制药有限公司
小容量注射液生产工艺规程
文件编号：1
颁发单位：GMP办公室
工艺规程批准程序
1. 剂型、规格 (2)
2. 生产工艺流程 (2)
3. 操作过程及工艺条件 (3)
4.质量控制要点 (6)
5.设备一览表、主要设备生产能力 (6)
6.工艺过程中的SOP (7)
7.中间产品的控制 (8)
8.验证工作要点 (8)
9.工艺验证的具体要求 (9)
10.工艺卫生和环境卫生 (9)
11.劳动组织及岗位定员 (9)
一、制剂类型：最终灭菌小容量注射液，10ml规格，安瓿瓶包装。
二、流程图：小容量注射液生产工艺流程图
三、操作过程及工艺条件
1 生产前的检查与确认
1.1 是否还留有前批生产的产品或物料，是否已清洁并取得“清场合格
证”。
1.2 检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕挂上
“合格”标示。
1.3 所使用原辅料是否准备齐全。是否有质量检验报告单，合格品才能
使用。
1.4 检查工艺用水是否新鲜制备，贮存不得超过24小时。
1.5 检查确认与生产品种相适应的批生产指令、配套文件及有关记录是
否已准备齐全。
1.6 检查确认生产场所的温度是否在规定范围内（18-26℃，相对湿度在
30%-65%）。
2 洗瓶、干燥灭菌
2.1理瓶：根据“批生产指令”准备所需的清洁盘、领取必须的安瓶。在
理瓶室将安瓶的合格品摆满瓶盘。
2.2粗洗：把安瓿瓶盘放在不锈钢传送链条上，开动洗瓶机用高压循环纯
化水洗安瓿瓶内外壁。将安瓿瓶盘对称放置，固定在甩水机上，启动
甩水机，甩水处理8分钟，至安瓶甩干。重复上述操作。
2.3 精洗：用水温50--60℃，经孔径0.45ｕｍ滤膜滤过的澄明度合格的
注射用水清洗安瓿瓶内外壁，重复粗洗步骤。定时检查安瓿的清洁
度：目检1000ml注射用水无可见异物，抽50支，毛、块≤2%。
2.4 干燥与灭菌：安瓿盘均匀放入烘干箱内，150℃烘干1小时，或350℃
烘干5分钟，消除热原。
2.5 灭菌后的安瓿立即使用或清洁存放，贮存不得超过48小时。洗瓶岗
位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。
3 称量、配料
原辅料除去外包装、经净化处理后，经缓冲区进入称量室。对称量室内的
案称、天平、量筒等计量器具进行校零。称量人核对原辅料、中间产品的品名、规格、批号、合格证等确认无误后记录、签名。称量必须复核，复核人对品名、数量确认无误后记录、签名。配好的批量原辅料装入洁净密闭容器中，附上标志，注明品名、规格、批号、数量、称量人、日期。
4 配制、过滤
4.1 浓配：浓配在300升浓配罐中进行，根据不同产品选择适宜的注射水温
度；对不稳定药物，配液时采取稳定剂先溶、药物后加、控制温度、调节PH值、避光和通入惰性气体等措施；对含量小的注射液，应将药物先于少量溶媒中完全溶解再稀释，以防损失或浓度不均匀；对不易滤清的药液可加0.1%-0.3%的一级针用“767型”活性炭处理，起吸附和助滤作用。配制好的药液经4ｕｍ（F2300G-30）钛过滤器粗滤。
4.2 稀配：粗滤药液经输液管道打入1000升稀配罐中稀配，由取样口
取样进行中间体含量、PH检查。根据检验报告单，对药液进行调配，
合格后算出理论支数，签发装量通知单。
4.3 精滤：过滤系统由三级膜过滤器组成，三级滤膜分别是1ｕｍ、0.45
ｕｍ、0.22ｕｍ。初滤100 ml进行澄明度检查，不合格时返回配液
罐重新过滤。滤膜使用时先用注射用水漂洗或压滤至无异物脱落，
并在使用前后做起泡点试验。精滤过程中，如发现过滤压力突然下
降或过滤速度突然加快，应重新测试滤膜的完好性。
4.4 配液岗位自配制至灭菌24小时内完成。每批配液完成做好清场并
填写生产记录。
5 灌封：
5.1 过滤药液经输液管道输送至灌封系统，取烘干灭菌的安瓿，用镊子
剔出碎口及不合格的安瓿，将合格安瓿放入进瓶斗、取少许摆放在
齿板上。
5.2 启动电源开关，调整针头与装量，开启燃气和氧气，调整火焰至拉
丝出合格产品。充入惰性气体的品种在操作过程中注意气体压力变
化，保证充填足够的惰性气体。
5.3 灌封工作一般在4小时内完成。灌封过程中及时将灌装后的安瓿装
满洁净不锈钢盘，逐盘放入标签并标明：品名、批号、规格、灌封机号及顺序、操作者。灌封完毕填写半成品交接单及请验单，检查药液的澄明度、装量、色泽、封口质量。按清场的SOP及时清场。
6 灭菌检漏：
6.1灭菌：1-5ml安瓿一般采用流通蒸汽100℃30分钟；10-20ml安瓿常
用100℃45分钟。不同品种、规格产品的灭菌条件不同，验证后的灭菌程序如温度、时间、柜内放置数量和排列层次，不得随意更改。
6.2 检漏：灭菌到时间后，关闭进气阀，打开排气阀，压力表指针下降
至“0”为止，可打开抽真空阀，真空度抽到700mmHg时，打开检漏液阀门，液面达到灭菌室最上层时，停止抽真空，停留3—5分钟，再打开检漏液贮罐抽真空阀，将检漏液抽回，关闭灭菌柜上的检漏液阀门，打开喷淋水阀门喷淋直到降至50℃左右，即可打开柜门，用搬运车将已灭菌好的物品取出，剔除被染色的漏气安瓿。
7灯检：
7.1 灯检过程中遇到药液内有黑点或带色异物等难以分辩时，将手移至
贴有白纸板一侧重复以上操作步骤，观察将有黑点、带色异物的安瓶剔出，放入“不良品”盛装容器内。
7.2 将检查合格的安瓶整齐排放于方盘内，排满一盘后放入责任号，码
放于指定地点，
并在货位明显处做状态标示。
7.3 每批产品灯检结束后，灯检操作人员应关闭照明灯并填写记录。
灯检不合格产品及时分类记录，标明产品名称、规格、批号、代号，置于盛器内交专人处理。合格产品填写半成品交接单及请验单，检测规定项目。按清场的SOP及时清场。
8 贴签包装：
8.1 准备工作：按“批包装指令”填写领料单，向仓库领取所需包装材
料。检查校对半成品的名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、标签、说明书一致。准备盛装印字包装物的容器及工具等。
按“批包装指令”向中间站领取待包装的药品，并摆放于卧式贴签
机旁。
8.2 贴签、装盒：按卧式贴签机操作规程调试，使批号、有效期打在指
定位置，将安瓿放于贴签机上开始贴签，操作人员及时将印字贴签不合格的安瓿剔出。将贴上标签的安瓿交包装岗位人员进行包装，（注意将安瓿标签印字面向上摆放于PVC吸塑托盘内）。装盒。8.3 装箱：支箱后，将规定数量的药品整齐码放于箱中，装满一箱后，
放入说明书、合格证，封箱。
8.4 整批产品包装结束后，通知QA检查员取样，然后按入库规程办理
入库。
8.5 清场清洁及质量复核：
8.5.1 将剩余的包装材料，清点数量，退回仓库。将有缺陷及已打印
批号、有效期的包装材料，清点数量，登记台帐集中销毁。8.5.2 将残损废药清点支数，记录并销毁。
8.5.3 安瓶印字应按安瓶印字机清洁规程进行清洁。打码机应按热打码
机清洁规程进行清洁。工作间按药品包装室清洁规程进行清洁。
8.5.4 清场清洁完毕，填写清场清洁记录，并请QA检查员检查，确认
合格后，在批生产记录上签字，并发放“清场合格证”。
8.5.5 质量复核：批号、有效期的印字应正确，字迹清晰、端正、油
墨均匀。每盒装药数量准确，每箱装盒数量准确，有人复核检
查。统计包装材料的使用量、破损量及退库量，与领用的包装
材料做物料平衡检查。
四、最终灭菌小容量注射剂质量控制要点
七、中间品的控制：
1稀配结束取样，进行含量、PH值测定2精滤开始初滤200ml进行澄明度检查3拉丝灌封后检查装量
九、工艺验证的具体要求：
1 工艺验证以注射水为媒介，采用10ml 安瓿包装，三个批次的，从洗瓶、配液—灌封—灭菌检漏—印字包装全过程验证。并首先进行洁净区空调净化验证
2 洗瓶：洗瓶XX 支，水压力为 Pa ，甩干时间 分钟，检查澄明度、酸碱度和细菌内毒素。
3 配液：浓配罐加入300L25℃注射用水和0.3%的一级针用活性炭，加热搅拌煮沸5分钟，放冷至50℃，钛滤棒滤过脱炭，粗滤时压力为 Pa 。精滤时对0.45和0.22ｕｍ滤膜做起泡点试验，精滤压力为 Pa 。
4 灌封：检查安瓿的封口质量、灌封速度和灌装量。
5 灭菌检漏：检查热分布、热穿透和无菌保证值。 十、工艺卫生和环境卫生：
1 物流程序：原辅料
半成品 成品(单向顺流，无往复运动)。 2 物净程序：物品 前处理 消毒 控制区。
3 空气净化：控制区整体空调净化，恒温、恒湿。换气次数≥30次/h ，空气过滤为XX 滤材(3—4个月换洗一次)。
4 人净程序：人 更鞋(一更) 更衣(一更) 缓冲洗手 更鞋(二更) 更衣(二) 缓冲洗手 更鞋(三更) 更衣(三更) 控制区。 十一、劳动组织和岗位定员：
空气净化岗位：1人；制水岗位：1人；洗瓶、烘干岗位：1人；配液岗位：
2人；灌封岗位：2人；灭菌检漏：1人；灯检岗位：1人；贴标岗位：2人；包装岗位：2人。