肝脏毒理学
1.什么是肝脏毒理学和化学性肝损伤？
肝脏毒理学（toxicology of the liver）：是利用毒理学的基本方法和技术，研究外源化学物对肝的损害作用特点及其机制的学科，它是靶器官毒理学的一个重要研究领域。
化学性肝损害（chemically induced liver injury）：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、肝胆功能障碍
长期暴露：肝硬化、瘤样改变
2.为什么肝脏是外源化学物作用的重要靶器官？
a.在机体内肝脏具有特殊的解剖位置、组织结构和生理生化特性。肝脏最易作为外来化学物的毒作用靶器官。
b.肝脏是一个被血液充盈的器官，与血液循环密切相关，由于肝脏存在两套入肝血管，分别接受来自胃肠道血液与体循环的动脉血液，化学物质无论从何种途径进入机体，均可通过血液循环达到肝脏，尤其从消化道吸收的毒物，在进入血液循环以前毒物首先与肝脏接触。
c.肝脏作为化学毒物的生物转化器官，在一定条件下，化学毒物极易对肝脏造成损害作用，特别是经体内代谢增毒的外源化学物质在肝脏代谢转化后其有毒代谢产物可首先损害肝脏。
d.由胆汁排泄的有毒化学物质或代谢产物，可通过肝-肠循环系统再次进入肝脏发挥毒作用。
3.肝脏对外源性化学物的毒性反应有哪些？
肝脏对外源化学物的毒性反应依赖于化学物性质、受损细胞群种类、接触剂量与方式等。化学性肝损伤按其损伤发生的快慢可分为急性肝损伤与慢性肝损伤。急性肝损伤（acute liver injury）一般是短期接触较大剂量肝毒物或肝脏功能不全时接触某种肝毒物引起，病理改变常见于肝细胞坏死、脂肪变性、胆汁淤积等。慢性肝损伤（chronic liver injury）可因长期接触低剂量肝毒物引起，也可由一次急性坏死引起的后遗症，病理改变包括纤维化、硬变、癌变等。
一．肝细胞死亡（hepatocyte death）
化学毒物引起肝细胞死亡有两种情况：细胞坏死（necrosis）；细胞凋亡（apoptosis）二．脂肪变性（steatosis）
三、胆汁淤积（cholestasis）胆汁淤积较脂肪肝和肝坏死少见，它常常是肝脏对化学毒物的一种急性毒性反应，其出现频率较脂肪肝与肝细胞坏死低，有时可傍有轻微的胆道炎症和肝细胞坏死。红霉素、氯丙嗪、雌激素等可引起。
四、肝窦状隙损害（sinusoidal damage）窦状隙的内腔阻塞或扩张、肝窦内皮细胞壁的进行性损害可影响窦状隙功能的完整性。达那唑、硫唑嘌呤、氯乙烯砷制剂等可引起。
五、肝纤维化（hepatic fibrosis）与肝硬化（cirrhosis）毒性机制：①肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化②激活Ito细胞，胶原合成增多③肝星形细胞被活化，导致细胞外基质合成增多，收缩力增强，纤维化介质分泌。
六、肝癌变（hepatocarcinogenesis）
毒性机制：①毒物及其代谢产物对生物大分子（DNA）造成损害②与生物大分子共价结合③活化肝细胞癌基因④抑制肝细胞抑癌基因
4.化学毒物诱导肝细胞死亡的可能机制有哪些？
化学毒物引起肝细胞死亡的可能机制有：①肝细胞膜脂质过氧化，如CCl4等化学毒物在细胞色素P-450系统作用下，产生三氯甲烷自由基，后者可使细胞质膜或亚细胞结构膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。②毒物及其代谢产物与生物大分子发生结合，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。③损伤肝细胞线粒体，影响肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成，导致肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成发生障碍，肝细胞内呼吸停止，细胞死亡。④细胞骨架损伤，细胞膜通透性改变，钙稳态失调，引起肝细胞死亡。
5.化学毒物引起肝脂肪变性的机制有哪些？
①脂肪酸氧化减少；如四氯化碳②甘油三酯合成增加；如异丙嗪、巴比妥类③运脂蛋白合成减少，如四环素、甲氨蝶呤等能抑制运脂蛋白的合成，从而使甘油三酯从肝细胞排出减少，导致脂肪变性；④肝外游离脂肪酸入肝过多，如DDT、尼古丁、肼类等化学毒物可通过刺激垂体-肾上腺，导致脂肪组织释放游离脂肪酸过多地进入肝脏。
6.引起胆汁淤积的作用机制有哪些？
①损伤肝细胞膜的功能；②胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发生胆汁淤积；③化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆汁排泄障碍，胆汁淤积。
7.实验性肝损伤的体内试验检测方法有哪些？具体内容是什么？
肝损伤的体内试验评价（evaluation of hepatic injury in vivo）采用整体动物试验。整体动物试验由于能较为全面反映化学毒物对人体的毒作用，并能长期动态观察生物机体对毒物的反应，故可用于肝脏毒物的危险度评价。
（一）实验动物：在肝脏毒理学实验中，不论是急性或慢性动物实验或化学性肝损伤动物模型试验，最常用的受试动物为大鼠和小鼠，其次为仓鼠、豚鼠、兔、狗等。
（二）染毒途径：动物染毒应尽量选择与人接触化学毒物相同的途径。常用腹腔注射与经口途径染毒等。
1 血清酶学检测:肝脏损伤时血清中许多酶的活性异常。其基本的原理在于肝损伤时,肝酶（hepatic enzymes）释放到血液中。因此，检测血液肝酶的活性是目前肝脏毒性研究中最有用的工具之一。
根据血清酶对不同类型肝脏损伤的特殊性与敏感性，可将血清酶分为四组（表4）：
●第一组酶在血清中活性增高能较好地反映胆汁淤积型肝损伤，
●第二组酶能敏感地反映细胞毒性肝损伤，根据酶在其他部位的存在它可被进一步分为三类：
◆A类为肝内外组织细胞均可存在，
◆B类主要存在于肝脏，
◆C类几乎只存在于肝脏内。
●第三组酶对肝损伤相对不敏感，而对肝外器官组织细胞损伤敏感，如肌酐磷酸激酶（CPK）。
●第四组酶与前三种酶相反，肝细胞损伤时酶活性降低，如胆碱酯酶（ChE）。
2 肝脏排泄功能检测：进入体循环的化学物质可经肝脏以原形或者在肝细胞内转化后排泄。根据胆汁/血浆浓度比可将随胆汁分泌的化合物分为A、B、C三类。
A类物质包括钠、钾、氯离子以及葡萄糖，这些物质的胆汁/血浆浓度比约为1。
B类物质随胆汁分泌的过程涉及多个转运系统即有机酸转运系统如胆红素和BSP的分泌、有机碱转运系统如乙基溴化普鲁卡因酰胺（PAEB）、中性有机分子转运系统如哇巴因。胆汁/血浆浓度比约为10～1000之间。
C类物质是一些大分子物质，如菊粉、磷脂、粘蛋白和白蛋白，其胆汁/血浆浓度比小于1。
胆汁/血浆浓度比越大的物质越易通过胆汁分泌和排泄。
肝脏排泄功能检测试验：1）血清磺溴酞钠（BSP）排泄试验2）靛青绿（ICG）试验
肝脏化学组成成分改变的检测：化学性肝毒物除了能引起血清酶活性和肝脏分泌排泄功能的改变以外，还可使肝脏化学组成成分的结构和功能发生变化。因此，检测肝脏化学组成成分的改变可以定量地评价肝脏损伤的程度，并可有利于阐明化学毒物产生肝损伤的机制。
肝脏组织病理学检查：(1)一般检查：整体动物实验结束，解剖受试动物，肉眼观察肝脏颜色和外观，可发现脂肪肝与肝硬化等改变。肝脏的脏器系数是一个较为敏感的观察指标。(2)光镜检查：光镜检查是确定肝损害的传统方法。(3)电镜检查：电镜检查能提供肝细胞早期损伤的形态学改变依据。
8.肝脏的主要生理生化功能有哪些？
肝脏具有多种生理生化功能：
1.它可作为消化腺分泌胆汁促进肠道脂肪和脂质的消化和吸收；
2.它具有内分泌腺作用，能合成清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原以及多种载脂蛋白等，释放入血液，影响和调节机体的各种生理活动
3. 它是体内最大的物质代谢与生物转化器官，体内糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等物质代谢主要在肝脏，由于肝脏富含代谢转化酶，它参与许多化学物质包括营养物质、药物与化学毒物的氧化、还原与结合反应过程；
4. 肝内有极其丰富的血窦，是人体内最大的贮血器官之一，血窦内含大量的巨噬细胞，能吞噬和清除血液中的异物。胚胎期的肝脏有造血功能，正常成年人的肝脏不参与造血，但在某些病理情况下，肝可恢复一定的造血能力。
第一章 1毒理学主要分为（D）三个研究领域。 A 描述毒理学、管理毒理学、生态毒理学 B 描述毒理学、机制毒理学、生态毒理学 C 生态毒理学、机制毒理学、管理毒理学 D描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 2、用实验动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度 信息是（A的工作范畴。 A描述毒理学B机制毒理学C管理毒理学D生态毒理学 3、被誉为弗洛伊德学说的先驱、化学揭破学家、药物化学创始人和现代化学疗法的教父的 是（C）。 A Grevin B Ramazzini C Paracelsus D Font ana 4、下面说法正确的是（A）。 A危险度评价的根本目的是危险度管理。B替代法又称“ 3R”法，即优化、评价和取代。 C 通过整体动物实验，可以获得准确的阈剂量。 D只进行啮齿类动物的终生致癌试验不能初步预测出某些化学物的潜在危害性或致癌性。 5、危险度评价的四个步骤是（A） A 危害性认证、剂量- 反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。 B观察损害作用阈剂量（LOAEL、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。
C危害性认证、剂量-反应关系评价、获得阈剂量、危险度特征分析。 D 危害性认证、结构- 活性关系研究、接触评定、危险度特征分析。 6、下列哪一项不属于毒理学研究方法（C） A 体内、体外实验 B 流行病学研究 C 临床试验 D 人体观察 7、体内试验的基本目的（A） A检测外源化合物一般毒性B检测外源化合物阈剂量C探讨剂量-反应关系D为其它实验计量设计提供数据 8、体外试验是外源化学物对机体（B）的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。A 慢性毒作用 B 急性毒作用C 易感性研究 D 不易感性研究 第二章毒理学基本概念 1、毒物是指（D）。 A对大鼠经口LD50>500mg/kg体重的物质 B凡引起机体功能或器质性损害的物质 C具有致癌作用的物质 D在一定条件下，较小剂量即能引起机体发生损害作用的物质 2、关于毒性，下列说法错误的是（C）。 A毒性的大小是相对的，取决于此种物质与机体接触的量。 B 毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害 C毒性是物质一种内在的不变的性质，取决于物质的物理性质 D我们不能改变毒性，但能改变物质的毒效应
毒理学 （LOAEL）：观察到有害作用的最低水平。在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。 （NOAEL）：未观察到有害作用水平。在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。 （VSD）：实际安全剂量。指与可接受的危险度相对应的外源化学物的接触剂量。（MOS）：安全范围。人群“暴露量”估计值与安全限值的比值。MOS=人群暴露量/安全限值。MOS越大，危险性越大（人群暴露量大）P160 转基因食品安全性评价的目的：为科学决策提供依据；保障人类健康及生态环境安全；回答公众疑问；促进国际贸易，维护国家权益；促进生物技术可持续发展如何进行危险度评价 危险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 危险度评价：外源化学物危险度评价是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。 （1）危害识别，（2）危害描述，（3）暴露评估（4）风险描述。 危害识别（hazard identification）：识别可能产生健康不良效果并且可能存在于某种或某类特别食品中的生物、化学和物理因素。 危害描述（hazard characterization）：对与食品中可能存在的生物、化学和物理因素有关的健康不良效果的性质的定性和/或定量评价。对化学因素应进行剂量-反应评估。对生物或物理因素，如数据可得到时，应进行剂量-反应评估。 暴露评估（exposure assessment）：对于通过食品的可能摄入和其他有关途径暴露的生物、化学和物理因素的定性和/或定量评价。 风险描述（risk characterization）：根据危害识别、危害描述和暴露评估，对某一给定人群的已知或潜在健康不良效果的发生可能性和严重程度进行定性和/或定量的估计，其中包括伴随的不确定性。 风险管理的概念和内容：p150 风险管理：权衡政策措施的过程。如果需要，选择和实行恰当的控制措施。实行的措施取决于“可接受的风险”。 风险管理要素： 1、风险管理的初步活动（食品安全问题的鉴定。为后续的行动建立风险档案并排序。建立风险评估政策。委托风险评估，同时考虑结果。） 2、风险管理选择的评价。 3、风险管理决策。 4、决策的实施。 5、对风险管理决策的效率进行监测与回顾。 风险管理目标： 选择措施，把食品风险降低到可接受的水平：鉴定食源性危害的相对重要性。建立措施框架，是风险降低到可接受水平。对食源性危害引起的风险评估决策的效率进行评价。 计算题：
食品毒理学 苏 丹 红 安 全 性 毒 理 学 评 价 组员：李润之周丹罗慧沈永 娟郭丽伟管健王申 杰
班级：食品质量与安全15-2 指导老师：郭东起老师 苏丹红安全性毒理学评价 李润之周丹罗慧沈永娟管健郭丽伟王申杰 指导老师：郭东起 摘要本试验用昆明种小白鼠对苏丹红Ⅰ进行了较系统的毒理学试验包括急性毒性试验、亚急性毒性试验。在对小鼠进行以苏丹红Ⅰ绝对致死量(LD100)和最大耐受量(LD0)测定的基础上制定急性毒性试验用药剂量范围进小鼠急性毒性试验并确定苏丹红Ⅰ的半数致死量(LD50)参照小鼠1/7-1/28 LD50确定试验用药最高剂量以昆明种小白鼠为动物模型进行亚急性毒性试验。研究苏丹红Ⅰ对小鼠外周血细胞和肝、脾、肾的毒性和的损伤作用并对其毒性作用机理进行了初步探讨为全面评价苏丹红Ⅰ对哺乳动物的毒理效应提供科学依据。通过显微和超微结构的观察证明苏丹红Ⅰ能够导致小鼠肝、脾、肾各织织发生损伤使其生理机能降低。不同剂量苏丹红Ⅰ染毒后病理组织结构变化的差异为判断和分析苏丹红Ⅰ中毒效应提供了充分的形态依据。 关键词苏丹红Ⅰ小鼠；半数致死量；急性毒性试验；亚急性毒性试验 1引言 民以食为天食品是人类赖以生存和发展的最基本的物质条件。在我国国民经济中食品工业己成为第一大产业。根据有关资料显示早在1993年至1998年我国食品工业总产值由3430亿元增至6000亿元平均每年递增12℅。2003年我国食品工业总产值是首破12000亿元远远超过汽车工业总产值9400亿元的水平。但是全球及我国接连不断发生的恶性食品安全事故引发了人们对食品安全的高度关注也促使各国政府重新审视这一己上升到国家公共安全高度的问题各国纷纷加大了对本国食品安全的监管力度。2003年4月16日我国国家食品药品监督管理局正式挂牌标志着我国食品安全工作迈入了综合监管与具体监管相结合的新阶段也表明了我国政府与时俱进、切实抓好食品安全工作的决心。然而有关食品安全的负面消息依然不断阜阳劣质奶粉、致癌毒大米、山东“掺胶”龙口粉丝、苏丹红致癌、南京冠生园月饼。在我国无论食源性疾病还是化学性污染物对公众健康的危害都以惊人的速度上升。 苏丹红系列染料是人工合成亲脂性偶氮化合物。因其对光线的敏感性不强物品被染色后能长期保持颜色不容易褪色所以在社会各个领域都得到了广泛的应用。20世纪70年代以后食品、医药和化妆品领域才禁止苏丹红的使用。而后苏丹红做为化工染料主要用于彩色蜡、地板蜡、油脂、汽油和鞋油等的增色添加剂还可以用于焰火礼花的着色[1]。 研究表明苏丹红Ⅰ可引起大鼠肝脏癌变但对小鼠没有致癌性目前尚无充分的证据证明对人体有致癌性。国际癌症研究中心(IARC)在其1999年公布的对人致癌性总评价表中将苏丹红Ⅰ、苏丹红Ⅱ、苏丹红Ⅲ定义为对人致癌性尚无法分类的物质[3]最近国际癌症研究机构对苏丹红的致癌作用进行了分析评价将其归类为三类致癌物但这种致癌物进入人体后代谢为二类致癌物即人类可能致癌物。 1995年欧盟(EU)国家己禁止其作为色素在食品中添加。1996年我国在《食品添加剂使用卫生标准》中也禁止将苏丹红作为食品添加剂使用[1]。但由于其染色鲜艳、价格低廉印度等一些国家在加工辣椒粉的过程中添加苏丹红。2003年初欧盟(EU)从印度进口的红辣椒中检出苏丹红Ⅰ同时在一些其它食品中也检测到这种物质为此欧洲委员会(EC)于2003年6月底发布禁止进口含有苏丹红Ⅰ的红辣椒及红辣椒制品的禁令[4]12月EC的禁令产品从苏丹红Ⅰ扩大Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四种[5]。2005年2月18日英国食品标准署向消费者发出警告并在其网站上公布了亨氏、联合利
第一章绪论 1、毒理学主要分为（D）三个研究领域。 A描述毒理学、管理毒理学、生态毒理学 B描述毒理学、机制毒理学、生态毒理学 C生态毒理学、机制毒理学、管理毒理学 D描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 2、用实验动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息是（A）的工作范畴。 A描述毒理学 B机制毒理学 C管理毒理学 D生态毒理学 3、被誉为弗洛伊德学说的先驱、化学揭破学家、药物化学创始人和现代化学疗法的教父的是（C）。 A Grevin B Ramazzini C Paracelsus D Fontana 4、下面说法正确的是（A）。 A 危险度评价的根本目的是危险度管理。 B替代法又称“3R”法，即优化、评价和取代。 C通过整体动物实验，可以获得准确的阈剂量。 D只进行啮齿类动物的终生致癌试验不能初步预测出某些化学物的潜在危害性或致癌性。 5、危险度评价的四个步骤是（A） A危害性认证、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。 B观察损害作用阈剂量（LOAEL）、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。 反应关系评价、获得阈剂量、危险度特征分析。-危害性认证、剂量C D危害性认证、结构-活性关系研究、接触评定、危险度特征分析。 6、下列哪一项不属于毒理学研究方法（C） A体内、体外实验 B流行病学研究 C临床试验 D人体观察 7、体内试验的基本目的（A） A检测外源化合物一般毒性 B检测外源化合物阈剂量 C探讨剂量-反应关系 D为其它实验计量设计提供数据 8、体外试验是外源化学物对机体（B）的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。A慢性毒作用 B急性毒作用 C易感性研究 D不易感性研究 第二章毒理学基本概念 1、毒物是指（D）。 A对大鼠经口LD50>500mg/kg体重的物质 B凡引起机体功能或器质性损害的物质
毒理学常用名词解释 危险度评价（risk assessment）：即基于毒理学试验资料，化学物接触资料和人群流行病学资料等科学数据的分析，确定接触外源化学物后对公众健康危害的可能性，发生损害效应的性质、强度、概率，确定可接受危险度水平和相应的实际安全剂量，为管理部门制定和修正卫生标准，制定相应法规，确定污染治理的先后次序，评价治理效果提供科学依据的过程称为危险度评价。 危险度（risk）：又称风险，是指按一定条件在一定时期内接触有害因素和从事某种活动所引起的有害作用的发生概率。例如疾病发生率、损伤发生率、死亡率等。 危害鉴定（hazard identification）：是危险度评价的定性阶段，目的是确定接触外源化学物是否可能产生损害作用，作用性质、强度。 剂量-反应关系评定（dose–response relationship assessment）：是危险度评定的定量阶段。通过剂量—反应关系评定外源化学物接触水平与有害效应发生概率之间的关系。可用于危险度评价的人类资料往往很有限，常要用到动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是处于低剂量接触的人群，这一接触水平往往低于动物试验观察的范围。这样需要有从高剂量向低剂量外推及从动物毒性资料向人的危险性外推的方法，这也构成了剂量—反应关系评定的主要方面。由于将动物实验的毒理学资料外推到人存在着高剂量向低剂量外推，从短时间向长时间外推，从小样本向大样本外推，特别是存在着种属差异这些不肯定因素，因此将动物实验毒理学资料外推时必须非常慎重，因此在剂量—反应关系评定中，人群流行病学资料就成为更重要、更关键的资料，因此在剂量—反应关系评定中必须重视人群流行病学资料。根据外源化学物毒作用类型不同，剂量—反应关系评定可分为有阈值化学物的剂量—反应关系评定和无阈值化学物的剂量—反应关系评定。 接触评定（exposure assessment）：接触评定要确定人体通过不同的途径接触外源化学物的量及接触条件，是危险度评价中很重要部分。接触评定也是危险度评价中最不确定部分，人体可通过不同途径接触外源化学物，如经口、经皮肤、经呼吸道等，在不同阶段，接触化学物的种类及量也不同，且接触往往是长期的，有许多接触需要靠历史资料来评估。 接触评定首先要确定化学物在各种环境介质中的浓度及人群的可能接触途径，然后估算出每种途径的接触量，再得出总的接触量。对于接触量的估算既要有一般人群，也要有特殊人群（高危险人群）的评价，对于不同接触情况的人群经常需要分别进行评定。接触评定主要靠对化学物的监测资料，在缺少足够的监测资料时，需要通过有效的数学模型进行估计。人体生物材料中化学物及其代谢物的监测资料（接触生物学标志），可用于人群过去及现在接触情况的评定。 外源化学物对机体的危害主要取决于吸收进入体内或到靶器官的剂量，在危险度评价中基于生理学的毒代动力学模型可描述接触剂量之间的关系。 危险度特征分析（risk characterization）：亦称危险度裁决（risk judgement），是危险度评价的最后一步。将危害鉴定、剂量—反应关系评定、接触评定中进行的分析和所得结论综合在一起，对人体危险度的性质和大小做出估计，说明并讨论各阶段评价中的不肯定因素及各种证据的优缺点等为管理部门进行外源化学物的危险度管理提供依据。 危险度管理（risk management）:指管理部门根据危险度评价结果，为控制对人体及环境
第一章毒理学的基本概念 一、术语： 1、毒理学：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及二者之间相互作用的科学。Toxicology=Toxikon(毒物)+Logols(描述) 2、食品毒理学：从毒理学角度出发，研究食品中可能含有外源性化学物质对动物的毒作用机理，检验评价食品、畜产品的安全性，确保人类安全 动物毒理学：研究外源性化学物质与动物机体间相互作用的科学。 3、毒物 poison or toxicant 在一定条件下，对生物体产生损害或者使机体出现异常反应的外源性化学物质。 ①毒物是个相对概念 马杜霉素 5mg/kg 6 mg/kg 10 mg/kg 导致低钙F是必须微量元素，过多抑制骨磷酸化酶，在骨骼中形成CaF 2 血症，氟斑牙。 ②毒物分类：世界登记的化学物有500万种，人类接触的有6~7万种。 工业化学品：生产原料中间，副产品，废弃物。 食品中有毒物质：添加剂，防腐剂，着色（苏丹红） 环境污染物：工业三废（汞，砷）（水侯病） 日用化学品：化妆品，杀虫剂，洗涤剂（含磷的洗衣粉→赤潮） 农用化学品：化肥，农药，除草剂，保鲜剂 军事毒物：芥子气（伊拉克战争起源） 4、毒素（toxin）是一类特殊毒物，由活机体产生，其化学结构不清楚。 5、中毒（tocication）机体受到毒物的作用而引起功能性或器官性病变，根据病变发生快慢分为急性，亚慢性，慢性中毒。 二、毒理学的发展简史 （一）中国 1、最早记录毒物学知识见于《周礼》，《山海经》，《尔雅》，《诗经》。 2、汉朝，刘安撰写《淮南子，修务训》记载“神农乃始教民，尝百草之滋味，一日遇七十毒。 3、汉末《神农本草经》记载有毒植物广泛存在于自然界中。 4、明朝《本草纲目》收载多种毒物，如：砒霜，乌头，蓖麻，涉及毒物吸收及人体中毒症状。 （二）国外 1、欧洲文艺复兴时期，瑞士药理学家、毒理学家Paracelusus(1493-1541)提出毒物剂量概念，指出所有物质都有毒，提出环境毒理学，职业中毒。 2、西班牙学者Orfila（1787-1853）为近代毒理学创始人，提出化学分析鉴定中毒个体的重要性，为近代法医毒理学奠定基础。 （三）近代毒理学发展 1、20世纪两次世界大战，化学毒剂出现，萌发了军事毒理学。 2、20世纪60年代，工业化发展，环境污染，危害人类健康，由于分子生物学发展，推动毒理学发展，宏观方面，生态调整，流行病调查，微观方面，中毒机
毒理学实验方法与技术 作者：王心如主编 出版社：人民卫生出版社 ?出版时间：2006-2-1 ?字数：302000 ?版次：1 ?页数：203 ?印刷时间：2006-2-1 ?开本： ?印次： ?纸张：胶版纸 ?I S B N ：9787117056618 ?包装：平装 所属分类：图书>> 医学>> 医药卫生教材 第一章毒理学实验基础 第一节毒理学实验的原则和局限性 在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则： 1.化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相伺的，则人的反应也可能是相似的。 2.实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。毒理学试验中，一般要设3个或3个以上剂量组，以观察剂量-反应(效应)关系，
确定受试化学物引起的毒效应及其毒性参数。毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了了解化学品可能产生的毒作用。仅仅检测受试化学物在人的暴露剂量是否引起毒效应是不够的，尽管此剂量已超过人可能的暴露剂量。当引起毒效应的最低剂量(LOAEL)与人的暴露剂量接近时，说明该化学物不安全。当该剂量与人的暴露剂量有很大的距离(几十倍，几百倍或以上)，才认为具有一定安全性，此距离越大，安全性越可靠。如果在研究中所用的一系列的剂量不能引起毒性效应，则认为所用剂量还不足够高，应增加剂量，以确定受试化学晶的毒性。但如果在试验的最高剂量组的剂量与人可能的暴露剂量有足够的安全界限，则对于安全性评价来说未观察到毒效应的研究是可以接受的。在毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测到。例如，低达0.01％的癌症发生率，这意味着在100万人群中有100人发生癌症，此发生率太高，不能为公众接受。在实验动物直接检测如此低发生率将至少需要30000只动物。因此，在毒理学试验中，对相对较少的实验动物必须以较高剂量进行试验，然后根据毒理学原则外推估计低剂量的危险性。 3.成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。毒理学实验结果的敏感性取决于受试物处理引起毒效应强度和实验误差两个因素，处理引起的毒效应强，实验误差小，则实验结果的敏感性增加，反映受试物处理的真实效应，反之亦然。实验设计是要规定实验条件，严格控制可能影响毒效应的各种因素，保证实施质量，降低实验误差。只有这样，才能保证试验结果的准确性和可重现性。外源化学物从不同途径染毒实验动物所表现的毒性可有很大差异，这是由于染毒部位解剖生理特点不同，外源化学物吸收进入血液的速度和量也不同，首先到达的器官和组织也不同。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。历史上，环境污染物及某些药物所引起的中毒和死亡多次发生，引起各国的重视，推动了毒理学的发展，各国政府主管部门制订和多次修订了有关药品
食品毒理学试题第一、二章 第一章： A型题（1×30） 1.关于半数致死剂量叙述正确的是( C ) A.半数致死剂量是一个统计学数值，能够全面反映外源化学物的毒性特征 B.半数致死剂量只与毒物本身和实验动物有关 C.半数致死剂量越大，表示毒物毒性越弱 D.表示半数致死剂量时，必须注明染毒时间 2、下列叙述正确的是( A ) A.慢性毒性试验一般连续染毒为3个月 B.亚慢性毒性试验应连续染毒3周 C.急性毒性试验一般观察时间是2周 D.急性毒性试验应选用初断乳的动物 3、发生慢性中毒的基本条件是毒物的( D ) A.剂量 B.作用时间 C.毒性 D.蓄积作用 4、下列哪一项效应属于量效应（B ） A. 尿中δ-ALA的含量 B. 中度铅中毒 C. 动物死亡 D. 持续性肌肉松弛 E. 正常细胞发生恶变 6、.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是__B____。 A.LD100 B.LD50 C.LD01 D.LD0 7、急性毒作用带为___D____。 A.半数致死剂量与慢性阈剂量的比值 B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 C.最小致死剂量与急性阈剂量的比值 D.半数致死剂量与急性阈剂量的比值 8、化学毒物与机体毒作用的剂量-反应(效应)关系最常见的曲线形式是__D____。 A.直线型曲线 B.抛物线型曲线 C.对称S状曲线 D.非对称S状曲线
9、__A____是食品毒理学研究的主要方法和手段。 A.动物试验 B.化学分析 C.流行病学调查 D.微生物试验系统 10、.MLD指的是___C____。 A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最小致死剂量 D.最大无作用剂量 11、.LOAEL指的是__B_____。也称最低毒作用量(LTD)、最小作用剂量(MED)、阈剂量(TD) A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最大耐受量 D.最大无作用剂量 12、化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最低剂量 B.化学毒物引起受试对象大部分死亡所需的最低剂量 C.化学毒物引起受试对象全部死亡所需的最低剂量 D.化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最高剂量 13、（ D ）是检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。A、雌性生殖毒性试验B、急性毒性试验C、致突变试验D、致畸试验 14、毒理学研究的最终目的是研究（ B ）对人体的损害作用（毒作用）及其机制。 A、内源化学物 B、外源化学物 C、内分泌物质 D、体内代谢物 15、（ C ）表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 A、剂量－反应关系 B、剂量－量反应关系 C、剂量－质反应关系 D、剂量－效应关系 16、理论上，毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的（ C ）和持续时间。 A、溶解度 B、存在方式 C、浓度 D、作用方式 17、一般毒性作用根据接触毒物的时间的长短又可分为急性毒性、（ D ）和慢性毒性。A、致突变毒性B、生殖毒性C、免疫毒性D、亚慢性毒性 18、3．外源化学物的概念 D A．存在于人类生活和外界环境中 B．与人类接触并进入机体 C．具有生物活性，并有损害作用 D．以上都是 19、.毒物是 D A．对大鼠经口LD50＞500mg/kg体重的物质 B．凡引起机体功能或器质性损害的物质 C．具有致癌作用的物质 D．在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质 20、毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量 C A．绝对致死剂量（LD100） B．最小致死剂量（LD01） C．最大耐受剂量（LD0） D．半数致死剂量（LD50） 21、对毒作用带描述错误的是 C A．半数致死剂量与急性阈剂量的比值为急性毒作用带 B．急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带 C. 急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大 D 慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大 22、对阈剂量描述错误的是 D A．指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量 B．与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂量 C．长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢性阈剂量
2013~2014学年第一学期期末考查 专业班级《毒理学基础》试题 一、名词解释（每题5分，共30分） 1.靶器官：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作 用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。 2.biomarker：指针对于通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以 及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类 3.功能蓄积：化学毒物反复多次染毒实验动物后，集体内虽不能检出化学毒物，然而 集体可以出现慢性中毒现象。 4.自由基：是独立游离存在带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要是由化学物 的共价键发生均裂而产生。 5.协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于个体外源化学物单独对机体 的毒性效应总和，即毒性增强。 6.chronic toxicity：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触外源化学物 后在短期内的毒作用及死亡。 二、单项选择题（每题1分，共20分） 1. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是C A．毒理学相当于总论．而卫生毒理学是个论 B．卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同 C．卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科 D．卫生毒理研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大 2. 评价毒物急性毒性大小最重要的参数是 B A．LD100 B．LD50 C．LD01 D．LD0 3. 毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低剂量是A A．绝对致死剂量（LD100） B．最小致死剂量（LD01）
《环境毒理学》课程教学大纲 一、课程基本信息 课程代码：260378 课程名称：环境毒理学 英文名称：Environmental toxicology 课程类别：专业选修课 学时：36 学分：2 适用对象：环境工程、环境科学 考核方式：考查（平时成绩占总成绩的30％） 先修课程：环境化学、环境监测、环境生态学 二、课程简介 中文简介：环境毒理学是运用物理学、化学、医学和生命科学等多种学科的理论和方法，研究各种环境因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。它是研究和理解环境与健康、与生态平衡、与生物多样性等重要问题的工具和手段。本课程主要介绍环境毒理学基础理论，首先对环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄进行讲解。继之讲述环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法，然后介绍环境化学物对人群健康危险度和安全的评价理论和技术。最后简单介绍环境主要污染因素的毒性作用。 三、课程性质与教学目的 《环境毒理学》是环境工程本科生的一门专业选修课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。 四、教学内容及要求 第一章绪论 （一）目的与要求 1．了解环境毒理学的研究对象 2．了解环境毒理学的研究任务 3．了解环境毒理学的研究内容 4．了解环境毒理学的研究方法
（二）教学内容 1．主要内容 概论；环境毒理学的研究对象、任务及内容；环境毒理学的研究方法2．基本概念和知识点 环境毒理学的研究方法 3．问题与应用 环境毒理学有哪些主要研究方法 （三）课后练习 什么叫环境毒理学？ 阐述环境毒理学的主要研究方法。 （四）教学方法与手段 多媒体教学，教师讲授 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 （一）目的与要求 1.了解环境化学物通过生物膜的方式 2.了解化学物的吸收、分布与贮存、排泄等过程 3.了解生物转化的反应类型 4. 了解影响生物转化的因素 （二）教学内容 第一节生物转运 1．主要内容 生物膜的结构与功能；环境化学物通过生物膜的方式；吸收；分布与贮存； 化学物的排泄 2．基本概念和知识点 生物膜的结构与功能 3．问题与应用 环境化学物通过生物膜的方式 第二节生物转化 1．主要内容 生物转化的反应类型；影响生物转化的因素 2．基本概念和知识点 氧化、还原、水解、结合 3．问题与应用 影响生物转化的因素
1什么是细胞内钙稳定？ 答：细胞内的钙有结合钙和离子钙两种形式。只有离子钙才具有生理活性。离子钙又分为细胞内Ca2+和细胞外Ca +。正常情况下细胞内的钙浓度较低 (10-8?107mol/L)，细胞外浓度较高(103mol/L)，内外浓度相差103?10倍。 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca+仅为 107moL/L，而细胞外液Ca+则达10'3moL/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使传递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至107mol/L，完成信息传递循环。故将Ca2f称为体内第二信使。Ca2+浓度的这种稳态状的变化过程称为细胞钙稳态。 2、影响外来化学物毒作用的因素是什么？ 答影响外来化学物毒作用的因素主要有化学物因素、机体因素、化学物与机 体所处的环境条件及化学物的联合作用 3、毒物是如何在体内贮存的？ 毒物进入人体内，经过一定时间不均匀地分布于某些器官，呈现蓄积状态， 有些重金属毒物可长期贮存于骨、肝、肾、脑等等组织中，但并不出现毒性，当毒物的吸收停止后，已蓄积的部分则开始排出，持续时间很长，血液酸碱度的改变，可影响毒物的蓄积，当人的健康状况低下时如患病、过劳、饮酒、情绪波动时，毒物可变为可溶性的状态进入血液，引起中毒和急性发作，这种现象在长期 停止接触毒物后，偶尔发生。还有机能蓄积：当毒物侵入人体后，即排出或转化，但其毒性作用是积累的，以后当少量毒物不断进入人体，毒作用将继续加深，到
定程度却出现严重和中毒现象，此时毒物在体内已无蓄积，如过敏性物质的生 漆、青霉素、致癌物质的煤烟、砷等等。 4、毒物是怎样被排泄出体外的？ 答：毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾脏随尿排出和经肝、 胆通过 肠道随粪排出。其次，可随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。 5、食品中的植物性毒素主要有那些？ 答：⑴致甲状腺肿物 ⑶蚕豆病毒素 ⑸外源凝集素和过敏原 ⑼天然诱变剂 6、化学物的一般作用机制有那些？ 毒理学对外源化学物毒作用机制的阐述， 在整体器官（系统）水平上，是关于 中枢神经系统、心血管系统、造血系统、肝脏、肾脏、呼吸系统、免疫系统及皮 肤的直接或间接损伤；在细胞、亚细胞水平上，是关于干扰细胞内酶系功能、抑 制细胞间隙连接通讯、破坏细胞的亚微结构；在分子水平上，是对生物膜的化学 组成成分和物理性质的影响、引起细胞钙稳态失调、氧化损伤生物大分子、与蛋 白质或核酸共价结合。导致相应的机能障碍、结构改变和物质代谢异常，表现一 系列的病理变化和临床症状。由整体器官向亚细胞、分子水平纵向研究.并将这 三方面紧密结合起来，将是今后全面说明外源化⑵生氰糖苷 ⑷山黧豆中毒 ⑹消化酶抑制剂 ⑺生物碱糖苷 ⑻血管活性胺 ⑽蘑菇毒素
毒理学试题及答案..
食品毒理学试题第一、二章 第一章： A型题（1×30） 1.关于半数致死剂量叙述正确的是( C ) A.半数致死剂量是一个统计学数值，能够全面反映外源化学物的毒性特征 B.半数致死剂量只与毒物本身和实验动物有关 C.半数致死剂量越大，表示毒物毒性越弱 D.表示半数致死剂量时，必须注明染毒时间 2、下列叙述正确的是( A ) A.慢性毒性试验一般连续染毒为3个月 B.亚慢性毒性试验应连续染毒3周 C.急性毒性试验一般观察时间是2周 D.急性毒性试验应选用初断乳的动物 3、发生慢性中毒的基本条件是毒物的( D ) A.剂量 B.作用时间 C.毒性 D.蓄积作用
4、下列哪一项效应属于量效应（B ） A. 尿中δ-ALA的含量 B. 中度铅中毒 C. 动物死亡 D. 持续性肌肉松弛 E. 正常细胞发生恶变 6、.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是__B____。 A.LD100 B.LD50 C.LD01 D.LD0 7、急性毒作用带为___D____。 A.半数致死剂量与慢性阈剂量的比值 B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 C.最小致死剂量与急性阈剂量的比值 D.半数致死剂量与急性阈剂量的比值 8、化学毒物与机体毒作用的剂量-反应(效应)关系最常见的曲线形式是__D____。 A.直线型曲线 B.抛物线型曲线 C.对称S 状曲线 D.非对称S状曲线 9、__A____是食品毒理学研究的主要方法和手
段。 A.动物试验 B.化学分析 C.流行病学调查 D.微生物试验系统 10、.MLD指的是___C____。 A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最小致死剂量 D.最大无作用剂量 11、.LOAEL指的是__B_____。也称最低毒作用量(LTD)、最小作用剂量(MED)、阈剂量(TD) A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最大耐受量 D.最大无作用剂量 12、化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最低剂量 B.化学毒物引起受试对象大部分死亡所需的最低剂量 C.化学毒物引起受试对象全部死亡所需的最低剂量 D.化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最高剂量 13、（ D ）是检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。A、雌性生殖毒性试验B、急性毒性试验C、致突变试验D、致畸试验 14、毒理学研究的最终目的是研究（ B ）对人体的损害作用（毒作用）及其机制。 A、内源化学物 B、外源化学物 C、内分泌物质 D、体内代谢物
1、水体污染 水体污染影响工业生产、增大设备腐蚀、影响产品质量，甚至使生产不能进行下去。水的污染，又影响人民生活，破坏生态，直接危害人的健康，损害很大。 （1）危害人的健康水污染后，通过饮水或食物链，污染物进入人体，使人急性或慢性中毒。砷、铬、铵类、笨并（a）芘等，还可诱发癌症。被寄生虫、病毒或其它致病菌污染的水，会引起多种传染病和寄生虫病。重金属污染的水，对人的健康均有危害。被镉污染的水、食物，人饮食后，会造成肾、骨骼病变，摄入硫酸镉20毫克，就会造成死亡。铅造成的中毒，引起贫血，神经错乱。六价铬有很大毒性，引起皮肤溃疡，还有致癌作用。饮用含砷的水，会发生急性或慢性中毒。砷使许多酶受到抑制或失去活性，造成机体代谢障碍，皮肤角质化，引发皮肤癌。有机磷农药会造成神经中毒，有机氯农药会在脂肪中蓄积，对人和动物的内分泌、免疫功能、生殖机能均造成危害。稠环芳烃多数具有致癌作用。医.学教育网搜集整理氰化物也是剧毒物质，进入血液后，与细胞的色素氧化酶结合，使呼吸中断，造成呼吸衰竭窒息死亡。我们知道，世界上80%的疾病与水有关。伤寒、霍乱、胃肠炎、痢疾、传染性肝类是人类五大疾病，均由水的不洁引起。 （2）对工农业生产的危害水质污染后，工业用水必须投入更多的处理费用，造成资源、能源的浪费，食品工业用水要求更为严格，水质不合格，会使生产停顿。这也是工业企业效益不高，质量不好的因素。农业使用污水，使作物减产，品质降低，甚至使人畜受害，大片农田遭受污染，降低土壤质量。海洋污染的后果也十分严重，如石油污染，造成海鸟和海洋生物死亡。 （3）水的富营养化的危害在正常情况下，氧在水中有一定溶解度。溶解氧不仅是水生生物得以生存的条件，而且氧参加水中的各种氧化-还原反应，促进污染物转化降解，是天然水体具有自净能力的重要原因。含有大量氮、磷、钾的生活污水的排放，大量有机物在水中降解放出营养元素，促进水中藻类丛生，植物疯长，使水体通气不良，溶解氧下降，甚至出现无氧层。医.学教育网搜集整理以致使水生植物大量死亡，水面发黑，水体发臭形成“死湖”、“死河”、“死海”，进而变成沼泽。这种现象称为水的富营养化。富营养化的水臭味大、颜色深、细菌多，这种水的水质差，不能直接利用，水中断鱼大量死亡。 水污染及其危害？ 什么是水污染？水污染源主要有哪些？ 当肮脏、有害的物质进入洁净的水中，水污染就发生了。 水的污染源主要有：
毒理学 第一章绪论 ●毒理学(Toxicology)：研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学 ●外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的环境中存在、可能与机体接触并进入机体， 在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质” 内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物 现代毒理学(Modern toxicology)：是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学 毒理学研究方法整体动物试验(in vivo) 体外试验（in vitro) 人体观察（Human Toxicology) 流行病学研究(Epidemiological Study) ●毒理学主要三大研究领域描述毒理学（Descriptive toxicology）直接研究的是毒性 鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索 机制毒理学（Mechanistic toxicology）研究化学物质对生物机体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。 管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的 ●毒理学方法的替代与更新（3R原则） 第一个“R”是替代试验（Replacement），即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验 第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量 第三个“R”是精化和改良技术(Refinement) 《取代replacement》，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害 第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害 第二章毒理学基本概念(Basic Toxicology Terminology) ●毒物（toxicant / poison）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 ●毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有的能力。毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。 毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。即毒作用 中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态●毒效应谱(spectrum of toxic effect)：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化 ●选择性毒性(selective toxicity)：是指在接触条件完全相同的情况下，化学物对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象 靶器官（target organ）外源化学物可以直接发挥毒作用的器官
1、药物毒理学研究思路的转变 1. 1 发现毒理学在药物毒理研究中的发展 最初, 药物毒理学家在药物开发中的作用仅局限于中后期参与药物的临床前毒性评价, 不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作, 导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折; 即使经过结构改造后最终进入医药市场, 也不可避免地造成人力资源的巨大浪费, 人为地拉长了新药研发周期。因此, 为了提高新药早期毒性的科学预测性, 西方各大制药公司将过去的临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化的发现毒理学研究模式,通过综合分析药效学、药动学及毒理学的各项指标, 评价系列NCEs的研发前景, 从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究。其研究的思路是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程中, 这就是发现毒理学研究的产生背景。 1. 2 全程式新药安全性研究评价新模式 伴随发现毒理学在新药毒理学研究中的发展,新药毒理学研究的模式也逐步从传统的临床前评价、临床评价的两阶段模式, 向早期发现毒理学(包括体外短期毒性筛选﹑组学技术﹑生物信息学技术)、临床前评价、临床评价、上市后监督再评价的四阶段全程评价模式转变, 形成了全程式新药安全性研究评价的新模式。 2 新技术、新方法 2. 1 转基因动物技术 药物毒性作用机制尤其是慢性毒性药物作用机制异常复杂, 找出药物毒性作用的靶点尤为困难。基因敲除技术为阐明某些基因或生物大分子在药物毒性发生中的作用提供了新途径。如通过敲除胚胎干细胞中某些与胚胎正常发育、男性不育或者正常免疫功能(如生长因子、干扰素)有关的基因, 目前已成功地阐明了类视黄醇致畸、表氯醇致男性不育及5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸致骨髓抑制的机制。与传统的规范性动物致癌实验相比, 用转基因动物进行致癌性筛选的优越性显而易见。应用现有的转基因动物进行致癌性筛选, 可以缩短时间和减少费用。目前已建立的检测模型或研究模型有:过量表达癌基因的转基因动物模型, 如TG, AC 小鼠, HK-fos转基因小鼠等。基因敲除动物致癌检测模型。转基因动物用于生殖毒性研究。所有这些都是在产品研究开发的早期或中期, 用转基因动物进行致癌性筛选的优越之处。 2. 2 发现毒理学技术 发现毒理学的研究性质决定了其研究手段必须具有快速灵活、消耗样品量少、成本低、实验周期短、可同时检测大量样品等特点。目前, 在发现毒理学研究中广泛采用的技术有: 早期毒性筛选系统、毒性作用机制研究、计算机虚拟筛选和毒理组学技术等。
在一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。 毒性： 一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性。 选择毒性： 指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 毒作用（毒效应）： 是毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。 靶器官： 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 生物学标志： 指各种环境因子对生物机体作用所引起的机体组织器官、细胞、亚细胞水平的生理、生化、免疫和遗传等任何可测定观测值的改变，也包括通过生物学屏障进入体内的化学物质或其代谢产物的可检测指标。 剂量： 决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 反应： 指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。 剂量－反应关系： 剂量－量反应关系 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量－质反应关系 表示化学物质的剂量与群体中发生的质反应发生率之间的关系。 上两者统称为剂量－反应关系。 阈剂量： 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量。（区别于LOAEL，阈剂量观察不到） 毒作用带： 是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。
外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。 血/气分配系数： 当分压差达到平衡时，血液中的浓度与肺泡中的浓度之比为血/气分配系数。 分布： 指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，再向亲和力大的组织转移，这种现象就叫再分布。 排泄： 是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 自由基： 外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。 稳态： 正常机体在神经系统和体液的调节下，通过各个器官、系统的协调活动，共同维持内环境的相对稳定状态，叫稳态。 化学致癌作用： 是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物： 是指具有化学致癌作用的化学物质。 终毒物： 可以与内源性靶分子相互作用，使整体性结构或功能改变，从而导致毒性作用。 蓄积系数： 在一定的期限内，以低于一定的致死剂量（小于LD50），每日给实验动物染毒，计算多次染毒使半数实验动物出现毒性效应（或死亡）的总累积剂量与一次染毒该化合物产生相同效应（或死亡的剂量，即LD50）之比值。 K＝LD50(n)/LD50(1) 亚慢性毒性： 是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物所引起的毒性效应。 慢性毒性： 是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。