自噬与肿瘤细胞耐药
自噬（autophagy）是不同于凋亡的一种细胞死亡编程1-3。它是指胞质内双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（au -tophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程4-6。自噬一方面为细胞本身代谢和某些细胞器更新提供能源；另一方面当细胞处于应激（如内质网应激、氧化应激和饥饿等）过剩状态时，细胞通过自噬方式“自杀”诱导细胞凋亡7。研究表明，自噬过程与肿瘤细胞的发生和发展有着密切关系，在肿瘤发展不同阶段，自噬所扮演角色也不同。目前一般认为在肿瘤发生过程中，自噬抑制肿瘤的形成；在肿瘤发展阶段，促进肿瘤细胞存活，抑制凋亡，尤其是在肿瘤对药物的应激上，对肿瘤耐药性的产生起着关键的调节作用8。
研究发现，肿瘤细胞在受到化疗药物刺激时，自噬信号通路被激活，自噬水平提高，从而分解这些药物分子，提高其自身对药物敏感性，促进细胞存活9。Juan Wang等人研究发现ERK/MAPK信号可以提高自噬水平，从而加强卵巢癌细胞对顺铂的耐药性10，相反，抑制自噬可以增加肿瘤细胞对化疗药物（如伊马替尼、紫杉醇、铂类药物和5-氟尿嘧啶等）敏感性。体外实验表明乳腺癌细胞中凋亡关键因子的缺失和下调，以及自噬机制的激活可能是紫杉醇耐药的主要机制11，文献报道p38和JNK/MAPK通路在调控自噬和凋亡的平衡中起重要角色12。随着研究不断进展，人们发现许多microRNA（如mir-155、miR-376b、miR-30a）也可以通过抑制自噬加强癌细胞对化疗药物敏感性13, 14。但是也有文献报道激活自噬会降低肿瘤细胞对药物的敏感性。Sirichanchuen等人用顺铂和三氟拉嗪（自噬激活剂）同时处理肺癌耐药细胞株以后能够抑制肺癌耐药15。Zhou 课题组研究发现mTOR抑制剂和Bacl-2抑制剂可以通过激活乳腺癌细胞自噬方式提高乳腺癌对化疗药物敏感性，进一步证明自噬激活可以降低乳腺癌细胞药物敏感性16。肿瘤细胞自噬在化疗过程中的作用可能与肿瘤类型及其发展阶段、化疗药物种类、肿瘤细胞自身的承受能力有着密切关系。自噬是一把双刃剑，自噬的水平决定着肿瘤细胞最终命运，温和而轻微的自噬可能会降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，相反地激烈或长时间的自噬可能会促进肿瘤细胞耐药。所以自噬对肿瘤细胞耐药性影响的确切机制有待进一步研究。
参考文献
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自噬与肿瘤细胞耐药 自噬（autophagy）是不同于凋亡的一种细胞死亡编程1-3。它是指胞质内双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（au -tophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程4-6。自噬一方面为细胞本身代谢和某些细胞器更新提供能源；另一方面当细胞处于应激（如内质网应激、氧化应激和饥饿等）过剩状态时，细胞通过自噬方式“自杀”诱导细胞凋亡7。研究表明，自噬过程与肿瘤细胞的发生和发展有着密切关系，在肿瘤发展不同阶段，自噬所扮演角色也不同。目前一般认为在肿瘤发生过程中，自噬抑制肿瘤的形成；在肿瘤发展阶段，促进肿瘤细胞存活，抑制凋亡，尤其是在肿瘤对药物的应激上，对肿瘤耐药性的产生起着关键的调节作用8。 研究发现，肿瘤细胞在受到化疗药物刺激时，自噬信号通路被激活，自噬水平提高，从而分解这些药物分子，提高其自身对药物敏感性，促进细胞存活9。Juan Wang等人研究发现ERK/MAPK信号可以提高自噬水平，从而加强卵巢癌细胞对顺铂的耐药性10，相反，抑制自噬可以增加肿瘤细胞对化疗药物（如伊马替尼、紫杉醇、铂类药物和5-氟尿嘧啶等）敏感性。体外实验表明乳腺癌细胞中凋亡关键因子的缺失和下调，以及自噬机制的激活可能是紫杉醇耐药的主要机制11，文献报道p38和JNK/MAPK通路在调控自噬和凋亡的平衡中起重要角色12。随着研究不断进展，人们发现许多microRNA（如mir-155、miR-376b、miR-30a）也可以通过抑制自噬加强癌细胞对化疗药物敏感性13, 14。但是也有文献报道激活自噬会降低肿瘤细胞对药物的敏感性。Sirichanchuen等人用顺铂和三氟拉嗪（自噬激活剂）同时处理肺癌耐药细胞株以后能够抑制肺癌耐药15。Zhou 课题组研究发现mTOR抑制剂和Bacl-2抑制剂可以通过激活乳腺癌细胞自噬方式提高乳腺癌对化疗药物敏感性，进一步证明自噬激活可以降低乳腺癌细胞药物敏感性16。肿瘤细胞自噬在化疗过程中的作用可能与肿瘤类型及其发展阶段、化疗药物种类、肿瘤细胞自身的承受能力有着密切关系。自噬是一把双刃剑，自噬的水平决定着肿瘤细胞最终命运，温和而轻微的自噬可能会降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，相反地激烈或长时间的自噬可能会促进肿瘤细胞耐药。所以自噬对肿瘤细胞耐药性影响的确切机制有待进一步研究。 参考文献 1. Ren F, Shen J, Shi H, Hornicek FJ, Kan Q, Duan Z. Novel mechanisms and approaches
癌细胞的十大特征 癌细胞十大特征释义 众所周知，癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。 癌细胞并非入侵的外族，它们与组成人体各个器官的正常细胞同文同种，但不同的是癌细 胞基因结构和功能的变化赋予了它们十种特殊“器物”，从而使得它们能够在人体内纵横 捭阖，所向披靡。 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）， 9.细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）， 10.基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation） 其一：生长信号的自给自足 在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到 生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的 令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的 健康。到目前为止，科学家在正常细胞中还没有发现一例例外。 这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞 产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器 （受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。 在这方面，癌细胞是截然不同的，它们通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依 赖降到了最低限度。首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是 的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。比如科学家们发现在神经胶母细 胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板源生长因子）和TGFα（肿瘤 生长因子α）的能力。其次癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器，这样就可以富集周 围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态（注：正常情况下，未经富集浓度的生长信 号不足以触发生长分化）。此外癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生 产工厂供其使用，并招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。 其二：对抑制生长信号不敏感 平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”一般时刻检测这些细 胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：或是继续生长分化， 或是仍然处于静止期，抑或丧失生长分化能力进入有丝分裂的后期。这样正常细胞才能保 持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘， 不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。他们主要策略就是通过基因突变使 得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。 其三：规避细胞凋亡 逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。负责细胞凋亡的信号分子大体上可 以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就是其中最重要 的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况 足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。目前科学研究证实，DNA损伤，信号分子的失衡以 及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。
Cancer杂志年终大盘点——2015肿瘤学十大发现 2015年年尾，美国肿瘤学会官方杂志Cancer 对过去一年肿瘤领域预防、诊断和治疗等方面的重大研究做了大盘点。下面，请随我们一起看看，2015年有哪些发现登上了cancer的头条吧！ 1、肿瘤疫苗：未来预防结肠癌的“利器”尽管有了结肠镜等筛查手段，仍然有相当一部分患者（尤其是高危因素患者）死于结肠癌。为了加强结肠癌的预防措施，来自华盛顿大学的Mary (Nora) Disis博士正试图通过将特异性基因导入疫苗激发机体的免疫系统从而预防结肠癌的发生发展。目前Disis博士和她的团队已经研究了上百种可作为结肠癌疫苗靶点的基因，下一步的目标就是明确哪一种基因是肿瘤发生发展过程的关键信号，并且能够被机体的免疫系统较好地识别。 在美国肿瘤学会研究基金会的帮助下，该研究已经进入了筛选阶段，Disis博士认为：“我们预计要花费3年时间对所有的基因疫苗在小鼠体内的有效性进行检测，筛选出最有的肿瘤疫苗，并且预计再花一年的时间进行扩大检测以保证它在人体内的安全性。” 2、中医耳压法：乳腺癌患者最简便的疼痛减轻疗法 疼痛一直是很多癌症患者的梦魇，超过40%的乳腺癌女性患
者称，术后两三年内一直受疼痛困难，严重影响她们的生活质量。Pittsburgh大学的Chao Hsing Yeh教授2015年9月18号在Cancer Nursing发表一篇文章称，一天三次按压贴在耳朵上的带小种子的敷贴可以有效地减轻乳腺癌患者的 疼痛和疲劳。Yeh教授将这种疗法称为“耳压法”（APA）.这种方法类似于中医的针灸，理论也来源于传统中医理论。中医认为人体是一个统一的整体，通过一种看不见的能量，也称之为“气”将内外器官连接起来。耳部的某些特殊穴位与大脑是相通的，刺激这些穴位可以激发脑内神经反应从而减轻疼痛，而且一些研究也通过fMRI找到了耳部某些穴位与大脑神经元活动的关联。 APA疗法简单易行，第一次时需要医生将一种叫vacarria的植物种子贴在特殊部位（这些敷贴可以保持4周左右），并教患者按摩手法，一天三次，一次九分钟，以后患者可以自己在家中操作。Yeh教授在31例一直受疼痛困扰的中年乳腺癌患者中进行了试验，这些患者共接受APA疗法共4周。Yeh教授称7天后接受APA疗法的患者疼痛减轻了51%，4周之后，她们的疼痛程度减轻了71%，而且患者的疲劳感和睡眠都有所改善。 “APA疗法不仅是一种简单而廉价的疗法，而且没有药物带来的副作用，是一种比较适合乳腺癌患者的疼痛疗法。”目前，Yeh教授正在计划开展更大规模的临床试验验证APA
中华人民共和国地方各级人民代表大会和地方各级人民政府 组织法(1982修正) 【法规类别】组织法 【修改依据】全国人民代表大会常务委员会关于修改《中华人民共和国地方各级人民代表大会和地方各级人民政府组织法》的决定(1986) 【发布部门】101 【发布日期】1982.12.10 【实施日期】1982.12.10 【时效性】已被修改 【效力级别】法律 中华人民共和国地方各级人民代表大会和 地方各级人民政府组织法 （1979年7月1日第五届全国人民代表大会第二次会议通过根据1982年12月10日第五届全国人民代表大会第五次会议《关于修改＜中华人民共和国地方各级人民代表大会和地方各级人民政府组织法＞的若干规定的决议》修正1982年12月10日重新公布） 第一章总则 第一条省、自治区、直辖市、自治州、县、自治县、市、市辖区、乡、民族乡、镇设立人民代表大会和人民政府。
第二条县级以上的地方各级人民代表大会设立常务委员会。 第二章地方各级人民代表大会 第三条地方各级人民代表大会都是地方国家权力机关。 第四条省、自治区、直辖市、自治州、设区的市的人民代表大会代表由下一级的人民代表大会选举；县、自治县、不设区的市、市辖区、乡、民族乡、镇的人民代表大会代表由选民直接选举。 地方各级人民代表大会代表名额和代表产生办法由选举法规定。各行政区域内的少数民族应当有适当的代表名额。 第五条省、自治区、直辖市、自治州、设区的市的人民代表大会每届任期五年。县、自治县、不设区的市、市辖区、乡、民族乡、镇的人民代表大会每届任期三年。 第六条省、自治区、直辖市的人民代表大会根据本行政区域的具体情况和实际需要，在和国家宪法、法律、政策、法令、政令不抵触的前提下，可以制订和颁布地方性法规，并报全国人民代表大会常务委员会和国务院备案。 第七条县级以上的地方各级人民代表大会行使下列职权： （一）在本行政区域内，保证宪法、法律、政策、法令、政令和上级人民代表大会决议的遵守和执行，保证国家计划和国家预算的执行； （二）审查和批准本行政区域的国民经济计划和预算、决算； （三）讨论、决定本行政区域的政治、经济、文化、教育、卫生、民政、民族工作的重大事项； （四）选举本级人民代表大会常务委员会的组成人员； （五）决定省长、副省长，自治区主席、副主席，市长、副市长，州长、副州长，县长、副县长，区长、副区长的人选；
第6章肿瘤习题及答案 一、 A 型选择题 1. 下列肿瘤中，哪种肿瘤的实质常由透明细胞组成 A. 直肠腺癌 B. 肝细胞癌 C. 肾细胞癌 D. 胃粘液癌 E. 乳腺髓样癌 2. 下述有关食道癌的描述，哪项是错误的？ A. 食道上段最常见 B. 鳞状上皮癌多见 C. 可见原位癌 D. 亚硝胺与食道癌发生有关 E. 可以多灶发生 3. 下列哪种肿瘤的恶性型不能归入肉瘤？ A. 脂肪瘤 B. 血管瘤 C. 软骨瘤 D. 乳头状瘤 E. 纤维瘤 4. 以下不属于癌前疾病的有 A. 肝硬变 B. 慢性萎缩性胃炎 C. 子宫平滑肌瘤 D. 结肠多发性息肉病 E. 纤维性囊性乳腺病 5. 肺癌一般不转移至 A. 脑 B. 骨 C. 心 D. 肝 E. 肾 6. 下列哪项是原位癌的主要特征 A. 是一种早期癌症 B. 未发生转移 C. 发生于子宫颈粘膜上皮 D. 可长期保持原来的结构，甚至消退 E. 癌变波及上皮全层，但未浸润至粘膜下层 7. 上皮细胞不典型增生指 A. 细胞层次增多 B. 上皮细胞异乎常态的增生 C. 细胞异型性不明显，极性不丧失 D. 细胞局限于基底膜内 E. 不会进一步发展为浸润性癌 8. 诊断腺癌的依据是 A. 发生于腺上皮 B. 呈结节状外观感 C. 有癌巢形成 D. 异型性明显 E. 有条索状，腺状排列 9. 下列哪项是骨肉瘤的主要诊断依据： A. 血道转移 B. 好发于青少年 C. 发生于长骨骨干 D. 可发生病理性骨折 E. 出现肿瘤性骨折 10. 胃癌最主要的转移途径是 A. 直接蔓延 B. 淋巴道转移 C. 血行转移 D. 腹腔内种植 E. 消化道转移 11. 进展期胃癌最多见的类型是 A. 胶样癌 B. 革囊胃 C. 息肉型 D. 溃疡型 E. 局限浸润型 12. 癌块小，恶性程度高，早期即有症状，临床上最多的是 A. 腺癌 B. 导管癌症 C. 湿疹样癌 D. 硬癌 E. 髓样癌
癌细胞的十大特征 2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell上发表文章：The Hallmarks of Cancer，这篇综述性文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征：自给自足生长信号；抗生长信号的不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移。这篇论文被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，已经被引用了上万次。 在2011年3月出版的Cell杂志上，两位教授又发表了一篇升级版综述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，在原有的六大特征的基础上，新增了四大特征，包括避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常和基因组不稳定和突变。
将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是： 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation），
CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为： 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction); 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）; 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。 并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。 背景介绍 我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。 我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十
报告正文 参照以下提纲撰写，要求内容翔实、清晰，层次分明，标题突出。请勿删除或改动下述提纲标题及括号中的文字。 （一）立项依据与研究内容（建议8000字以内）： 1．项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录）； 2．项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题（此部分为重点阐述内容）； 3．拟采取的研究方案及可行性分析（包括研究方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明）； 4．本项目的特色与创新之处； 5．年度研究计划及预期研究结果（包括拟组织的重要学术交流活动、国际合作与交流计划等）。 （二）研究基础与工作条件 1．研究基础（与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩）； 2．工作条件（包括已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径，包括利用国家实验室、国家重点实验室和部门重点实验室等研究基地的计划与落实情况）； 3．正在承担的与本项目相关的科研项目情况（申请人和项目组主要参与者正在承担的与本项目相关的科研项目情况，包括国家自然
科学基金的项目和国家其他科技计划项目，要注明项目的名称和编号、经费来源、起止年月、与本项目的关系及负责的内容等）； 4．完成国家自然科学基金项目情况（对申请人负责的前一个已结题科学基金项目（项目名称及批准号）完成情况、后续研究进展及与本申请项目的关系加以详细说明。另附该已结题项目研究工作总结摘要（限500字）和相关成果的详细目录）。 （三）其他需要说明的问题 1. 申请人同年申请不同类型的国家自然科学基金项目情况（列明同年申请的其他项目的项目类型、项目名称信息，并说明与本项目之间的区别与联系。 2. 具有高级专业技术职务（职称）的申请人或者主要参与者是否存在同年申请或者参与申请国家自然科学基金项目的单位不一致的情况；如存在上述情况，列明所涉及人员的姓名，申请或参与申请的其他项目的项目类型、项目名称、单位名称、上述人员在该项目中是申请人还是参与者，并说明单位不一致原因。 3. 具有高级专业技术职务（职称）的申请人或者主要参与者是否存在与正在承担的国家自然科学基金项目的单位不一致的情况；如存在上述情况，列明所涉及人员的姓名，正在承担项目的批准号、项目类型、项目名称、单位名称、起止年月，并说明单位不一致原因。 4. 其他。
特点介绍 （一）癌细胞的一般特点 ·单个癌细胞的形态特点 主要表现在细胞核上，可归纳为五大特征： 1、核大：癌细胞核可比正常大1-5倍。 2、核大小不等：由于各个癌细胞核增大程度不一致，同一视野的癌细胞核，大小相差悬殊。 3、核畸形核膜增厚：癌细胞核可出现明显的畸形，表现为细胞核形态不规则，呈结节状、分叶状等，核膜出现凹陷、皱褶，使核膜呈锯齿状。 4、核深染：由于癌细胞核染色质增多，颗粒变粗，核深染，有的可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均，核的染色深浅不一。 5、核质比例失常：癌细胞核增大明显，超过细胞体积的增大，故核质比例失常。并且癌细胞分化愈差，核质比例失常愈明显。 此外，细胞核染色质边移，出现巨大核仁，异常核分裂，以及细胞体积增大，且大小不等，并出现梭形、蝌蚪形、星形等异常形态，亦可作为癌细胞的辅助诊断依据。 ·成堆癌细胞的排列特点
成片鳞癌细胞，仍可带有一定程度的鳞状上皮的排列特点，如平铺的鹅卵石样，但极性消失，排列不规则；腺癌可出现不规则的腺腔样排列；未分化癌则表现为束状（单行）排列及镶嵌样（成片）排列等特征，这些可作为诊断癌细胞和进行癌细胞分类的依据。 （二）涂片的“阳性背景” 由于肿瘤组织，特别是浸润癌和分化差的癌，易发生出血坏死。因此，涂片中常常可见成片的红细胞和坏死细胞碎片，这种背景往往提示涂片可能为阳性，所以称阳性背景。早期癌涂片背景多数干净，不易见到坏死细胞碎片。出血坏死并非肿瘤所独有，在某些严重的炎症病变中也可出现，所以在没找到癌细胞之前，决不能单凭阳性背景的有无，而诊断癌或排除癌。 （三）各种癌细胞的形态特点 癌细胞大致可分为三大类：鳞癌、腺癌、未分化癌。 ·鳞癌 一般起源于鳞状上皮，也可起源于已经发生鳞化的柱状上皮。根据涂片中大多数癌细胞的分化程度，可把鳞癌分为分化好和分化差两大类。 高分化（角化型）鳞癌以类似表层细胞的癌细胞为主，并可见少量中层癌细胞，这些癌细胞分化比较成熟，表现多形性，如纤维形、
“国家自然科学基金”申请秘诀 资料整理人：九万（2015-1-17） 高校教师基金申请交流QQ交流群：248126137 导读：NSFC标书写作全攻略，可以解决关键的科学性问题，基金委的专家是撒把米就叫你下蛋的，特别是中过基金的前辈，第三就是实验设计在不失科学性、先进性的条件下，给基金委的专家们觉得，是基金委专家们最关心的事情，他们当然愿意把基金支持能发表高水平文章的人，课题科学先进、技术路线新颖合理可行 指导思想 1、 追求卓越，在知识上要绝对专业，坚决反对侥幸心理。 2、 相信NSFC申请是公平的，大家靠实力竞争，必须花大力气写标书；如果你认为NSFC只有关系，你就不用继续往下看了。 3、 NSFC是一个系统工程，需要花很多时间和精力，而不仅仅是几页标书，是智慧沉淀的结晶。 4、 不要把NSFC看的高不可及，你要相信自己的创意，哪怕你只是一名一年级硕士生。 5、 机会主义是有的，但我们没有什么其它的资本，只能消灭标书里一切可能的失败因素，加上完美的选题和课题设计，彻底征服评委，不给评委任何黑掉你的机会。 6、 基金申请不同于实际研究课题设计，必须把个人兴趣与NSFC兴趣结合起来，投其所好。选题立项 1、 基金申请成败关键还是选题要好，提前半年，刚入行的提前一年进行课题搜索。 2、 老板指定的题未必是好题，最好自己选题，如何立项应该是研究生学习最重要的一课，毕业后你会发现，没有人会指点你什么课题有价值了，在中国学术的沙漠里，只剩下你自己了。 3、 好课题是对学科深刻理解的条件下产生的，大量翻阅文献吧，汲取知识的同时千万别忘了思考，你发现别人存在漏洞的时候，好课题就离你不远了。 4、 选题最好以问题为导向，不要以技术为导向，找到问题了，课题就找到了。而拿着新技术去找需要解决的问题，效果多数不好，但还是大有人在，比如RNAi。 5、 解放思想，发散思维，多方法多学科交叉，一般都会比较受人青睐，容易申请到基金，但不能为了交叉而强行交叉。 6、 创新性新技术、新理论的课题要有一定的理论与技术基础，最好有工作基础，没有你也要东拼西凑，这是在中国，NSFC似乎讨厌空中楼阁。 7、 临床课题研究最好别选临床应用方向，而选应用基础研究。 8、 选择自己熟悉，有工作基础的领域，别跨越太远。你是在要钱，记住了，你不装的像一个行家，NSFC是不会给钱的。 9、 重要科学问题的切入点准确，切忌过宽、过大，只要体现一定的新意和研究价值就行了，能得诺贝尔奖的课题NSFC是不给钱的。 10、 没有人做过的课题不能做为立项的依据，但NSFC资助的项目必须是国际上没人做过的，
细胞自噬在肿瘤发生发展中作用的研究进展 李丁，张鹏 （天津医科大学肿瘤医院·国家肿瘤临床医学研究中心，天津300060） 摘要：细胞自噬不仅能为受损或基因突变的细胞提供营养物质，继续生存，亦能使凋亡机制受损的细胞通过自我消化发生死亡，清除体内异常细胞，维持机体健康；自噬亦能促进肿瘤的发生发展。探讨细胞自噬发生的分子机制，明确相应的信号途径有助于利用细胞自噬抑制肿瘤细胞的生长。 关键词：肿瘤；细胞自噬；细胞凋亡 doi ：10．3969/j．issn．1002-266X．2015．45．042中图分类号：Ｒ730 文献标志码：A 文章编号：1002- 266X （2015）45-0106-03基金项目：国家自然科学基金资助项目（81302250， 81372307）；天津市卫生局科技基金项目（2012KZ073）；天津市应用基础与前沿技术研究计划青年基金项目（13JCQNJC10300）。通信作者：张鹏 目前，一种不依赖凋亡途径的细胞死亡— ——细胞自噬已成为研究热点［1］ 。较高水平的细胞自噬能使凋亡机制受损的细胞直接死亡；同时，细胞自噬亦是除外泛素化降解系统另一种主要的真核细胞内蛋白降解机制，这种降解机制不仅能在细胞饥饿时为其提供氮源，亦能帮助细胞清除代谢废物，使肿瘤细胞在恶劣环境下继续生存，甚至可抵抗化疗药物。研究发现，细胞自噬在维持机体健康及疾病发生中均发挥重要作用。现将细胞自噬在肿瘤发生发展中作用的研究进展综述如下。1细胞自噬的概念 自噬是细胞的自我消化过程。目前认为，自噬主要通过3种方式实现细胞内自我消化，分别为分子伴侣介导的自噬（CMA ）、巨自噬及微自噬。CMA 仅存在于哺乳动物细胞中，主要用来降解可溶性蛋白；而其他两种自噬途径则广泛存在于真核细胞包括哺乳动物细胞、植物细胞及真菌中，不仅能介导蛋白质的降解，亦能降解细胞器。在不同器官及微环境中细胞选择的自噬途径亦不一致，上述3种自噬途径亦可能在同一个细胞中同时发生［2］ 。作为细 胞内物质降解的重要途径， 营养缺乏往往是自噬的诱因，细胞通过自噬降解其内的细胞器或蛋白，为细 胞基本的生命活动提供氮源及其他小分子物质，此时如果细胞自噬机制受损，则无法合成维持生命活动的基本物质，导致细胞死亡；相反，如果自噬程度 过高，细胞将陷于自我消化的恶性循环，最终死亡。 细胞自噬亦是细胞清除错误折叠的蛋白质、代谢废物及毒性氧自由基的基本途径，能有效防止代谢物对细胞及基因组的损伤，因而自噬能发挥抗肿瘤、抗老化作用；但另一方面，自噬过程能为细胞提供营养物质，帮助其渡过恶劣环境，亦起到了促进肿瘤发生发展的作用，因此自噬被认为是肿瘤发生发展过程中的“双刃剑”。2 细胞自噬对肿瘤的抑制作用 与前自噬小体形成相关的三磷酸肌醇激酶（PI-3K ），其组分Becline1、紫外线抵抗相关蛋白（UVＲAG ）及Bif 已被证实具有抑制肿瘤的作用。Becline1不仅能使PtdIns 转化为形成自噬泡必需的PtdIns 3，亦能与Bcl-2相互作用；Becline1在酵母中的同源物为APG6/VPS3，其单等位基因缺失在40% 75%散发的乳腺癌和卵巢癌患者中被发现，而正常乳腺上皮中Becline1的表达水平则高于肿瘤组织，这亦是自噬与肿瘤存在联系的首次发现 ［3］ ；人 乳腺癌细胞（MCF7）中，自噬激活的Becline1能在体外抑制MCF7的增殖和克隆形成，并且抑制其在裸鼠内的成瘤性；能与Becline1相互作用的Bcl-2最早作为原癌基因，其在淋巴细胞中因易位而被激活，Bcl-2家族的部分成员为凋亡所需，另一部分则阻碍细胞凋亡，具有抗凋亡功能，如Bcl-2的表达会阻止Fas /TNF-Ｒ1通路介导的细胞凋亡，与其他Bcl-2结合蛋白不同， Becline1不能失活Bcl-2的抗凋亡功能，过表达Becline1不能引起细胞凋亡，但是与Bcl-2结合的Becline1却失去了介导自噬的功能。上述研究证明Becline1对肿瘤细胞的抑制作用是通过自 6 01山东医药2015年第55卷第45期
国家自然科学基金上会标准（最新修改） 经常看到版上很多人问几A几B能否中等话题，很多人根据经验确实说的很有道理！ 有幸某日和基金委XXX主任用餐， （当然，他不一定认识我，因为俺是个普通学生，但桌上几位老板是极熟） 照例谈到基金问题，上会标准简单概况如下（实际和所在学部有点关系，至于什么优先啊，其它评价等暂不讨论）： 不需要上会的： 5A，4A+1B，无需讨论， 4A+1C，3A+2B，基本无需讨论，90%都给了，没给的只有那些确实有原则性问题的，或某些坚决不支持的其它原因！ 上会的主要是： 3A+B+C， 2A+3B， 1A+4B，
5B 2A+2B+C， 极少量3A+2C和4B+C，1A+3B+1C的，看学科和学部吧，低于上面标准的，基本都不会上会讨论！直接毙了！ 以上仅供参考，不代表官方！只愿大家心里有个数，别瞎猜了！ 总而言之，国基还算相对公平的，几乎没有那个真正有才的被冤枉了！ 呵呵！可能的话本话题置顶某段时间或者加精，省的朋友们猜测了！ 打这么多字，可以算做经验资源贴了吧？最好版主能帮忙改一下！哈哈 看到大家后面留言有误解的，其实上会也仅仅就是上会，上会了的不是都能中啊，朋友们！上会后资助的比例大概在30-40%左右吧，比起申请的前期相当于更高级别的竞赛，把那些前期打算碰运气，进来走过场的过滤了一下啊！能不能中具体看学科，本子质量，研究方向，学部，会评专家的意见等，不会出现某个学科很多，某些重要学科函评整体不高就没有本子了的不均衡现象。但这并不是说本子上会不重要，尤其是你连续几年上会都没有被批的情况，会评专家也会尽量在新的一次里给你机会，以免确实是被遗漏的，说白了就是再不给他们也不好意思了！
国家自然科学奖申报材料公示 一、项目名称： 电动汽车动力电池强时变非线性的解析建模与状态量高精度估计 二、提名者及提名意见： 中华人民共和国教育部 该项目面向国际前沿和国家战略，在动力电池管理核心模型和算法方面做出一系列原创性国际引领贡献：发现了动力电池输出特性与其内部参数和状态间存在间接映射关系，阐释了输出电压具有的动、静态分量解耦特性以及动态分量具有的多阶RC解析特性，提出并建立了具有普适性的动力电池N阶等效电路模型，拓展建立了融合电化学机理模型、分数阶阻抗模型的动力电池机理-频域-电气特性综合解析模型；发现了动力电池荷电状态SOC与其开路电压OCV相关且存在单调映射关系，首次提出了基于实车片段数据的SOC映射参数重构方法，建立了滤波器类动力电池自适应SOC估计算法；发现了动力电池组系统充放电末期具有的强极化非线性特性并引发端电压明显的不一致性，揭示了动力电池实际工作环境的差异对其性能衰退的影响机制以及动力电池不一致性对其性能衰退的耦合效应和演化机理，提出了基于“表征单体模型+偏差量化模型”的动力电池组系统状态估计算法，有效解决了动力电池“模型建不精”、“状态估不准”、“系统管不好”三大难题，成功用于华为、北汽新能源、宇通客车、联合汽车电子等主流企业，具有重要科学和工程价值。 8篇代表作SCI他引1130次、谷歌学术他引1956次，其中3篇入选“中国百篇最具影响学术论文”、2篇入选SCI期刊年度最佳论文奖。完成人作国际会议特邀报告16次，入选科睿唯安高被引科学家。 申请材料属实，完成人排名无异议。 提名该项目为国家自然科学奖贰等奖。
三、项目简介 发展新能源汽车是国际共识和我国的国家战略，电动汽车是主要技术选择。动力电池系统是电动汽车的技术瓶颈，其精准管理是保障整车高效、安全和动力电池长寿命运行的核心，动力电池状态量的高精度、强鲁棒性估计一直是行业技术攻关的国际难题和学术研究的前沿热点。项目组在国家自然科学基金、863计划等支持下，历时9年理论研究，取得系统性、原创性成果。 1.发现了动力电池输出特性与其内部参数和状态间具有的间接映射规律，阐释了端电压的动、静态分量解耦机制以及动态分量具有的多阶RC解析特性，建立了具有普适性的动力电池N阶电气解析模型，融合电化学机理模型、分数阶阻抗模型，建立了动力电池机理-频域-电气特性综合解析模型。发明了基于存档和实时运行数据驱动的五步骤动力电池模型参数辨识方法，实现了模型结构和阶次优化，大幅提高了模型的高精度、环境感知和可靠性等属性。 2.发现了动力电池荷电状态SOC与其静态电势/开路电压OCV相关且存在单调映射关系，建立了融合动力电池N阶电气解析模型的OCV在线辨识和SOC估计方法。针对OCV-SOC映射关系的差异性，首次提出了基于实车片段数据的SOC 映射参数重构方法。提出了将动力电池SOC和动态极化电压作为状态量、将输出电压作为观测量的SOC估计模型，增强闭环校正精度，建立了滤波器类动力电池自适应SOC估计算法体系。发明了多时间尺度动力电池SOC、容量、内阻的多状态量协同估计和精度自适应标定方法，提高了状态估计的鲁棒性。 3.发现了动力电池组系统充放电末期具有的强极化非线性特性并引发端电压明显的不一致性，首次提出分别以能量最大利用、安全应用为目标约束的动力电池组系统SOC分段高精度估计准则。揭示了动力电池组系统实际工作环境的差异对其性能衰退的影响机制以及动力电池不一致性对其性能衰退的耦合效应和演化机理，建立了以SOC、容量、温度等为自变量、以偏差为因变量的近似模型。首次提出基于“表征单体模型+偏差量化模型”的动力电池组系统状态估计算法，提高了状态估计的精度和适用性。 该项目在动力电池管理核心模型和算法方面做出原创性国际引领贡献，发表论文SCI检索49篇、ESI高被引21篇。8篇代表作SCI他引1130次、谷歌学术他引1956次、最高单篇他引504次，其中3篇入选“中国百篇最具影响学术论文”(电动汽车领域仅有的3篇)、2篇入选SCI期刊年度最佳论文奖。授权发明专利6件。完成人作国际学术会议特邀报告16次，任IEEE电气化交通大会ITEC2014和国际应用能源大会ICAE2016大会主席，入选科睿唯安高被引科学家。成果得到Shixue Dou、欧阳明高、Stefan Pischinger院士等国际学术同行的高度评价。项目成果在华为、北汽新能源、郑州宇通客车、联合汽车电子等企业得到成功应用，主要指标同比优势明显。中国汽车工程学会组织科技成果评价，认为“……建立了动力电池系统集成参数辨识与状态在线估计综合优化方法，动力电池状态估计技术处于国际领先水平”。
【AbMole科研快报阿帕替尼通过调节自噬作用使化学耐药的NSCLC细胞对多西他赛敏感，并增强对晚期和难治性/复发性NSCLC的治疗功效 AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：阿帕替尼通过调节自噬作用使化学耐药的NSCLC细胞对多西他赛敏感，并增强对晚期和难治性/复发性NSCLC的治疗功效。 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的预后较差；因此，为NSCLC患者确定新的治疗策略非常重要。本研究旨在研究阿帕替尼加多西他赛与单用多西他赛的疗效，以及它们对晚期NSCLC患者自噬标记调节的影响。此外，评估了阿帕替尼是否通过调节自噬来使化学耐药的NSCLC细胞对多西他赛敏感。连续登记了总共39例晚期NSCLC患者，并用阿帕替尼加多西紫杉醇（n = 19）或单独的多西紫杉醇（n = 20）进行了四个治疗周期的治疗。在肿瘤样品中评估了自噬标记[[轻链3α（LC3A）和Beclin-1]]的治疗反应，不良事件和表达水平，这些样品通过活检，治疗前和2周期治疗后获得。在机械体外实验中，阿帕替尼，多西他赛，自噬激活剂雷帕霉素和自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）分别用于治疗多西他赛耐药的A549（A549 / DTX）细胞。 Docetaxel（AbMole，M1940，纯度98.36%）是一种紫杉醇类似物，通过结合到稳定的微管来抑制微管解聚。在本研究中用于处理A549 / DTX细胞及后续分析。
Figure 1. Beclin?1 and LC3A expression levels pre?and post?treatment. Figure 2. LC3A, Beclin-1, AKT, p?AKT and PARP expression levels following treatment with rapamycin, 3-MA and docetaxel.
自噬与肿瘤细胞耐药的研究进展 自噬（autophagy）是不同于凋亡的一种细胞死亡编程1-3。它是指胞质内双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（au -tophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程4-6。自噬一方面为细胞本身代谢和某些细胞器更新提供能源；另一方面当细胞处于应激（如内质网应激、氧化应激和饥饿等）过剩状态时，细胞通过自噬方式“自杀”诱导细胞凋亡7。研究表明，自噬过程与肿瘤细胞的发生和发展有着密切关系，在肿瘤发展不同阶段，自噬所扮演角色也不同。目前一般认为在肿瘤发生过程中，自噬抑制肿瘤的形成；在肿瘤发展阶段，促进肿瘤细胞存活，抑制凋亡，尤其是在肿瘤对药物的应激上，对肿瘤耐药性的产生起着关键的调节作用8。 研究发现，肿瘤细胞在受到化疗药物刺激时，自噬信号通路被激活，自噬水平提高，从而分解这些药物分子，提高其自身对药物敏感性，促进细胞存活9。Juan Wang等人研究发现ERK/MAPK信号可以提高自噬水平，从而加强卵巢癌细胞对顺铂的耐药性10，相反，抑制自噬可以增加肿瘤细胞对化疗药物（如伊马替尼、紫杉醇、铂类药物和5-氟尿嘧啶等）敏感性。体外实验表明乳腺癌细胞是否对紫杉醇敏感主要取决于细胞经过药物处理以后是启动凋亡机制还是自噬机制11，而且有文献报道p38 和JNK/ MAPK在这个过程扮演重要角色12。随着研究不断进展，人们发现许多microRNA（如mir-155、miR-376b、miR-30a）也可以通过抑制自噬加强癌细胞对化疗药物敏感性13, 14。但是也有文献报道激活自噬会降低肿瘤细胞对药物的敏感性。Sirichanchuen等人用顺铂和三氟拉嗪（自噬激活剂）同时处理肺癌耐药细胞株以后能够抑制肺癌耐药15。Zhou 课题
中华人民共和国水利部令 第24号 《水利部关于修改部分水利行政许可规章的决定》已经2005年6月22日水利部部务会议审议通过，现予公布，自公布之日起施行。 部长汪恕诚 二〇〇五年七月八日 水利部关于修改部分水利行政许可规章的决定 根据《中华人民共和国行政许可法》和国务院有关文件的要求，水利部对有关水利行政许可的部分规章进行了修改。水利部以前制定的规章和规范性文件与本决定不一致的，以本决定为准。 一、开发建设项目水土保持方案编报审批管理规定（1995年5月30日水利部令第5号发布） （一）第二条“必须在项目可行性研究阶段编报水土保持方案，并根据批准的水土保持方案进行前期勘测设计工作。”修改为：“必须编报水土保持方案。其中，审批制项目，在报送可行性研究报告前完成水土保持方案报批手续；核准制项目，在提交项目申请报告前完成水土保持方案报批手续；备案制项目，在办理备案手续后、项目开工前完成水土保持方案报批手续。经批准的水土保持方案应当纳入下阶段设计文件中。” （二）第二条后增加一条，作为第三条：“开发建设项目的初步设计，应当依据水土保持技术标准和经批准的水土保持方案，编制水土保持篇章，落实水土流失防治措施和投资概算。初步设计审查时应当有水土保持方案审批机关
参加。” （三）第三条第二款：“在山区、丘陵区、风沙区修建铁路、公路、水工程、开办矿山企业、电力企业和其他大中型工业企业，必须编报‘水土保持方案报告书’。”修改为：“凡征占地面积在1公顷以上或者挖填土石方总量在1万立方米以上的开发建设项目，应当编报水土保持方案报告书；其他开发建设项目应当编报水土保持方案报告表。” 第三款：“在山区、丘陵区、风沙区开办乡镇集体矿山企业、开垦荒坡地、申请采矿、以及其他生产建设单位和个人，必须填报‘水土保持方案报告表’。”修改为：“水土保持方案报告书、水土保持方案报告表的内容和格式应当符合《开发建设项目水土保持方案技术规范》和有关规定。” （四）第四条：“水土保持方案的编报工作由生产建设单位负责。具体编制水土保持方案的单位，必须持有水行政主管部门颁发的《编制水土保持方案资格证书》，编制水土保持方案资格证书管理办法由国务院水行政主管部门另行制定。”修改为：“水土保持方案的编报工作由开发建设单位或者个人负责。具体编制水土保持方案的单位和人员，应当具有相应的技术能力和业务水平，并由有关行业组织实施管理，具体管理办法由该行业组织制定。” （五）删去第五条。 （六）第七条“项目单位或个人在领取国务院水行政主管部门统一印制的《水土保持方案合格证》后，方能办理其他批准手续。”修改为：“水土保持方案必须先经水行政主管部门审查批准，开发建设单位或者个人方可办理土地使用、环境影响评价审批、项目立项审批或者核准（备案）等其他有关手续。” （七）第八条第二款：“中央审批立项的生产建设项目和限额以上技术改造项目水土保持方案，由国务院水行政主管部门审批。”修改为：“中央立项，且征占地面积在50公顷以上或者挖填土石方总量在50万立方米以上的开发建
2011年广西医科大学获国家自然科学基金项目资助项目清单 序号项目负责人项目名称项目类别批准金额 1 张健蛋白因子网络在EMT所介导的前列腺癌耐药机制中的作用重点项目 240 2 杨东丽 P2X7受体在细胞衰老与凋亡中的作用面上项目 60 3 蓝丹 Sirtuins表达与白血病发生的关系及分子机制研究面上项目 50 4 梁浩 TLR9\MyD88\IRF7信号通路在阿片类毒品促进HIV-1复制中的作用及其机制面上项目 58 5 卢奕肿瘤微环境中CCL2/CCR2轴调控前列腺癌发展和骨转移的分子机制面上项目 55 6 卢小玲 Endoglin-scFv/IP-10双功能融合蛋白靶向特异性CD8+CD28+ CTL抗肿瘤研究面上项目 65 7 赵永祥新城疫病毒重组异源基因疫苗特异性抗肿瘤研究面上项目 65 8 赵良才糖尿病肾病的代谢调控网络及其分子机制的研究青年科学基金项目22 9 郑立胶原基水凝胶成软骨诱导作用的分子生物学研究青年科学基金项目 23 10 陈丽内质网应激－自噬信号通路介导硫化氢保护肾缺血再灌注损伤的机制研究青年科学基金项目 19 11 杨晓波 PI3K/Akt信号通路及热应激蛋白在MMT燃烧产物致神经毒性中的作用机制地区科学基金项目 52 12 冯洁毛郁金抗心绞痛活性成分及构效关系研究地区科学基金项目 48 13 刘红短期高糖刺激单个胰岛β细胞胰岛素合成的拉曼光谱研究地区科学基金项目 50 14 彭均华广西巴马地区长寿群体的认知状况调查及认知相关基因的多态性研究地区科学基金项目 55 15 邓琼英广西少数民族绝经女性的体成分与血脂、骨密度的相关性研究地区科学基金项目 48 16 农光民 Th17细胞参与调控中性粒细胞性哮喘气道炎症的分子机制研究地 区科学基金项目 54 17 何志义香烟烟雾暴露引发小鼠骨骼肌炎症的机制:组蛋白去乙酰基酶2和核因子-κB的作用？地区科学基金项目 42