 反应。研究表明,用[bmim ]PF 6和[bmim]SbF 6离子液体作溶剂比用乙腈作溶剂反应
速率要快,而且进行循环反应(entry1—3)时,产率和
?
988?第6期姚成福等 手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应
产物的ee 值没有明显的下降(图4)
。
entry ionic liquid or organic s olvent endo ee (%)endo :exo yield (%)1[bmim]PF 69317∶1762[bmim]PF 69117∶1723[bmim]PF 68717∶1704[bmim]SbF 69217∶1745[bmim]OT f
017∶176[bmim]BF 4017∶157
CH 3CN
94
14∶1
82
图4 在不同离子液体中手性咪唑啉酮催化的Diels 2Alder 反应[28]
Fig.4 Chiral imidazolidinone catalyzed Diels 2Alder reaction in various ionic liquids
[28]
在以上研究的基础上,2005年MacMillan 等[29]
又发表了手性咪唑啉酮类1和2催化分子内Diels 2Alder 反应并应用于s olanapyrone D 的全合成。反应通式如下(图5)。
图5 有机催化的分子内Diels 2Alder (I M DA )反应[29]
Fig.5 Organocatalytic intram olecular Diels 2Alder (I M DA )reaction
[29]
研究表明用20m ol %的催化剂催化不同底物的分子内不对称Diels 2Alder 反应,催化剂2比催化剂1更适合此反应,催化剂2对于大部分参与反应的底物都取得了令人满意的结果,产率较高,对映选择性和非对映选择性都非常好(endo ∶exo =>20∶1,>92%ee )。令人吃惊的是当R 为烯丙基时,催化剂1
和2都未能得到相应的加成物。作者将这一局限性归结于底物的敏感度,在该类反应中含四烯的起始原料都没有从反应中回收。将反应用于s olanapyrone D 全合成中重要中间体的合成也取得了很好的效果(71%产率;>20∶1dr ;90%ee )。
2006年H ouk 研究小组又在以往的基础上研究
了手性咪唑啉酮类有机小分子1—5催化不对称Diels 2Alder 反应的立体选择性的起源
[30]
,进一步研
究了手性咪唑啉酮类有机催化剂的催化进程,为更好地了解和使用此类有机小分子催化剂奠定了基础。
2.2 不对称Michael 加成反应
一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进
行共轭加成,称为Michael 加成。它是有机合成中形成C —C 双键的重要反应,通过适当的活泼亲核试剂对α,β2不饱和羰基化合物进行共轭加成,形成碳2碳键。这些反应的一个重要特征是它们通过亲核
试剂对β位的加成将sp 2碳转变为sp 3
碳,原则上这种转变可以对映选择性地发生。发展不对称Michael 加成形成C —C 键是有机合成中一项重要的挑战。使用金属催化剂是最常用的方法,催化剂包括手性金属络合物及手性Lewis 酸性的金属络合物等。最近有机小分子催化不对称Michael 反应的方法得到越来越多的重视。2001年List 发现了脯氨酸
不对称催化分子间的Michael 反应[31]
取得较高的产率,但对映选择性较低,而手性咪唑啉酮类有机催化剂催化Michael 反应的研究在近期取得了很大的进展。
手性咪唑啉酮类有机小分子催化分子间Michael 加成研究得比较早也比较成
熟。2002年
Jorgensen 研究小组[32]
曾尝试用催化剂1的盐酸盐催化22硝基丙烷和α,β2不饱和酮的反应,但是没有取得理想的效果,反应物没有发生转化,而选用新型的咪唑啉有机催化剂则得到了最高为86%ee 的对映
选择性。2003年MacMillan 研究小组[33]
第一次将手性咪唑啉酮类有机催化剂2盐成功用于催化不对Mukaiyama 2Michael 加成反应,Mukaiyama 2Michael 加成
反应是Lewis 酸催化的硅基烯醇醚对α,β2不饱和体
系的Michael 加成。MacMillan 小组使用手性咪唑啉酮类有机小分子2作催化剂,DNBA (2,42二硝基苯甲酸)作共催化剂,将22硅氧基呋喃类化合物与不饱和醛反应得到预期产物,顺式加成产物的选择性很
图6 有机催化的甲硅烷基取代的呋喃与α,β不饱和醛的反应[33]
Fig.6 Organocatalyzed
addition of silyloxy
furan to
representative α,β2unsaturated aldehydes
[33]
好,产物的对映选择性也很好(84%—99%ee )(图
6)。改变溶剂和共催化剂可以得到单一的反式加成产物,但仅使用极性溶剂如水、醇作为反应的共溶剂时才能得到高收率(77%—87%)。极性溶剂的作用
?
098?化 学 进 展
第20卷
是阻止了妨碍催化循环的甲硅烷基阳离子的生成从
而提高了产率。为了进一步验证不对称有机催化的效用,此反应还进一步用于spiculisporic 酸的合成。
2004年List 研究小组[34]
首次发现了手性咪唑啉酮类有机小分子催化剂1和2的盐酸盐可以催化不对称分子内Michael 加成反应。研究发现用不同的有机小分子催化剂取得不同的结果,以含甲酰基的烯酮为底物进行的分子内Michael 加成作为模型反应(X =C ,R =Ph )。以(S )2脯氨酸为催化剂,产率达到85%,但是不对称催化效果不好,对映选择性(15%ee )及非对映选择性(2∶1)都很低;手性咪唑啉酮类有机催化剂2的盐酸盐催化反应产率很高(99%),但是对映选择性只有39%ee ;使用手性咪唑啉酮类有机催化剂1的盐酸盐时反应产率达到99%,而且对映选择性很好(97%)。继续使用10m ol %催化剂1的盐酸盐在室温条件下对不同底物进行催化(图7),得到了很好的对映选择性及非
对映选择性(80%—97%ee ,anti ∶syn =8∶1—
49∶1),反应收率都很高(85%—99%)。反应进行的条件温和,操作方便,有希望在有机合成中进一步拓展用途。
图7 有机催化的醛的分子内不对称Michael 反应[34]
Fig.7 Organocatalytic asymmetric intram olecular Michael reaction of aldehyde
[34]
2005年Wang 研究小组
[35]
在MacMillan 小组的
研究基础上进一步发展了手性咪唑啉酮类有机催化剂2催化硅基烯醇醚与α,β2不饱和醛的不对称Mukaiyama 2Michael 加成反应(图8),反应底物范围
广,产率高(56%—87%),对映选择性高(85%—97%ee );反应生成的1,52二羰基化合物在合成中用途广,是一个很重要的合成中间体。
手性咪唑啉酮类有机催化剂催化不对称Michael 反应的机理一直未能解决。通常手性咪唑
啉酮类有机催化剂被认为是亲电试剂,无法解释为什么亲核的脯氨酸催化剂和亲电的手性咪唑啉酮类有机催化剂
可以同时用于催化Michael 反应。G ellman 等
[36]
将手性咪唑啉酮类有机催化剂1,6,7,
8用于催化不对称Michael 反应,研究认为,简单地
图8 硅基烯醇醚与α,β2不饱和醛的不对称Mukaiyama 2
Michael 加成反应
[35]
Fig.8 Mukaiyama 2Michael addition reaction of silyl enol ether and α,β2unsaturated aldehyde
[35]
修饰手性咪唑啉酮结构就可以提高立体选择性。手性咪唑啉酮类有机催化剂1和6催化Michael 反应时有一定效果,而
7和8基本不能催化。催化反应过程通过了一个手性咪唑啉酮衍生的烯胺活性中间体,起到强亲核的作用,这个结构已经在反应过程中分离并得到证明,而以往文献报道的都是通过手性咪唑啉酮类有机催化剂对α,β2不饱和醛亲电活化形成亚胺离子进一步催化Michael 加成。这是对手性咪唑啉酮类有机催化剂催化机理的一个强有力的补充。进一步研究证明了反应中选择合适的可以提供氢键的共催化剂对于取得高产率及高对映选择性产物是必不可少的。
2005年,Hayashi 研究小组
[37]
用催化剂1的盐酸
盐对比半胱氨酸衍生物进行Michael 分子内环化反应,反应了24h 得到了96∶4的非对映选择性,但是产率和对映
选择性不是很高。同年List 研究小
组[38]
发现了Michael 分子内环化反应。研究中使用
手性咪唑啉酮类有机催化剂1,2,9—12中进行还原Michael 环化反应。
研究认为反应通过亚胺催化还原,现场生成烯胺再催化不对称Michael 环化反应。当取代基合适且反应条件适合时,反应可以达到很高的产率和对映选择性,使用催化剂2,9,11,12催化Michael 环化反应均可以达到90%以上的产率和90%以上的ee
?
198?第6期姚成福等 手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应
值,而催化剂1的盐酸盐则没有催化效果,使用2的
盐酸盐催化效果最好。反应条件简单、温和、安全,使用范围广,有一定的通用性(图9)。随着研究的发展,预计可以在天然产物的合成上得到应用
。
图9 有机催化的还原Michael 环化反应[38]
Fig.9 Organocatalytic reductive Michael cyclization
[38]
2006年,MacMillan 研究小组
[39]
实现了咪唑啉
酮类有机催化剂催化的胺参与的Michael 加成,形成的产物为β2氨基醛和β2氨基酸。用丁烯醛和N 2甲硅氧烷基的氨基甲酸盐作为反应物尝试反应,选用(S )2脯氨酸进行催化,未得到目标产物;使用咪唑啉酮类有机催化剂,发现催化剂2的TFA (三氟醋酸)盐成功催化了反应,并且得到了81%的选择性。接着研究小组尝试换用催化剂2的不同盐,最后发现2的p 2TS A (对甲苯磺酸)盐催化效果最好,当溶剂为CHCl 3时可以达到95%的转化率和很好的对映选择
性(92%ee )。选用不同种类的α,β2不饱和醛与N 2甲硅氧烷基的氨基盐进行反应得到了69%—92%的产率和非常好的对映选择性(87%—97%ee )。
至今为止有机催化剂催化的不对称氮杂Michael 加成反应在文献中出现的还很少,其中包括
寡肽催化的叠氮与α,β2不饱和羰基化合物的不对
称加成反应(79%—97%产率;45%—85%ee )[40]
;2006年,Wang 研究小组
[41]
用金鸡纳碱催化苯并氮
唑和硝基烯烃化合物之间的Michael 加成反应,催化了18种不同取代基的硝基烯烃化合物得到了64%—90%的产率和最高为94%的ee 值;2007年J rgensen 研究组
[42]
用脯氨酸的衍生物实现了含氮杂环和α,β2不饱和羰基化合物的不对称加成反应,在1,2,42三唑与不同种类的α,β2不饱和醛的反应中得到了76%—87%的产率和非常高的对映选择性(92%—94%ee ),仅当底物为苯乙烯醛时反应转化率很低,产物没有对映选择性;同年C órdova 等[43]
也用同类型的脯氨酸衍生物催化了α,β2不饱和羰基化合物的不对称氮丙啶化反应,换用不同的反应物得到了54%—78%产率和很好的对映选择性
(84%—99%ee ),而使用(S )2脯氨酸和咪唑啉酮类
有机催化剂1都没有实现该转化。C ordova 小组[44]
还用该催化剂实现了α,β2不饱和醛和N 保护的羟基胺的不对称Michael 加成反应,以高产率和高对映选择性得到了52羟基唑烷类化合物及β2氨基酸(75%—94%产率;90%—99%ee )。2007年Vicario 研究小组[45]
成功运用咪唑啉酮类有机催化剂催化含氮的杂环和α,β2不饱和醛之间的Michael 加成反应。他们首先试用了比较便宜易得的包括不同电子以及空间位阻影响的手性二胺,发现咪唑啉酮类催
化剂能达到比较好的结果。使用4种不同的咪唑啉酮类有机催化剂1,2,3,9催化巴豆醛与52苯基四唑反应,发现2的TFA 盐作催化剂时催化效果最好。以丙腈为溶剂,反应温度为-88℃时,得到78%的产率和84%ee 值。接着继续使用2的TFA 盐催化不同α,β2不饱和醛与52苯基四唑的反应,反应温度分别控制在-78℃和-88℃时发现-88℃下反应结果较好,取得了67
%—97%的产率和76%—99%ee 值。研究小组继续扩大N 2杂环底物的范围,选用不同的N 2杂环底物与巴豆醛反应。当选用苯并三唑时,得到73%的产率和66%ee ;当选用咪唑时,产率<5%,没有对映选择性;但当底物为4,52二氰基咪唑时,产率升至93%,对映选择性也升至31%ee ;当选用嘌呤为底物时,虽然检测到了加成产物,但是由于产物在还原条件下不稳定,最终没有得到产物的对映选择性。
图10 含氮的杂环和α,β2不饱和醛之间的Michael 加成反应[45]
Fig.10 Michael addition reaction of nitrogen heterocycles and
α,β2unsaturated aldehyde [45]
2.3 醛的不对称α2卤代反应
不对称构建碳卤键立体构型对于药物化学和有机合成十分重要[46]
,含卤化合物在合成化学中是非
常重要的合成中间体。2000年,R ogni 等报道了第一例不对称催化的卤化反应,开始了催化卤化反应的研究。作为手性的亲电试剂,α2卤代的羰基化合物通常是偶联和立体控制构建C —C 、C —N 、C —S 或C —O 的关键中间体。因此,研究和发展醛的不对称
α2卤代反应具有重要意义。
?
298?化 学 进 展
第20卷
2004年MacMillian 研究小组
[47]
首次发表以全氯
代苯醌为氯代试剂,用手性咪唑啉酮类有机催化剂直接催化醛的α2不对称氯代反应,在催化过程中苯醌结构对环状过渡态的构建有利。首先他们选用NCS (N 2氯代琥珀酰亚胺)作为氯代试剂,分别用脯
氨酸和咪唑啉酮催化剂1,2进行催化,发现反应容易进行但对映选择性太低,于是改用全氯代苯醌为氯代试剂,再使用以上催化剂催化反应时,只有1的TFA 盐催化效果最好(92%ee )。在不同的条件下尝试反应来确定最适宜的反应条件和催化剂。
在上述研究基础上用5m ol %催化效果最好的1的TFA 盐为催化剂,全氯代苯醌为氯代试剂,在丙酮中对不同的醛进行α2不对称氯代反应(图11),得到很好的产
率(71%—
94%)和中等至高的对映选择性(80%—95%ee )。进一步将反应扩展到具有β位手性的醛作为反应底物进行α2不对称氯代反应,也取得了很好的效果,进一步证明了催化剂通过强烈诱导对底物直接立体控制合成的优越性。
图11 醛的氯代反应机理[47]
Fig.11 The mechanism of α2chlorination of aldehydes
[47]
不对称构建碳氟键的催化剂主要是酶、金属络
合物以及有机小分子(脯氨酸衍生物,咪唑啉
酮)[48],Preliminary 研究小组[49]
报道了金属Ru (Ⅱ
)的络合物,有效地进行了卤素之间的转化,但是结果只得到16%ee 值。S odeokayan 研究小组
[50]
以Pd 的
络合物,改变不同的配体得到82%—96%的产率和83%—94%的ee 值,在极性溶剂乙醇里只用215m ol %的催化剂也取得了很好的结果。也有人用
脯氨酸衍生物进行氟化
[51]
,得到了90%产率和93%
ee 值。2005年MacMillian 研究小组
[52]
首次实现了
手性咪唑啉酮类有机催化剂直接催化醛的α2不对
称氟代反应(图12),生成的α2氟代醛是药物合成的重要手性合成子。同样条件下用(S )2脯氨酸作催化剂催化该类反应仅得到26%ee 值,而用咪唑啉酮类
催化剂1,2进行催化反应在同样的条件下分别得到98%和63%的ee 值,证明催化剂1
的催化效果最好。用催化剂1的DC A (二氯乙酸)盐作为催化剂,NFSI (N 2氟代苯磺酰胺)作为亲电的氟源,对多种醛底物进行α2不对称氟代。反应经历了烯胺催化的过程,反应条件温和,操作简单,用不同底物都取得了中等至高的收率(54%—96%)及高对映选择性(91%—99%ee )。研究进一步尝试将反应中催化剂的量从20m ol %降到215m ol %,α2不对称氟代反应仍能成功进行(R 为环己烷基,产率从98%下降至79%,对映选择性仍为98%ee )。
图12 醛的氟代反应机理[52]
Fig.12 The mechanism of α2fluorination of aldehydes
[52]
第一次实现的α2双溴代反应是由生物碱催化,
用苯醌类作溴化试剂的,得到较好的选择性[53]
。而α2碘代反应的报道更少,在前面溴代的基础上用同样的催化剂进行α2碘代反应得到了78%产率和89%的ee 值
[54]
。而手性咪唑啉酮类催化剂在溴代和碘代反应方面的应用未见报道。214 不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应Friedel 2Crafts 烷基化反应是C —C 键形成的重
要方法之一,其不对称反应的产物在化学上的用途非常广泛,但是用于不对称烷基化反应的催化剂相
对较少。2001年MacMillan 研究小组[55]
研究了手性咪唑啉酮类有机小分子直接催化吡咯类化合物与α,β2不饱和醛的不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应,生成的β2吡咯羰基化合物通常作为生物医药试剂的有用合成子,这也是使用手性胺或金属催化剂第一次实现的吡咯类化合物的不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应。首先他们选用咪唑啉酮类有机小分子催化剂1的各种盐进行催化,结果得到了中等至高选择性(80%—93%ee )的目标产物,而1的TFA 盐为催化剂,温度为-30℃时取得87%的产率和93%ee 。以20m ol %手性咪唑啉酮类有机小分子催化剂1催化N 2甲基吡咯与α,β2不饱和醛的不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应(图13),取得了中等至高
?
398?第6期姚成福等 手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应
的产率(72%—90%)及高对映选择性(87%—93%
ee )。同样条件下用取代吡咯与α,β2不饱和醛反应也取得了中等至高的产率(68%—87%)及高对映选择性(89%—97%ee )。所有的烷基化反应在空气中进行,不需要保护,不需要无水溶剂,催化剂相对比较便宜,因此该反应有进一步发展应用的空间
。
图13 有机催化的N 2甲基吡咯与α,β2不饱和醛的不对称Friedel
2Crafts 烷基化反应[55]
Fig.13 Organocatalyzed Friedel 2Crafts alkylation between α,
β2unsaturated aldehydes with N 2methyl pyrrole
[55]
在吡咯不对称Friedel 2Crafts 烷基化的基础上MacMillan 研究小组又将此方法扩展至吲哚结构。吲哚结构存在于很多天然产物的结构中,在药物化学和天然产物的全合成中对于新的吲哚结构的需要也日益增长。一般构造不对称吲哚结构使用的方法是由光学纯的氨基酸衍生或消旋混合物的光学拆分。2002年MacMillan 研究小组设计了高效的手性咪唑啉酮类有机小分子催化剂2直接催化吲哚类化合物与α,β2不饱和醛的不对称Friedel 2Crafts 烷基化
反应(图14)[56]
。
图14 N 2甲基吲哚与α,β2不饱和醛的不对称Friedel 2
Crafts 烷基化反应
[56]
Fig.14 Friedel 2Crafts alkylation of N 2methylindole with α,β2unsaturated aldehyde
[56]
与吡咯相比吲哚的亲电取代反应活性不是很高,采用催化剂1催化α,β2不饱和醛与吲哚的不对称烷基化反应,反应速率低,对映选择性差(48h ,83%产率,56%ee )。为了克服吲哚反应活性的限制,MacMillan 小组研究设计了更活泼的手性咪唑啉酮类有机小分子2的TFA 盐用于催化,使少电子富集的杂环芳烃可以进行不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应。以20m ol %手性咪唑啉酮类有机催化剂催化取代的吲哚及取代的α,β2不饱和醛的反应,取得了较高的产率(74%—89%)及高的对映选择性(91%—96%ee ),从而扩大了反应的适用范
围。
2004年H ouk 研究小组
[57]
针对以上两个反应研究了
催化剂过渡态的结构,从而对这两种手性咪唑啉酮类有机催化剂1和2催化反应的对映选择性提供了理论说明。
MacMillan 小组[58]
又在吲哚的不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应的研究基础上将手性咪唑啉酮类
有机小分子2的盐酸盐继续用于催化取代苯胺的不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应。首先他们分别用催化剂N ,N 2二甲基232甲氧基苯胺,N 2苯基四氢吡咯,N 2间甲氧基苯基四氢吡咯,咪唑啉酮类催化剂2在
相同条件下进行催化,结果发现手性咪唑啉酮类催化剂2的催化效果最好。此反应的重要性在于通过不对称催化可以用简单的α,β2不饱和醛和芳基底物构建得到复杂的苄基碳立体中心。以10m ol %手性咪唑啉酮类有机小分子催化剂2的盐酸盐催化多种取代苯胺及42醛基丁烯甲酯反应(图15),取得了中等至高的产率(65%—97%)及高对映选择性(84%—99%ee )。
图15 有机催化取代苯胺与42醛基丁烯酸甲酯的不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应[58]
Fig.15 Organocatalyzed Friedel 2Crafts alkylation of methyl 42ox obutenoate with representative anilines
[58]
图16 吲哚与α,β2不饱和醛的不对称Friedel 2Crafts 烷基化反应[59]
Fig.16 Friedel 2Crafts alkylation of indole with α,β2unsaturated aldehyde
[59]
2005年K ing 小组[59]
在研究SSRIs (serotonin reuptake inhibitors )药物合成中,在关键结构构建上采
用了10—20m ol %手性咪唑啉酮类有机催化剂3的
TFA 盐催化吲哚的不对称烷基化反应(图16),得到很好的结果(75%—83%产率;84%ee )。这也是第一次手性咪唑啉酮类有机小分子不对称催化α,β2
双取代2α,β2不饱和醛与吲哚的烷基化反应。研究
?
498?化 学 进 展
第20卷
还发现在此催化体系中反应得到的是与预期产物相
反立体中心的产物。反应得到有效中间体的量可以扩大到20g 的范围。215 其他不对称反应
手性咪唑啉酮类有机催化剂可以催化aldol 反应,但是催化效果一般,多作为与脯氨酸及其衍生物催化效果的对比,且催化效果大多都不如脯氨酸及
其衍生物。2000年,K im 研究小组[60]
用手性咪唑啉酮作aldol 反应辅助物,得到中等的产率。手性咪唑
啉酮类有机催化剂在催化1,32环化[61]
反应中也有应用。2003年,Harmata 研究小组使用咪唑啉酮2催化取代呋喃与42三烷基硅氧基戊二烯醛进行4+3
不对称环加成反应[62]
,得到18%—74%的产率和81%—90%的ee 值。
手性咪唑啉酮类有机催化剂还用于催化氢化反应。通常人们都是使用有机金属催化剂和氢气来完
成氢化反应。2004年,MacMillan 研究小组[63]
使用了与酶具有类似结构的含有活泼氢的合成小分子作为氢的给体,以20m
ol %的手性咪唑啉酮类有机催化剂9的TFA 盐催化α,β2不饱和醛的双键的不对称氢化反应(图17),取得了很好的效果(产率74%—95%,>90%ee )。同样条件下用脯氨酸催化没有得到理想的结果。
图17 有机催化α,β2不饱和醛的氢化还原反应[63]
Fig.17 Organocatalytic hydride reduction of α
,β2unsaturated aldehyde
[63]
2005年,MacMillan 研究小组
[64]
用手性咪唑啉酮
类有机催化剂模仿生物酶进行了有机串级催化,也
就是将手性咪唑啉酮类有机催化剂亚胺活化与烯胺活化作用合并起来进行不对称反应(图18)。
图18 串级催化过程[64]
Fig.18 The process of cascade catalysis
[64]
MacMillan 研究小组选取了手性咪唑啉酮类有机催化剂1,2,9,13,14考察了α,β2不饱和醛的不对
称Friedel 2Crafts 烷基化Π
α位氯代串级催化过程,发现催化剂14的TFA 盐的催化效果最好;仅用10—20m ol %的13催化取代的α,β2不饱和醛与不同亲核试剂(如22甲基呋喃)及亲电试剂氯化苯醌反应,反应的对映选择性都达到99%ee 。他们还将1和9组合共同催化此类反应,也得到了很好的结果。这种方法加快了从简单的底物和催化剂出发得到复杂结构的过程。
2007年,MacMillan 研究小组
[65]
提出了用S OM O
(单独占用分子轨道)活化方法进行不对称有机催化
的创新性理论。在相对无极性的醛和酮的α位不对称取代烯丙基和芳基等基团在有机合成中仍存在很大问题,虽然这些产物具有很大的潜在效用。MacMillan 研究小组用手性咪唑啉酮类有机催化剂2的三氟醋酸盐通过形成烯胺使醛活化为亲电试剂,应用一个单电子的氧化剂C AN (硝酸胺高铈)从烯胺创造出一个瞬间的激发态从而完成此类反应,并通过醛的α位烯丙基化反应验证了S OM O 活化的观点。不同的α位取代醛和取代烯丙基硅烷在2的催化下都得到了中等至高的产率(70%—88%)和高对映选择性(87%—95%ee )。手性咪唑啉酮类有机催化剂发展至今已有3种活化方式即LUM O 活化、H OM O (最高占用分子轨道)活化和S OM O 活化(图19),这对催化剂的进一步发展意义重大。文章还介绍了不对称杂原子芳基化和环化Π卤化的串级催化反应初步结果。
2007年,MacMillan 研究小组用手性咪唑啉酮类有机催化剂2首次实现了醛的α位的烯醇化不对称反应,从简单的醛、烯醇硅烷和催化剂直接催化得
到具有对映选择性的γ2酮基取代的醛[66]
。反应中还需要2当量的氧化剂C AN (硝酸胺高铈)和2当量的DT BP (2,62二叔丁基2吡啶)。不同的α取代的醛与苯基取代的烯醇硅烷反应(图20)得到了中等至高的产率(71%—92%)和高的对映选择性(90%—95%ee );选用不同取代基的烯醇硅烷与辛醛反应也得到了55%—85%和86%—96%ee 。
?
598?第6期姚成福等 手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应
图19 LUM O ,H OM O ,S OM O 活化过程
[65]
Fig.19 The process of LUM O ,H UM O and
S OM O
activation
[65]
图20 有机催化α2取代醛的α位烯醇化反应[66]
Fig.20 Organocatalytic α2enolation of
α2substituted aldehy 2des
[66]
同年,Sibi 研究小组[67]
报道了用手性咪唑啉酮
类有机催化剂进行醛的不对称α2羟氨基化反应。他们选用手性咪唑啉酮类有机催化剂1,2,15,16进行反应,经过考察发现催化剂1的氟硼酸盐效果较好,催化不同醛的不对称α2羟氨基化反应最好,可以达到90%ee (图21)。
图21 有机催化取代醛的α2羟氨基化反应[67]
Fig.21 Organ ocatalytic α2oxyam ination of substituted
aldehydes
[67]
图22 (-)2flustramine B 全合成中关键的加成环化反应[68]
Fig.22 Enantioselective key addition 2cyclization of the total
synthesis of (-)2flustramine B
[68]
2007年,MacMillan 研究小组用催化剂2的p 2
TS A 盐作催化剂,以N 2Boc 保护的β2吲哚基乙胺和丙烯醛进行反应,以78%的产率和90%ee 得到了重要中间体,最终仅用6步反应得到总产率为58%的
生物碱(-)2flustramine B [68]
(图22)。
3 结论
对于手性咪唑啉酮类有机催化剂进行的研究虽然不如对脯氨酸及其衍生物的研究那么详细,但也取得了很大进展。通过现有的研究我们发现,手性咪唑啉酮类有机催化剂必须有共催化剂的存在才能发挥作用。虽然手性咪唑啉酮类有机催化剂在少数反应中催化效果不是很令人满意,但是由于其特殊的结构特点,在运用的大部分反应中都有很好的结
果,而且通过结构的进一步调变可以改善催化效果,
取得更好的反应结果。通过对手性咪唑啉酮类有机催化剂的研究,许多催化反应得到了突破性的进展。更重要的是,手性咪唑啉酮类有机催化剂结构简单并且易于获得。同时,手性咪唑啉酮类有机催化剂具有很好的通用性,同样的催化剂可以运用于不同的反应中,这对于未来的工业化是很有好处的。由于手性咪唑啉酮类有机催化剂可以非常容易地组合到固体材料上,近几年也有人把手性咪唑啉酮类有机催化剂固载到材料上,尝试不同的反应,取得了比较好的结果。制得的催化剂可以便利地回收和循环使用,这在工业生产中非常重要,从而有可能扩展其应用范围
[69—72]
。目前,手性咪唑啉酮类有机催化剂
工业化生产还没有实现。在大多数的反应中催化剂的用量比较高,通常要达到10%以上,这对于工业生产来说是一大障碍。如何进一步降低催化剂的用量是化学家们研究的热点之一。
参考文献
[1]C orey E J ,Helal C J.Angew.Chem.Int.Ed.,1998,37:1986—2012
[2]Sawamura M ,Ito Y.Chem.Rev.,1992,92:857—871[3]Shibasaki M ,Y oshikawa N.Chem.Rev.,2002,102:2187—2209
[4]T ao B ,Ruble J C ,H oic D A ,et al.J.Am.Chem.S oc.,1999,121:5091—5092
[5]
Altava B ,Burguete M I ,Verdug o E G,et al.T etrahedron Letters ,2006,47:2311—2314
[6]T anaka K,Hagiwara Y,N oguchi K.Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44:7260—7263
[7]
Dalko P I ,M oisan L.Angew.Chem.Int.Ed.,2001,40:3726—3748
?
698?化 学 进 展
第20卷
[8]Dalko P I,M oisan L.Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43:
5138—5175
[9]G uillena G,Ramón D J.T etrahedron Asymmetry,2006,17:
1465—1492
[10]伍贻康(Wu Y K),吴毓林(Wu Y L).化学进展(Progress in
Chemistry),2007,19(1):6—34
[11]江焕峰(Jang H F),王玉刚(W ang Y G),刘海灵(Liu H L)
等.有机化学(Chinese Journal of Organic Chemistry),2004,24
(12):1513—1531
[12]傅滨(Fu B),肖玉梅(X iao YM),覃兆海(Qin Z H)等.有机
化学(Chinese Journal of Organic Chemistry),2006,26(7):
899—905
[13]程传玲(Cheng C L),郝二军(Hao E J),李伟(Li W)等.化
学试剂(Chemical Reagents),2007,29(3):147—150
[14]李经纬(Li J W),徐利文(Xu L W),夏春谷(X ia C G).有机
化学(Chinese Journal of Organic Chemistry),2004,24(1):
23—28
[15]魏晓芳(W ei X F).有机化学(Chinese Journal of Organic
Chemistry),2005,25(12):1619—1625
[16]刘宝友(Liu B Y),杨会龙(Y ang H L),刘海春(Liu H C)等.
河北工业科技(Hebei Journal of Industrial Science and
T echnology),2007,24(1):54—57
[17]樊建芬(Fan J F),孙云鹏(Sun Y P),肖鹤鸣(X iao H M).有
机化学(Chinese Journal of Organic Chemistry),2006,26(11):
1463—1467
[18]C onnon S J.Chem.Eur.J.,2006,12:5418—5427
[19]W ittkopp A,Schreiner P R.Chem.Eur.J.,2003,9:407—
414
[20]Raheem I T,Jacobsen E N.Adv.Synth.Catal.,2005,347:
1701—1708
[21]Zu L,X ie H,Li H,et al.Adv.Synth.Catal.,2007,349:
1882—1886
[22]W ybberg H,Saring E G J.J.Am.Chem.S oc.,1982,104:
166—168
[23]T aggi A E,Hafez A M,W ack H,et al.J.Am.Chem.S oc.,
2000,122:7831—7832
[24]Ahrendt K A,Borths C J,M acM illan D W C.J.Am.Chem.
S oc.,2000,122:4243—4244
[25]N orthrup A B,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,2002,
124:2458—2460
[26]K insman A C,K err M A.J.Am.Chem.S oc.,2003,125:
14120—14125
[27]Juhl K,Jorgensen K A.Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42:
1498—1501
[28]Park J K,Sreekanth P,K im B M.Adv.Synth.Catal.,2004,
346:49—52
[29]W ils on R M,Jen W S,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,
2005,127:11616—11617
[30]G ordillo R,H ouk K N.J.Am.Chem.S oc.,2006,128:
3543—3553
[31]List B,P ojarliev P,M artin H https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Lett.,2001,3:2423—
2425[32]Halland N,Hazell R G,Jorgensen K https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Chem.,2002,
67:8331—8338
[33]Brown S P,G oodwin N C,M acM illan D W C.J.Am.Chem.
S oc.,2003,125:1192—1194
[34]F onseca M T H,List B.Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43:
3958—3960
[35]W ang W,Li H,W ang https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Lett.,2005,7:1637—1639
[36]Peelen TJ,Chi Y G,G ellman S H.J.Am.Chem.S oc.,2005,
127:11598—11599
[37]Hayashi Y,G otoh H,T amura T,et al.J.Am.Chem.S oc.,
2005,127:16028—16029
[38]Y ang J W,F onseca M T H,List B.J.Am.Chem.S oc.,2005,
127:15036—15037
[39]Chen Y K,Y oshida M,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,
2006,128:9328—9329
[40]H orstmann T E,G uerin D J,M iller S J.Angew.Chem.Int.
Ed.,2000,39:3635—3637
[41]W ang J,Li H,Zu L S,et https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Lett.,2006,8:1391—1394
[42]Dinér P,Nielsen M,M arig o M,et al.Angew.Chem.Int.Ed.,
2007,46:1983—1987
[43]Vesely J,Ibrahem I,Zhao GL,et al.Angew.Chem.Int.Ed.,
2007,46:778—781
[44]Ibrahem I,Rios R,Vesely J,et al.Chem.C ommun.,2007,
849—851
[45]Uria U,Vicario J L,Badia D,et al.Chem.C ommun.,2007,
2509—2511
[46]Hafez A M,T aggi A E,W ack H,et https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Lett.,2001,3:
2049—2051
[47]Brochu M P,Brown S P,M acM illan D W C.J.Am.Chem.
S oc.,2004,126:4108—4109
[48]Bobbio C,G ouverneur https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Biom ol.Chem.,2006,4:
2065—2075
[49]Barthazy P,H intermann L,S toop R M,et al.Helv.Chim.
Acta,1999,82:2448—2453
[50]Hamashima Y,Y agi K,T akano H,et al.J.Am.Chem.S oc.,
2002,124:14530—14531
[51]M arig o M,Fielenbach D,Braunton A,et al.Angew.Chem.Int.
Ed.,2005,44:3703—3706
[52]Bees on T D,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,2005,
127:8826—8828
[53]Hafez A M,Bachmann S,Braunton A,et https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Lett.,2001,
3:2049—2051
[54]Bertelsen A,Halland N,Bachmann S,et al.Chem.C ommun.,
2005,4821—4823
[55]Paras N A,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,2001,
123:4370—4371
[56]Austin J F,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,2002,
124:1172—1173
[57]G ordillo R,Carter J,H ouk K N.Adv.Synth.Catal.,2004,
346:1175—1185
[58]Paras N A,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,2002,
124:7894—7895
?
7
9
8
?
第6期姚成福等 手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应
[59]K ing H D,M eng Z X,Denhart D,et https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Lett.,2005,7:
3437—3440
[60]K im T H,Lee GJ.T etrahedron Letters,2000,41:1505—1508
[61]Jen W S,W iener J J M,M acM illan D W C.J.Am.Chem.
S oc.,2000,122:9874—9875
[62]Harmata M,G hosh S K,H ong X,et al.J.Am.Chem.S oc.,
2003,125:2058—2059
[63]Ouellet S P G,Tuttle J B,M acM illan D W C.J.Am.Chem.
S oc.,2005,127:32—33
[64]Huang Y,W alji A M,Larsen C H,et al.J.Am.Chem.S oc.,
2005,127:15051—15053
[65]Bees on T D,M astracchio A,H ong J B,et al.Science,2007,
316:582—585
[66]Jang H Y,H ong J B,M acM illan D W C.J.Am.Chem.S oc.,
2007,129:7004—7005
[67]S ibi M P,Hasegawa M.J.Am.Chem.S oc.,2007,129:
4124—4125
[68]Enders D,G rondal C,Huttl M R M.Angew.Chem.Int.Ed.,
2007,46:1570—1581
[69]Benaglia M,Celentano G,Cinquini M,et al.Adv.Synth.
Catal.,2002,344:149—152
[70]Selkala S A,T ois J,Pihko P M,et al.Adv.Synth.Catal.,
2002,344:941—945
[71]Puglisi A,Benaglia M,Cinquini M,et https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,.Chem.,
2004,567—573
[72]Zhang Y,Zhao L,Lee S S,et al.Adv.Synth.Catal.,2006,
348:2027—2032
?
8
9
8
?化 学 进 展第20卷
催化加氢学习知识总结 一、概述 催化加氢是石油馏分在氢气的存在下催化加工过程的通称。 ?炼油厂的加氢过程主要有两大类： ◆加氢处理（加氢精制） ◆加氢裂化 ?加氢精制/ 加氢处理 ◆产品精制 ◆原料预处理 ◆润滑油加氢 ◆临氢降凝 ?加氢裂化 ◆馏分油加氢裂化 ◆重(渣)油加氢裂化 ?根据其主要目的或精制深度的不同有： ◆加氢脱硫（HDS） ◆加氢脱氮（HDN） ◆加氢脱金属（HDM） 加氢精制原理流程图 1－加热炉；2－反应器；3－分离器； 4－稳定塔；5－循环压缩机 ◆加氢裂化：在较高的反应压力下，较重的原料在氢压及催化剂存在下进行裂解和加 氢反应，使之成为较轻的燃料或制取乙烯的原料。可分为： ●馏分油加氢裂化 ●渣油加氢裂化 加氢精制与加氢裂化的不同点：在于其反应条件比较缓和，因而原料中的平均分子量和分子的碳骨架结构变化很小。 二、催化加氢的意义
1、具有绿色化的化学反应，原子经济性。 催化加氢一般生成产物和水，不会生成其它副产物（副反应除外），具有很好的原子经济性。绿色化学是当今科研和生产的世界潮流，我国已在重大科研项目研究的立项上向这个方向倾斜。 2、产品收率高、质量好 普通的加氢反应副反应很少，因此产品的质量很高。 3、反应条件温和； 4、设备通用性 三、国内外几家主要公司的馏分油加氢裂化催化剂 四、加氢过程的主要影响因素 1 反应压力 反应压力的影响往往是通过氢分压来体现的，系统的氢分压取决于操作压力、氢油比、循环氢纯度和原料的汽化率等 ①汽油加氢精制 ?氢分压在2.5MPa～3.5PMa后，汽油加氢精制反应的深度不受热力学控制，而是取 决于反应速度和反应时间。 ?在气相条件下进行，提高反应压力使汽油的反应时间延长，压力对它的反应速度影 响很小，因此加氢精制深度提高。 ?如果压力不变，通过氢油比来提高氢分压，则精制深度下降。 ②柴油加氢精制 ?在精制条件下，可以是气相也可是气液混相。 ?处于气相时，提高反应压力使汽油的反应时间延长，因此加氢精制深度提高。 ?但在有液相存在时，提高压力将会使精制效果变差。氢通过液膜向催化剂表面扩散
广西师范大学 硕士学位论文 含NH官能团Ni(Ⅱ)配合物的合成及其不对称催化氢化性能研究 姓名：张玉贞 申请学位级别：硕士 专业：无机化学 指导教师：陈自卢;梁福沛 20070501
含NH官能团Ni(Ⅱ)配合物的合成及其不对称催化氢化性能研究 中文摘要 2004级无机化学研究生：张玉贞指导教师：陈自卢博士 梁福沛教授 以过渡金属配合物为催化剂催化氢化羰基化合物是近几十年来比较活跃的一个课题。特别是从上世纪90年代以来，对于后过渡金属（如Rh、Ru、Ir）含NH官能团配合物的催化研究更是取得了突破性进步。日本Noyori因在此方面的卓越成就而荣获2001年诺贝尔化学奖。 含NH官能团配合物的催化研究目前主要集中在贵金属（如Rh、Ru、Ir）。而对于3d 金属NH官能团配合物的催化性能研究还非常罕见。本论文合成了一系列Ni(Ⅱ)的NH官能团配合物，对其结构进行了表征，并且选取其中6种配合物检测其催化性能。 1．NiCl2与配体乙二胺（en）、邻苯二胺（opda）和N, N, N’, N’-四甲基乙二胺（tmen）反应得到了三种新配合物：[Ni(en)(2,2′-bipy)(H2O)2]Cl2（1）, [Ni(en)(H2O)2(tmen)]Cl2·2H2O （2）, [Ni(opda)(Phen)Cl2]· CH3OH（3）。配合物（1）属单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为：a = 14.132(5) ?, b = 8.371(3) ?, c = 15.454(6) ?, β = 115.734(5)°；配合物（2）属正交晶系，P bcn空间群，晶胞参数为：a = 15.005(4) ?, b = 9.591(3) ?, c = 12.505(3) ?；配合物（3）属单斜晶系，C2/c空间群，晶胞参数分别为：a = 13.898(4) ?, b = 18.246(5) ?, c = 10.015(3) ?, β = 126.313(3) °。 2．NiCl2与环己烷乙二胺（dach）和（R, R）-1、2-二苯基乙二胺[(R, R)-dpen] 反应得到了六个新配合物：[Ni(dach)(tmen)(H2O)2]Cl2·2H2O（5），[Ni(dach)(2,2′-bipy)2(Cl)2]·2H2O （6），[Ni2((R, R)-dpen)4(H2O)2Cl2]Cl2·CH3CH2OCH3（8），[Ni((R, R)-dpen)(phen)(CH3OH)2]Cl2（9），[Ni2(dach)2(phen)2 (Cl)2(H2O)2]Cl2（10）, [Ni((R,R)-dpen)(tmen)(H2O)2]Cl2（11）。配合物（5）属正交晶系，I ba2空间群，晶胞参数为：a = 14.160(2) ?, b = 9.8435(14) ?, c = 15.221(2) ?；配合物（6）属单斜晶系，C2/c空间群，晶胞参数为：a = 15.270(15) ?, b =17.732(17) ?, c = 10.244(10) ?, β = 127.535(10)°。配合物（8）属三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为：a = 19.738(7) ?, b =10.439(8) ?, c = 16.418(12) ?, α =105.044(11)°，β = 98.591(10)°，γ =90.003(11) °。配合物（9）属单斜晶系，C2/c空间群，晶胞参数为：a = 15.270(15) ?, b = 17.732(17) ?, c = 10.244(10) ?, β = 127.535(10)°，配合物（10）属单斜晶系，P21/n空间群，晶胞参数为：a =12.378(3) ?, b = 13.836(3) ?, c = 21.279(5) ?, β = 101.273(3)°。配合物（11）属三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为：a = 9.017(3) ?, b =11.690(4) ?, c = 13.095(5) ?, α = 77.431(4)°，β = 89.984(4) °，γ =69.298(5)°。
相转移催化在精细有机合成中地进展 摘要：相转移催化技术是一种重要地非均相反应方法,本文综述了相转移催化反应地概念,原理,杂多酸有机盐催化剂地作用.文中着重介绍了近年来该技术地新发展,同时讨论了其在精细有机合成领域地应用和存在地不足. 关键词：相转移催化技术；发展；有机合成 相转移催化(Phase transfer),简称PT,是20 世纪70 年代以来在有机合成中应用日趋广泛地一种新地合成技术. 在有机合成中常遇到非均相有机反应,这类反应地通常速度很慢,收率低.20 世纪70 年代初,相转移催化技术发展起来.泛应用于医药.农药.香料.造纸.制革等行业,带来了令人瞩目地经济效益和社会效益. 一.相转移催化地定义. 相转移催化作用是指：一种催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶地两种溶剂（液－液两相体系或固－液两相体系）中地物质发生反应.反应时,催化剂把一种实际参加反应地实体（如负离子）从一相转移到另一相中,以便使它与底物相遇而发生反应. 相转移催化作用能使离子化合物与不溶于水地有机物质在低极性溶剂中进行反应,或加速这些反应.相转移催化剂把一种实际参加反应地化合物,从一相 转移到另一相中,以便使它与底物相遇而发生反应.
目前相转移催化剂已广泛应用于有机反应地绝大多数领域,如卡宾反应.取代反应.氧化反应.还原反应.重氮化反应.置换反应.烷基 化反应.酰基化反应.聚合反应,甚至高聚物修饰等,同时相转移催化 反应在工业上也广泛应用于医药.农药.香料.造纸.制革等行业,带来了令人瞩目地经济效益和社会效益. 二.相转移催化地原理. 是指在反应中使用一种能将反应实体从一相转移到另一相地相 转移催化剂,使实体与底物相遇而发生反应地一种方法.以卤代烷与 氰化钠地反应为例,相转移催化反应地过程大致如下：（1）水相反应NaCN+Q+X-→NaX+QCN（Q+X-为相转移催化剂）；（2）QCN进入有机相；（3）有机相反应RX+QCN→RCN+Q+X-；（4）Q+X-返回水相.相转移催化剂在反应中并未损耗,只是起传递离子地作用,因此用量很少.常用地相转移催化剂是冠醚和季铵盐.相转移催化使许多用传统方法很难进行地反应或者不能发生地反应能顺利进行,而且具有选择性好.条 件温和.操作简单.反应速度快等优点,具有很好地实用价值. 相转移催化概括起来可以分为三类：液液相转移催化.固一液相转移催化和三相催化,后来随着技术地进步,还出现了气一液相转移催化和气一固相转移催化,但有用较少.其中液一液相转移催化地使用范匝最为广泛. 1.液一液相转移催化 液一液相转移催化反应是在一个互不混溶地两相系统中进行.其中一相(一般为水相)为碱或含起亲核试剂作用地盐类,另一相为有机
综述：手性催化剂在有机合成中的应用 摘要：手性salen金属络合物在烯丙醇类化合物的动力学拆分，环氧化合物的不对称开 环以及非官能化烯烃的不对称环氧化等反应中已得到了广泛的应用。手性催化剂控制不对称羟醛反应，从工业生产的角度来看，实用的有机合成反应要求高选择性，高反应速率，高产率，原子经济性，低成本，操作简单，环境友好以及低能耗。一个简单的手性催化剂分子可以决定上百万的手性产物分子的立体选择性，但只有当昂贵的与底物或试剂结合的手性助剂能被重复利用，反应才有实用价值，使得反应具备极高的生产力和经济效益 关键词：手性催化剂手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂 正文： 众所周知有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。而催化剂会诱导化学反应发生改变，而使化学反应变快或减慢或者在较低的温度环境下进行化学反应。催化剂自身的组成、化学性质和质量在反应前后不发生变化；它和反应体系的关系就像锁与钥匙的关系一样，具有高度的选择性。一种催化剂并非对所有的化学反应都有催化作用，例如二氧化锰在氯酸钾受热分解中起催化作用，加快化学反应速率，但对其他的化学反应就不一定有催化作用。而手性催化剂就是含有手性C原子的催化剂，它在一些合成放应中具有举足轻重的作用。 手性催化剂按其反应类型又可以分为：不对称催化氧化，不对
高分子金属配合物催化剂的合成 摘要：催化剂可以分为均相催化剂和多相催化剂。均相催化剂如金属配合物、有机金属配合物在最近几十年内受到催化科学界的广泛关注。新的均相催化体系的应用使得一些新的生产工艺应运而生。这些工艺操作条件温和，选择性高。然而，在大规模生产中均相催化剂存在着难回收、不稳定、有腐蚀性的缺点。大多数的多相催化剂在高温、高压下才能较好地发挥催化作用，并且其选择性、活性较弱。因此，人们开始设想通过高分子负载的方法转化均相催化剂使之兼具二者的优点。本文主要介绍高分子金属催化剂的合成、高分子效应及其应用。 关键词：催化剂；配合物；高分子；合成；高分子效应 1、简介 近几十年来，均相催化剂由于其较高的催化活性受到了科学界和工业界的广泛重视与应用，但均相反应的催化剂一般来说存在价格昂贵、易流失、较难回收操作等缺点；另一方面，均相催化剂往往要使用重金属离子，这样既会对产物和反应后处理过程造成污染，又使得反应的催化剂难于回收，导致均相催化剂在有机合成和工业上的应用受到了很大的限制。多相催化剂虽然回收简单，但是，机理研究比价复杂，选择性和活性较低。因此寻找能够重复使用且回收操作简单的催化剂成为有机催化反应领域的研究热点之一。1963年，Merrifield和Letstinger等人[1, 2]首次将聚苯乙烯引入到多肽和低聚糖的合成中，开创了高分子化合物在有机合成中应用的先例。近年来，高分子负载型催化剂得到了迅猛发展。高分子催化剂集合了多相催化剂、均相催化剂的优点[3]。其具有较高的催化活性、立体选择性、较好的稳定性和重复使用性能，并且后处理简单，在反应完成后可方便地借助固-液分离方法将高分子催化剂与反应体系中其他组分分离、再生和重复使用，可降低成本和减少环境污染[4]。杨小暾与江英彦[3]指出，若将多相催化剂、均相催化剂视为第一代、第二代催化剂，那么高分子金属络合物催化剂就是第三代催化剂。 研究表明高分子不仅是负载金属催化剂的惰性载体，而且还可以对催化剂的活性中心进行修饰，并使催化剂的结构发生变化，形成通常在小分子配合物中很难看到的特殊结构，从而影响催化剂的催化反应过程，即同种金属使用不同的载体所得到的化剂其催化活性可能相差很大。此为高分子的基体效应。本文主要介绍高分子金属催化剂的合成、
手性催化研究的新进展与展望 手性是自然界的基本属性之一，与生命休戚相关。近年来，人们对单一手性化合物（如手性医药和农药等）及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展。手性物质的获得，除了来自天然以外，人工合成是主要的途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事手性催化研究的科学家Knowles、Noyori 和Sharpless，以表彰他们在手性催化氢化和氧化方面做出的开拓性贡献，同时也彰显了这个领域的重要性以及对相关领域如药物、新材料等产生的深远影响。 我国对于手性催化合成的研究始于上世纪80年代，从90年代逐渐引起重视。1995年戴立信、陆熙炎和朱光美先生曾撰文呼吁我国应对手性技术特别是手性催化技术的研究给予重视[1]。国家自然科学基金委员会九五和十五期间分别组织了“手性药物的化学与生物学研究”（戴立信院士和黄量院士主持）[2]、“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”（林国强院士主持）[3]重大研究项目，同时中国科学院和教育部等也对手性科学与技术的研究给予了重点支持，极大地推动了我国手性科学和技术领域特别是在手性催化领域的发展，取得了一批在国际上有较大影响的研究成果，并培养了一支优秀的研究队伍，在手性催化研究领域开始在国际上占有一席之地。 本文结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、新型手性配体的设计合成 手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen在美国《Science》杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂（Privileged chiral ligands and catalysts）”[5]。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP系列手性催化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择性氢化，催化剂的TOF高达60次/秒（即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子），TON高达230万（即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子），是目前最高效的手性催化剂体系[6]。 尽管已经有成百上千的优秀手性配体被合成出来，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，因此新型手性配体的设计合成是手性催化研究中的永恒主题。近年来，在膦配体、氮膦配体、含氮配体、含硫配体、卡宾配体、以及二烯烃配体等的设计合成方面又取得了新的重要进展。例如：Pfaltz等人在Crabtree催化剂的基础上，将手性膦配体和手性氮配体结合起来，发展了一类新型的手性膦氮配体（如PHOX[7]），其铱配合物是目前唯一的能够高对映选择性催化氢化非官能化烯烃的手性金属催化剂体系。最近，他们利用这类手性铱催化剂成功实现了全烷基取代的非官能化烯烃的不对称氢化反应，并将其应用到维他命E主要成
竭诚为您提供优质文档/双击可除催化氢化反应安全操作规范讲义 篇一：精细化工之氢化反应的控制 精细化工之氢化反应的过程控制 一、前言 精细化工是生产精细化学品的化工行业，主要包括医药、染料、农药、涂料、表面活性剂、催化剂，助剂和化学试剂等传统的化工部门，也包括食品添加剂、饲料添加剂、油田化学品、电子工业用化学品、皮革化学品、功能高分子材料和生命科学用材料等近20年来逐渐发展起来的新领域，通 常具有以下特点： 1.品种多，更新换代快； 2.产量小，大多以间歇方式生产； 3.由于具有功能性或最终使用性，因此要求产品质量高； 4.技术密集高，要求不断进行新产品的技术开发和应用技术的研究，重视技术服务； 5.设备投资较小； 根据省安全生产监督管理局“关于推进化工企业自动化控制及安全联锁技术改造工作的意见”的要求，根据国内现
行的危险度评价法，从物质、容量、温度、压力和操作等5 个方面，对化工企业各装置的危险度大小进行综合分析，危险等级在高度及以上（危险度分值≥16）的化工生产、储存装置，重点是硝化、氧化、磺化、氯化、氟化、重氮化、加氢反应等危险工艺的化工生产装置，进行化工企业自动化控制及安全联锁技术的改造。由于，精细化工生产过程与一般大化工、石油化工生产具有不同的特点与要求，对它的生产过程进行控制一直是行业内推行的难点，不论是他的环境控制、还是安全控制或者是他的工艺控制都是较难实施的问题。本文仅就精细化工的特点，结合安全改造实施的具体要求，讨论一下具体实施工作中的经验与看法，供大家参考。 二、氢化反应的特点 氢化是有机化合物与氢分子的反应，在医药化工领域，氢化一般有如下两种类型：不饱和键的氢化、脱去某些保护基团（又称氢解）。 在氢化中，高压可以可增加氢在溶剂中的溶解度，氢压对反应速度的影响可以是线性的，也可以是二次方的，甚至更强烈的影响。因此，氢化反应大多采用高压工艺环境。 另外，催化剂在氢化反应中起着重要的作用，大部分氢化都是在催化剂的催化下才得以完成的。 篇二：高压氢化釜操作要点 高压反应釜的操作过程分为安装、加氢、取样、泄氢、
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第6期, 634～640 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 634～640 ygzhou@https://www.doczj.com/doc/1114315067.html, * E-mail: Received August 2, 2004; revised October 25, 2004; accepted November 23, 2004.
No. 6 卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 635 坏稠环的芳香性比完全破坏单环的芳香性所需能量低. 另外, 芳香杂环化合物的氢化比非芳香杂环化合物容易, 这一方面因为杂原子对所在的环有活化作用; 另一方面, 杂原子上的孤对电子可参与和催化剂的金属原子配位, 使催化活性中心靠近底物从而发生氢化反应. 所以在芳香稠杂环化合物氢化时, 一般都是含杂原子的环被氢化[5]. 在均相催化体系中, 第一例报道的芳香杂环化合物的氢化是在1987年, Murata 等[8]使用原位产生的(＋)-(DIOP)RhH 作催化剂, 乙醇作溶剂, 室温下对2-位取代的喹喔啉1进行不对称氢化(Eq. 1), 反应需36～72 h, 产物2-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉只有3%的对映选择性(Table 1, Entry 1). 虽然ee 值很低, 但毕竟实现了对芳香杂环化合物均相不对称氢化, 为后来致力于研究芳香杂环化合物不对称氢化的工作者开辟了道路 . 1998年, Bianchini 研究小组[9]利用邻位金属化铱的二氢复合物fac -exo -(R )-[IrH 2{C 6H 4C*H(Me)N(CH 2CH 2- PPh 2)2}] (L1) 作催化剂, 实现了对2-甲基喹喔啉(1)的高对映选择性氢化, 取得了高达90%的ee 值(Table 1, Entry 2), 但转化率只有54%, 当转化率为97%时, ee 值为73% (Table 1, Entry 3), 反应要在100 ℃进行, 甲醇和异丙醇是最好的溶剂选择. 这是目前对2-甲基喹喔啉氢化取得的最好结果. 同一研究组在2001年又报道了用[(R ,R )-BDPBzPIr(COD)]OTf 和[(R ,R )-BDPBzPRh(NBD)]- OTf 作催化剂, 对2-甲基喹喔啉(1)进行氢化[10], 但ee 值不理想, 分别为23%和11% (Table 1, Entries 4 and 5). 在反应中, 他们发现铑的活性比铱的高, 但对映选择性低. 2003年, Henschke 和Casy 等使用Noyori 的RuCl 2- 氢化为模型反应, 50 ℃, 3.0 MPa 的氢气压力下, 对一系列的手性双磷配体和手性二氨的组合进行了筛选,结果发现(S )-xyl-hexaPHEMP (L3)和(S ,S )-DACH 的组合取得了较好的结果(73% ee ) (Table 1, Entry 6), 所有反应20 h 内转化率都在94%以上, 且S /C 为1000/1[11]. 该催化体系的活性很好, 但对映选择性只是中等. 表1 2-甲基喹喔啉的不对称氢化 Table 1 Asymmetric hydrogenation of 2-methylquinoxaline Entry Catalyst Yield/% ee /% 1 (＋)-(DIOP)RhH 72.0 3 2 L1 53.7 90a 3 L1 96.5 73b 4 [L2Ir(COD)]OTf 40.7 23a 5 [L2Rh(NBD)]OTf 93.2 11a 6 RuCl 2/L3/(S ,S )-DACH 99.0 73c a CH 3OH 作溶剂; b i -PrOH 作溶剂; c t -BuOH 作溶剂. 2000年, Ito 等[12]首次报道了对N -Ac 和Boc 保护的2-位取代吲哚进行不对称催化氢化(Eq. 2), 反应在60 ℃下完成, 取得了最高为95%的ee 值. 他们使用的是一个反式鳌合配位的二茂铁双磷配体L4, 金属前体是[Rh(NBD)2]SbF 6. 这一催化体系对2-位取代的N -Ac 保护的吲哚, 无论是收率或对映选择性都取得了令人满意的结果, 碱碳酸铯的加入是取得高对映选择性所必须的. 对N -Boc 保护的吲哚氢化对映选择性不如N -Ac. 但对于3-位取代的N -Ac 保护的吲哚2在上面标准条件下, 反应不能转化完全, 除了所要的氢化产物3外, 还得到 了N 上Ac 被脱除的产物4 (Eq. 3).
相转移催化在药物合成中的应用 程方莉 摘要:介绍了相转移催化的基本原理，分别介绍了液-液相转移催化反应，固-液相转移催化反应和三相转移催化反应的特点。着重介绍了近年来相转移催化在药物合成中的应用进展，采用相转移催化技术具有操作简便、收率高、反应温和等特点，对于工艺技术的改进有重要的现实意义。 关键词：相转移催化；相转移催化剂；合成；应用 0 引言： 相转移催化（Phase Transfer Catelysis）简写是PTC，是六七十年代发展起来的有机合成新方法，也是目前药物合成和工艺改进中最具吸引力的一项新方法、新工艺，其使用范围涉及到有机合成的各种类型反应，并且能够缩短反应时间、提高反应收率和选择性。 该技术应用于非极性溶剂中具有反应条件温和、反应速度快、收率高、产品质量好等特点。因此，在近三十年来，该技术的研究与应用得到了迅速的发展。 1 相转移催化剂及反应原理 相转移催化是指一种催化剂能加速，或者能使分别处于两种互不相溶的溶剂中的物质发生反应，反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体，从一相转移到另一相中，以便使它于底物相遇而发生反应。这种现象和过程叫相转移催化作用，这种催化剂叫相转移催化剂。 一般存在相转移催化的反应，都存在水溶液和有机溶剂两相，离子型反应物往往可溶于水相，不溶于有机相，而有机底物则可溶于有机溶剂之中。不存在相转移催化剂时，两相相互隔离，几个反应物无法接触，反应进行得很慢。相转移催化剂的存在，可以与水相中的离子所结合，并利用自身对有机溶剂的亲和性，将水相中的反应物转移到有机相中促使反应发生。 1.1 相转移催化剂 相转移催化剂有翁盐、聚醚和高分子载体催化剂三大类．其中常用的有三乙基苄基氯化铵(TEBA)、溴化四丁基铵(TBAB)、四丁基碘化胺(TBAI)、18一冠醚一6、二苯并一l8一冠醚一6、聚乙二醇一400 (PEG一400)、新洁尔灭、度米芬等。近年来，由于手性药物的大量应用，用于合成手性药物的手性相转移催化剂 成为相转移催化剂研究热点之一。例如，抗帕金森药物L一多巴类似物3，4-二羟
不对称催化氢化反应中配体研究进展Ξ 乔 振,王 敏 (中国农业大学应用化学系,北京 100094) 摘要:较系统地总结了用于不对称催化氢化反应的各类配体的特点及性能,对于每类配体的最新研究成果进行了较详细的评述。参考文献81篇。 关 键 词:不对称;催化氢化;配体;综述 中图分类号:O463.38,O621.3文献标识码:A文章编号:100521511(2002)012008209 Progress of L igands i n A sy mm etr ic Catalytic Hydrogenation Q I AO Zhen, W AN G M in (D epartm en t of A pp lied Chem istry,Ch ina A gricu ltu ral U n iversity,Beijing100094,Ch ina) Abstract:T he featu res and developm en t of every k ind of ligands in asymm etric catalytic hy2 drogenati on are syo tem atically discu ssed w ith81references. Keywords:asymm etric;catalytic hydrogenati on;ligand;developm en t;review 对潜手性不饱和底物(烯、酮、亚胺等)的不对称催化氢化是合成各种手性物质的重要途径。在过渡金属催化的不对称氢化反应中,手性配体作为手性诱导试剂对产物的光学纯度起着关键性的作用。在过去的30多年中,人们对不对称催化反应的研究取得了巨大的成就(如产物的对映体过量可达100%e.e.),并应用于许多重要药物(如左旋多巴、萘普生、布洛芬)及天然产物(如橙花醇等)的工业合成。但仍有不少具体反应的反应活性及对应选择性不太理想。因此设计及开发新的手性配体一直是不对称合成研究的一个重要和活跃的领域[1]。本文就近几年来出现的用于不对称催化氢化反应的新配体及其相关应用作一概述。 1 阻转异构体配体(A trop is m er ic L igands) 1.1 联萘系列配体 阻转异构体配体的手性由于其分子上基团的位阻作用使分子旋转受阻而产生(ax ial ch irality)。早在1977年,T am ao等[2]利用联萘酚 (1,1′2b is222nap h tho l)合成了第一个用于不对称催化氢化的阻转异构体配体N ap ho s(1),与R h ( )形成的络合物催化氢化乙酰肉桂酸得到54%e.e.的氢化产物,随后Grubb s[3]又合成了(-)21,1′2联萘22,2′2双二苯基膦酸酯(2),在R h ( )催化的脱氢氨基酸的不对称氢化反应中得到76%e.e.的产物;1980年,M iyano[4]合成了1,1′2联萘22,2′2双二苯基膦酰胺(3);接着N oyo ri[5]合成了1,1′2联萘22,2′2双二苯基膦(B I NA P,4) (Chart1),R h-B I NA P在催化氢化苯甲酰基肉桂酸时得到了100%e.e.的产物(Schem e1)。随后人们[6]对B I NA P的应用展开了广泛而深入的研究,证明B I NA P与R h( ),R u( )等过渡金属的络合物对不饱和键(C=C,C=O)的催化氢化具有高度的反应活性及对映选择性,并应用于其它催化领域(如氢硅烷化、烯胺异构化等)。B I2 NA P还成功地用于医药(如萘普生、布洛芬等)及天然产物(如香叶醇)的工业合成,大大降低了工业成本。B I NA P的开发成功并广泛应用,使人们对阻转异构体的的研究异常活跃起来。 — 8 — 合成化学 Ch inese Jou rnal of Syn thetic Chem istry Ξ收稿日期:2000212224 作者简介:乔振,男,汉族,山东省农药研究所高级工程师,现为中国农业大学农药学专业博士。 通讯联系人:王敏,男,回族,教授,博士生导师,主要从事不对称合成研究。E2m ail:w angm in@m https://www.doczj.com/doc/1114315067.html,
相转移催化在有机合成中的应用 摘要：本文介绍了相转移催化的优点，相转移催化剂的种类以及在有机合成反应中的应用。主要介绍了相转移催化在亲核取代反应、亲核烃基化反应、烯烃与氢卤酸的加成反应、消去反应以及利用Hofmann重排制备异氰酸酯反应。 关键词：相转移催化，有机合成 Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis Abstract: This article describes the advantages of phase transfer catalysis, phase transfer of the type of catalyst, as well as in organic synthesis reactions. The phase transfer catalysis in nucleophilic substitution reactions, nucleophilic alkylation, the olefin and hydrohalic acid addition reaction, elimination reaction and the preparation of isocyanate-reactive using Hofmann rearrangement. Key words: Phase Transfer Catalysis, Organic Synthesis 1相转移催化简介 相转移催化作用是指一种催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂（液－液两相体系或固－液两相体系）中的物质发生反应。反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体（如负离子）从一相转移到另一相中，以便使它与底物相遇而发生反应。相转移催化是20世纪六十年代后期出现的一项技术相转移催化的方法，不需要特殊的仪器设备，也不需要价格昂贵的无水溶剂或非质子溶剂。并且反应条件温和，操作简便，副反应少，选择性高，利用相转移催化，能使许多在一般条件下反应速度很慢或不能进行的反应，大大提高反应速度而顺利进行。相转移催化在烃基化、亲核取代、消大以及氧化还原等各种类型的有机反应中都有养广泛的应用。因此相转移催化力一法在科研和化工生产中越来越受到重视，应用范围不断扩大，在有机合成中显露出重大的重大的意义[1]。 2相转移催化的优点 （1）反应条件温和，不再需要昂贵的无水溶剂或非质子溶剂，可以用廉价、非毒性、能回收的溶剂。 （2）反应温度降低，减少能耗，节约能源。
工业催化期末论文 ——手性催化研究方向 姓名： 学院： 班级： 学号：
手性催化研究发展 摘要：手性就是物质的分子和镜像不重合性。手性是自然界的基本属性之一，手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。构成生命体的有机分子绝大多数是不对称的，手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，就称为手性物体。这两种形态称为对映体，互为对映体的两个分子结构从平面上看完全相同，但在空间上完全不同，如同人的左右手互为镜像，但不能完全重合，科学上称其为手性。人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法手性物质的获得，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。 关键字：手性催化催化剂影响 引言：我国关于手性催化研究的进程与发展 本文介绍了手性催化剂的基本特征，并结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、手性催化的简介 手性就是物质的分子和镜像不重合性,如分子具有手性,此物就具有旋光性,手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。有机分子由于具有若干
相同组成原子而具有对称性。 (1)旋转对称性,如果一个分子围绕着通过这个分子的一条线旋转一定角度后,结果分的定向和原来的分子一样,则这个分子有一个对称轴。 (2)反射对称性,如果一个分子的所有原子都在同一个平面里,或者一个平面能够通过这个分子,从而把这个分子分为互为镜像的两半,一半反应着另一半,这个分子就有一个对称平面。 (3)中心对称性,如果所有能通过分子的中心的直线在以分子中心等距离的地方都遇到相同的原子,这个分子就有一个对称中心。 (4)象转对称性,如果一个分子围绕着通过分子的轴旋转一定角度,再用一面垂直于旋转轴的镜子反射经过旋转的分子,结果所得构型和原构型一样,这个分子就有一个象转对称轴。 “手性”(chirality,意思是“手征性”),是用来表达化合物构型的不对称性的术语, 它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。 手性化合物分子中的原子组成相同,但其中的原子三维空间排列不同,从而引起构型相反,互为镜像。这就好比人手的左右不对称性:右手和左手相互不能重叠,正如同实物和其镜像的关系。持这种对映关系的一对化合物称为对映体。由此看来,用“手性”这一术语来表达分子的对映关系显得既科学又形象。如果这对对映体是等量地混合在一起的,则称之为消旋体。如果只有一种对映体,则称为单一对映体。 如果在不对称合成反应中生成两个不等量的对映异构体时, 则不对称 合成的效率通常用对映体过量百分率（percent of enantiomeric excess
手性催化剂的综述 院系： 专业班级：学号： 姓名： 指导老师：
关于手性催化剂的探讨 目的： 这次任务我主要找关于手性催化剂的发展的研究，通过看这些专利可以看出这些年在手性物质方面研究的重点。以及推测今后手性物质研究的方向。 概念： 大家都知道有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。 通过查看下载的这些文章，自己进行了一下总结，主要有以下几方面吧。 一、C1- 对称性手性二胺席夫碱金属配合物的研究进展 不对称合成方法包括底物诱导的不对称合成和催化剂诱导的不对称合成, 而最具吸引力的就是手性催化剂诱导的不对称合成, 已成为有机合成化学研究的热点。其中, 具有C1 对称性的手性二胺席夫碱, 例如( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物, 多年来其金属配合物的合成及其在不对称催化领域的应用研究异常活跃。这类手性席夫碱金属配合物被总称为Salen 型催化剂, 此外还有Sa lan型和Sa la len型的配体。A l、M o、Co、T i、C r、Nb、V、Cu等一系列金属的离子都能与( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物形成配合物, 并被应用于有机不对称催化合成, 涉及包括不对称氢化、不对称氢转移、不对称氢硅化、不对称硅氰化和不对称氢氰化等重要反应[ 11] 。近年来还出现了无机或有机高分子负载的Sa len型催化剂, 以及以高分子共价键担载的聚Sa len型金属配合物[ 15] , 使催化剂可以循环使用。本文就近年来手性二胺席夫碱( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物与不同金属形成的配合物研究作一简要介绍, 重点评述了这些配合物的合成方法以及作为手性催化剂在不对称合成中的应用。 1.. A l( ! )配合物的合成与应用 Katsuki等[ 16- 17] 从1, 2 - 环己二胺出发分步合成了一种新的光学活性Salen型配体1, 并且利用模板法与Et2A lC l反应制备出一种新的A l( ! ) 配合物2 (如图2)。X- 衍射分析表明配合物2具有扭曲的三角双锥构型, 而配位的叔胺的绝对构型被确定为S。N - 甲基则以syn形式取向于C l配体, 这一C l配体在配合物作为Lew is酸催化剂时可被底物所取代。配合物 2 可以作为醛类和醛亚胺类化合物羟基膦酸酯化(H ydrophosphonylation) 的高效催化剂, 分别以很高的对映选择性得到相应的..- 羟基膦酸
钌系催化剂在不对称催化氢化反应中的应用 何伟平20083310 应化08-1班 摘要：潜手性酮不对称加氢生成的手性仲醇是合成手性药物和精细化学品的重要中间体，钌催化剂对催化无论是简单酮还是β-酮酸酯的不对称加氢反应具有显著的优越性。 关键字：不对称氢化、钌、酮、β-酮酸酯。 不对称催化反应作为一个手性增量过程已成为人工合成旋光性产物最有效的手段之一。其中不对称氢化反应发展较快,是研究得较多的一类反应。不对称催化具有容量大、产率高、反应速度快、产物分离相对容易、催化剂的手性易于通过改变配体来修饰等优点，使该领域成为国际化学家研究的热点。酮的不对称催化加氢已成为合成手性醇最重要的方法之一，而钌催化剂对催化酮的不对称加氢反应具有的高活性和高对映选择，使它一直被各国化学家所关注。本文对钌系催化剂不对称催化氢化简单酮和β-酮酸酯的最新进展进行综述。 1 简单酮的不对称氢化 对不含官能团的简单芳香酮来说，由于除酮羰基外不具有与催化剂中心金属进行配位的辅助功能基团, 因此导致钌-膦配合物催化剂对这类酮加氢的对映选择性不高。直到1995年Noyori发现Ru(Ⅱ) –BINAP-diam ineKOH催化体系后，才使得简单芳香酮的不对称催化加氢在催化活性和对映选择性上有了突破性的进展。此后，膦配体、钌、手性二胺形成的三元配合物常用作简单酮进行不对称催化氢化反应的催化剂。图1 可能的过渡态机理研究表明，手性双胺双膦钌催化剂之所以获 得很高的催化活性和对映选择性. 一个可能的原因 是：在反应过程中，上述催化剂可与反应底物酮生成 催化活性的六元环过渡态。首先，手性胺膦钌络合物 在碱的作用下生成Ru-H 络合物，红外光谱已证实了 该结构的存在。此外，手性配体中的“NH”官能团， 在催化反应过程中，通过形成氢—氧键，可能生成电 荷交替的六元环过渡态（图1）。 同时，催化剂各配体的存在使底物酮只能沿着特 定的反应通道与催化剂络合，从而有利于单一对映体产物的生成。 厦门大学李岩云等根据金属原子簇络合物含有多个金属中心，可望发挥多个金属原子间的协同作用，参与对底物的有效络合与活化的依据，成功设计并合成了用羰基钌原子簇 Ru 3(CO) 12 作为催化剂的前体，分别与手性双胺双膦配体组合的手性原子簇催化体系。相对 于单核钌催化剂，其转化率和ee值均有大幅提高（表 1）。 表 1 原子簇/手性胺膦配体混和体系催化芳香酮的不对称转移氢化 酮手性催化剂产率 (%) ee (%) 1 苯乙酮 Ru3(CO)12/5 91 81 2 苯乙酮 Ru3(CO)12/1 11 83
手性和不对称催化问题研究毕业论文 第一章文献综述 1.1引言 1.1.1手性和不对称催化 手性chirality是指某些物质分子与其镜像虽然像左手、右手一样相似，但是不能重叠的特征。手性化合物在医药、食品、农药、香料、材料科学等领域中有着重要应用。生物体的重要分子(如DNA、蛋白质等)都是有手性的，体酶催化的反应都是立体专一性反应。而不同对映体的药物分子，有可能药效功能也不一样，例如左旋吗啡有明显的镇痛药效，右旋吗啡却没有；奥沙西泮右旋体的活性和毒性比左旋体强；右旋佐匹克隆药效好，左旋佐匹克隆则毒副作用相对较强[1]；左旋的（S）-奥美拉唑比消旋体具有更好的临床治疗效果等等[2]。因而，1992年3月美国FDA颁布的手性药物指导原则，含手性因素的化学药物必须被说明两个对映体在体的不同生理活性、药理作用、代谢过程和药物动力学情况[3]。因此，手性对于自然界和人类具有十分重要的意义[4]。 不对称催化(asymmetric catalysis)是利用手性催化剂催化化学反应，使非手性的底物分子生成手性化合物的方法。不对称合成尤其是不对称催化合成已毫无疑义地成为现今获得手性化合物最重要的途径。因此，2001的诺贝尔奖授予了不对称催化技术的开发与应用[5]。 1.1.2有机小分子催化剂 德国化学家Langenback于1932年提出了“organocatalys t”的概念[6]。不对称有机
催化(asymmetric organocatalysis)是指通过加入不含金属的亚化学计量的有机化合物来催化不对称化学反应的进行[7]。与金属有机催化剂不同，有机小分子催化剂是一类不含金属离子或金属离子不参与催化循环的有机化合物，分子中一般含有氮、磷等富电子中心或氨基、羟基等活性官能团，能与反应物通过化学键、氢键、静电或德华力等作用形成活化中间体或过渡态[8-11]，同时利用本身的结构因素来控制产物的立体选择性。早在1904年，Marckwald[12]等报道了首例有机小分子催化的不对称反应，即用番木鳖碱不对称催化的丙二酸脱羧，得到了具有10%ee值的产物。虽然有机分子很早就被用来作催化剂，但是不对称有机小分子催化在最近十年才不断发展起来并引起人们的关注。 手性过渡金属催化剂催化价格昂贵，易产生污染，催化剂难回收，稳定性差。相比于金属催化剂，有机小分子催化剂具有容易制备、反应条件温和、稳定性好等优点。不对称有机小分子催化剂的研究发展已成为当代有机化学中最有挑战性和研究价值的领域之一[13-15]。 最近几年发展了很多有机小分子催化剂，包括脯氨酸及其衍生物、其它氨基酸和短肽、金鸡纳生物碱、联萘类化合物、卡宾以及TADDOL衍生物等[16-23]。可以催化不对称羟醛缩合反应、不对称Mannich反应、不对称Diels-Alder反应及不对称Michael反应等许多不同的反应[16-19]。其中金鸡纳生物碱及其衍生物具有特殊的刚性结构以及不对称氨基醇边链，是生物碱不对称有机催化剂中的典型代表，是多功能的的有机催化剂，在不对称合成领域，尤其是作为有机小分子催化剂，表现出了良好的催化效果[24-25]。 1.2 金鸡纳生物碱有机催化的不对称Michael反应 Michael加成反应是最重要的的构建碳-碳键的途径之一。通过Michael反应能合成多种官能团化的碳骨架[26-27]，在药物合成化学和有机化学中具有重要意义。近年来，有机催化的不对称Michael加成，尤其是金鸡纳生物碱及其衍生物催化的不对称Michael加