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有关临床用药的meta分析

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有关临床用药的meta分析

Meta分析定义:

是对具有相同研究目的且相互独立的多个研究结果予以合并作出定量分析。通过合并多个同类研究,达到增大样本量,提高检验效能的目的,经正确方法建立起来的meta分析结果一般来说更接近真实情况。最初的Meta分析技术主要用于临床医学和公共卫生决策等方面,随着分析方法的成熟和人们认识的进步,欧美药政管理当局已逐渐开始要求将meta 分析技术用于新药申请中,尤其在生物统计指导原则(ICH E9)中明确指出,“meta分析技术被认作是用来概括药物申请的整体有效性结果和在整体安全性评价中分析罕见事件的一个有用工具”。

meta分析的目的和意义

meta分析是一个观察性的回顾性研究,它与传统文献综述的主要区别在于传统文献综述是以定性分析描述为主,而meta分析则可以对合并研究结果进行定量,有助于药物受益人群的外推和发现一些小概率不良事件,并可纠正因小样本RCT所带来的研究偏倚,同时可找出相同研究却有不同结论的原因所在。如单个研究结果显示“没有统计学意义”并不意味着干预措施无效,很可能由于样本量偏小导致检验功效较低,当效应较弱时易犯Ⅱ类错误。其次,对于多个同类研究结果在程度和方向上出现不一致时,采用meta分析可以得出同类研究的平均效应水平,并可解决研究结果中出现有争议或相互矛盾的现象,使得效应范围更加精确。第三、meta分析可以揭示单个研究中存在的不确定性,考察研究间异质性来源,估计可能存在的各种偏倚,而当meta分析纳入多个同质性很好的研究时,其结论就具有一般性意义。

meta分析的基本方法[1、2]

一般的meta分析基本步骤有:

一、提出问题,主要包括有研究对象、研究设计、处理因素、研究效应等四个要素。

二、文献检索,文献检索包括有机检和手检,并应充分考虑检索结果的敏感性和特异性,保证高质量的查全率非常重要。

三、选择符合要求的纳入文献,为尽量降低选择偏倚,使meta分析结果有较好的重复性,一般应从研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份和语种、样本大小及随访年限、多重发表的处理和提供信息的完整性等方面进行考虑。

四、纳入研究的质量评价,主要应从选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和测量偏倚等方面进行考虑。

五、数据信息提取,数据提取工作最好采取盲法的双人独立实施操作,避免产生选择偏倚。

六、资料的统计学处理,这个过程包括有

①明确资料类型,选择适当的效应指标,如离散型的二分类变量一般采用比值比(OR,Odds ratio)、相对危险度(RR,Relative risk)和防止某个事件发生需要治疗同类患者的例数(NTT,Number needed to treat)作为效应合并指标,而连续型变量一般采用加权均数差(WMD,Weighted mean difference)和标准化的均数差(SMD,Standardised mean differnce)作为效应合并指标;

②纳入研究的异质性检验,一般采用Q检验;

③根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型进行统计分析,得到效应合并值的

点估计和区间估计;

④效应合并值的假设检验和统计推断。七、结果的敏感性分析,如选用不同的模型时效应合并值您身边的论文好秘书:您的原始资料与构思,我按您的意思整理成优秀论文论著,并安排出版发表,扣1550116010 、766085044自信我会是您人生路上不可或缺的论文好秘书点估计和区间估计的差异;按研究质量评价标准从纳入文献中剔除质量差的文献后重新进行meta分析;根据样本量的大小对纳入的文献作分层meta分析;以及改变纳入剔除标准来考察结论有无变化等。八、结果分析和讨论,当纳入meta分析的研究间有异质性时,应讨论异质性的来源及其对效应合并值的影响,讨论是否需要进行亚组分析和对各种偏倚的识别和控制。

3. meta分析在药物申请中的可能作用、实施方案和执行条件[3、

4、5]

3.1 meta分析在药物申请中的可能作用

EMEA曾指出meta分析在药物申请中的适用范围有:提高评估疗效的精确性;评价在预先规定的亚组人群中是否可以观察到整体阳性结果;评价比单个试验更能提供其他的有效性结果;评价亚组人群的安全性或所有患者中的罕见不良事件;评价有明显争议的研究结果。

FDA CDER生物统计室副主任Charles Anello,Sc,D同样指出meta分析在药物研发中可能起的作用有:更精确地评估一般效应,例如对Anihistamine用于缓解“流清涕”和“打喷嚏”的全面疗效分析;亚组分析,如齐多夫定(ZDV)、双脱氧肌苷(DDI)和双脱氧胞苷(DDC)在对艾滋病感染者进行的临床试验中发现CD4>50cell/mm和CD4<50cell/mm的患者生存期不同,其结果对试验设计周期影响较大;产生假设,如通过对文献的回顾性meta 分析发现,Hp清除应作为评估溃疡治疗的主要有效性指标或替代指标,并应进行前后两次的胃镜检查以确定Hp是否被清除;建立非劣效性试验的界值δ;评估异质性,如万络(Vioxx,Rofecoxib)和萘普生(Naproxen)在心血管不良事件发生率方面不同研究得出的结论不一,通过对多达28000名患者的25个试验进行meta分析,发现其产生异质性的原因在于Rofecoxib的剂量水平和疗程上。

3.2 meta分析在药物申请中的先决条件

在新药评价实施过程中,采用回顾性meta分析的先决条件有:①一些明显的阳性研究;

②非确证性研究在主要变量中显示出阳性趋势;③没有明显的统计学差异;④95%的可信区间不包括0(或OR的一致性,或非劣效性试验先前规定的界值);⑤一个基于研究和/或终点指标选择的理由并不可靠;⑥一个敏感分析论证结果的稳健性。

3.3新药申请中的meta分析方案要点

在新药申请中,meta分析方案主要包括有以下内容:分析目的;研究中的纳入、排除标准,如研究人群、研究设计(标准设计仅认可随机和双盲)、剂量、研究周期等;即使当meta分析纳入有不是申请人实施的研究时,应规定好这些研究的确认方法;假设检验和终点指标;统计方法(包括差异性的研究方法);考虑到纳入研究质量的方法,包括最小化或处理缺失值的方法;稳健性评价计划,如应关注论证不同终点指标、不同亚组人群、不同研究子集的可选择性分析的一致性,如源于不同地区的研究、不同疗程、不同设计、高质量研究等。

Meta分析的基本步骤如下:

(1)明确简洁地提出需要解决的问题。

(2)制定检索策略,全面广泛地收集随机对照试验。

(3)确定纳入和排除标准,剔除不符合要求的文献。

(4)资料选择和提取。

(5)各试验的质量评估和特征描述。

(6)统计学处理。a.异质性检验(齐性检验)。b.统计合并效应量(加权合并,计算效应尺度及95%的置信区间)并进行统计推断。c.图示单个试验的结果和合并后的结果。d.敏感性分析。e.通过“失安全数”的计算或采用“倒漏斗图”了解潜在的发表偏倚。

(7)结果解释、作出结论及评价。

(8)维护和更新资料.

meta分析在有效性和安全性评价方面的主要区别

meta分析在有效性和安全性评价方面的差异主要表现在评价标准的不同、数据收集和分析方法的不同以及证据程度的不同。具体而言就是关键的有效性终点指标在方案设计之初就必须建立,而主要安全性终点指标在试验实施前是不可知的。其次发生的不良事件可能是罕见事件。第三、在有效性评价中应避免采用复杂的统计分析。第四、源自多个试验的安全性数据趋向于更原始地合并。

meta分析与临床相关性、差异性以及外部有效性

通过方法学上正确的meta分析建立的阳性效应并不一定意味着药物申请可被通过,这些结果的临床相关性必须基于临床层面判断。效应量和不同终点指标的效应范围可能太小或局限,以至于不能产生一个阳性、全面的获益/风险评估,当要求用meta分析来建立统计学差异时,这更接近真实。

源自缺乏一致性结果的多个研究,其meta分析的平均结果的外部有效性必须基于临床和统计学方面的考虑进行逐个判断。从临床的观点看,不同研究的研究人群充分代表了普通适用人群,在这些研究中其剂量、疗程和其它研究条件的差异到什么程度,能否得到一个有意义的荟萃结果?在这些方面的一些偏离是可被接受的,甚至可能增加了荟萃结果的外部有效性。从统计学观点看,源自单个研究的变量估计究竟是表现为随机波动还是有理由怀疑一个定性的治疗性研究交互作用。由于缺乏交互检验的能力,一个在传统水平的没有显著性差异的结果可能不足以排除一个有意义的交互作用。除没有差异的交互作用之外,受到质疑的影响和各个研究之间的主要临床差异还应通过选择性的分析方法进行评价,有目的地论证荟萃分析结果的稳健性。

综上,为使外部有效性和异质性的关键评价更容易,meta分析报告应包括有用于评估不同单个研究的相似性、每个研究对于整体评价的影响、每个研究在异质性方面的影响以及对所有可能产生潜在偏倚的影响进行彻底讨论的充分数据。

6.meta分析存在的问题和展望

由于meta分析属于描述性二次分析,存在混杂偏倚、文献报道偏倚以及方法自身的一些不足,它是把已有研究结果全部接受,但这些结果真实可靠性程度不一,会引起结果的平均化,所以从论证强度而言,meta分析不能代替一个大样本的随机对照试验。其次meta分析结论的权威性和科学性也是相对而言,因为不同研究的异质性和研究资料的数量还需不断积累。第三,临床中还存在大量未报道且正在进行的治疗研究,故目前无法定论。

Charles Anello [5]指出只有当meta分析满足以下条件时,其提供的证据可靠性才可以等同于一个充分且经良好对照的临床试验,即首先应有明确的研究目的;设计上采用有效的对照比较并能提供有关药物效应的大量评价;保证受试者有同样的疾病;最小化的分配偏倚;最小化的观测、发现和分析偏倚;良好定义且可靠的评价方法。Charles Anello虽承认meta 分析在新药研发中有一定积极作用,如一般效应的精确估计、假设产生、亚组分析、确定界

值和异质性分析等,但也指出它几乎很少能直接提供真正充分的证据。

结合我国新药申报情况,meta分析目前在国内新药申报过程中鲜有应用,这主要是由于国内新药申请几乎都采用随机对照的临床试验来支持其有效性和安全性,而meta分析作为一个观察性的回顾性研究,可能更合适地是用于药品上市后的监测评价。但笔者个人认为,在新药申请上市的评价阶段,meta分析也可用于支持立题或反映可能备受质疑的阳性对照药选择的合理性方面,根据meta分析所得出的效应量可以科学地设置界值δ,规范地设计优效性、等效性或非劣效性试验。随着今后我国新药研发理念日益成熟和研究手段的日趋完善,当新药临床试验逐渐发展成由涉及相同研究目的的多个试验构成时,即需要相互印证时,尤其是在确证性试验期间,此时对受试药采用meta分析则是恰当的。

临床医生只需要知道Meta分析的基本思想,具体的统计学方法让统计学家研究,让统计学软件帮我们完成。Review Manager(RevMan)

是Cochrane协作网提供给评价者准备和维护更新Cochrane系统评价而设计的软件,也可以说是专门为临床医生度身订做,用于完成Meta分析的软件,它不仅可以协助我们完成Meta 分析的计算过程,还可以帮助我们了解Meta分析的架构并学习系统评价的分析方法,最后把完成的系统评价制作成易于通过电子转换的文件以标准统一的格式发送到Cochrane系统评价资料库(The Cochrane Database of Systematic Reviews,CDSR),便于电子出版和日后更新。充分利用RevMan软件对初次从事系统评价的人员获得方法学上的指导有很大的裨益。系统评价有多种类型,如病因研究、诊断性试验的评价、预后及流行病学研究等。Cochrane 系统评价目前主要限于随机对照试验。非随机对照试验的系统评价方法学还处于不太完善的阶段,需要进行更多的相关研究[7]。诊断试验的Meta分析方法与一般的随机对照试验Meta分析不同,需要同时考虑敏感性与特异性,采用综合接受者工作特征(summary receiver operating characteristic curve,SROC)的分析。

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诊断性meta分析手把教你做临床Meta 分析——诊断试验性 Meta-Disc 分析 导读:诊断性meta分析,手把教你做临床Meta 分析——诊断试验性 meta分析stata诊断性试验meta 手把教你做临床Meta 分析——诊断试验性Meta-Disc 分析 临床治疗的基础首先是需要准确的诊断,准确诊断性Meta 分析是Meta 分析的一个重要部分,本次想向大家推荐的是一款专用于诊断性试验的免费Meta 分析软件,临床医学、临床检验、临床病理、临床科研人员、临床康复科及临床影像科等工作人员可用它写上一篇高大上的诊断准确性试验的Meta 分析文章。 安装软件 Meta-DiSc 是一个免费的下载软件,登录 http://www.hrc.es/investigacion/metadisc_en.htm,下载安装软件,目前最新版本是1.4 版。 运行软件

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系统评价与Meta分析的区别

1.什么是系统评价 系统评价(systematic review,SR)“A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies and that uses appropriate statistical techniques to combine these valid studies.”——这是David Sackett等2000下的定义。 翻译成中文来说,系统评价就是全面收集全世界所有有关研究,对所有纳入的研究逐个进行严格评价,联合所有研究结果进行综合分析和评价,必要时进行Meta分析(一种定量合成的统计方法),得出综合结论(有效、无效、应进一步研究),提供尽可能减少偏倚,接近真实的科学证据。 2.什么是meta分析 Meta-分析是由心理学家Glass1976年首次提出的统计学方法,并首次将其运用于教育学研究领域中对多个研究结果的综合定量,后来,这一研究方法被应用于医学领域,并日益受到重视。80年代国际上即有50种杂志发表各种介绍或应用Meta分析方法的论文。90年代以来,已发表数以千计的有关Meta分析的论文,涉及医学研究的各个领域,包括病因研究、诊断性试验、防治评价、预后研究等等。Meta分析的基础是建立在全面、系统的对文献研究质量评价基础上,因此,学术界也把对于医学文献的全面系统的评价称之为“系统分析”,当应用特定的统计方法定量地进行系统分析时称之为Meta分析。 Meta分析(Meta-analysis)的定义目前尚有不同意见:可分为狭义和广义 狭义——《The Cochrane Library》将其定义为:Meta-analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a single numerical estimate. 即Meta分析是将系统评价中的多个不同结果的同类研究合并为一个量化指标的统计学方法。 广义——《Evidence-Based Medicine》书中定义为:A systematic review that uses quantitative methods to summarize the results.——David Sackett等2000 即运用定量统计学方法汇总多个研究结果的系统评价(定量系统评价)。 Meta分析是一种系统评价,而系统评价可以是Meta分析,也可以不是Meta分析。 3.什么是Cochrane的系统评价,和其他的系统评价有什么区别 Cochrane系统评价是Cochrane协作网成员在Cochrane统一的Handbook指导下,在相应Cochrane评价组编辑部指导和帮助下完成的系统评价,其结果发表在The Cochrane Library (光盘和因特网)上。因其质量措施非常严格,被公认为其平均质量比普通系统评价更高。Lancet JAMA等权威杂志愿意同时或先后发表Cochrane系统评价。 Cochrane系统评价平均质量高的原因:拥有世界上权威统计学家和流行病学专家领导的方法学工作组进行方法学研究,有不断更新的统一工作手册(Cochrane协作网手册),使用统一的系统评价软件(RevMan),有完善的方法学培训体系,有评价组健全的指导、审稿和编辑系统,有发表后反馈及修改机制,有完善的临床研究资料库及全面的检索策略以尽量减少

meta分析简介

Meta分析 在医学研究中,绝大多数的医学现象都呈一定的随机性,因此医学研究的结果都受随机抽样误差影响而有所差异。所以对于同一研究问题的多个研究结果往往不全相同,有些研究的结论甚至相反。因此如何从结果不一的同类研究中综合出一个较为可靠的结论是医学研究中常常需要面临的问题。Meta分析就是研究如何综合同类研究结果的一种统计分析方法。 Meta分析就是把相同研究问题的多个研究结果视为一个多中心研究的结果,运用多中心研究的统计方法进行综合分析。Meta统计分析可以分为确定性模型分析方法和随机模型分析方法。较常用的确定性模型Meta分析有Mantel-Haeszel统计方法(仅适用于效应指标为OR)和General-V ariance-Based统计方法。然而所有的确定性模型统计方法都要求Meta分析中的各个研究的总体效应指标(如:两组均数的差值等)是相等的,并称为齐性的(Homogeneity),而随机模型对效应指标没有齐性要求。因此Meta分析可以采用下列分析策略: 1)如果各个研究的效应指标是齐性的,则选用确定性模型统计方法: ●效应指标为OR,则采用Mantel-Haeszel统计方法 ●效应指标为两个均数的差值、两个率的差值、回归系数、对 数RR等近似服从正态分布的效应指标,则采用General- V ariacne-Based方法进行Meta统计分析。 2)如果各个研究的效应指标不满足齐性条件或者研究背景无法用

确定性模型进行解释的,则采用随机模型进行Meta 统计分析。 为了使读者较容易地掌握Meta 分析方法,以下将结合STA TA 软件的Meta 分析操作命令,通过实例介绍Meta 分析步骤和软件操作以及相应的统计分析结果解释,然后对Meta 分析中所涉及的统计公式进行分类汇总小结。 确定性模型的Meta 分析方法 例1:为了研究Aspirin 预防心肌梗塞(MI)后死亡的发生,美国在1976年-1988年间进行了7个关于Aspirin 预防MI 后死亡的研究,其结果见表1,其中6次研究的结果表明Aspirin 组与安慰剂组的MI 后死亡率的差别无统计意义,只有一个研究的结果表明Aspirin 在预防MI 后死亡有效并且差别有统计意义。现根据表1所提供的资料作Meta 分析。 表1 Aspirin 预防心肌梗塞后死亡的研究结果 研究 Aspirin 组 安慰剂组 编号 观察人数 死亡人数 死亡率P E (%) 观察人数 死亡人数 死亡率P C (%) P 值 OR * 1 615 49 7.97 624 67 10.74 0.094 0.720 2 758 44 5.80 771 64 8.30 0.057 0.681 3 832 102 12.26 850 126 14.82 0.125 0.803 4 317 32 10.09 309 38 12.30 0.382 0.801 5 810 85 10.49 40 6 52 12.81 0.229 0.798 6 226 7 246 10.85 2257 219 9.70 0.204 1.133 7 8587 1570 18.28 8600 1720 20.00 0.004 0.895 注:11E C E C P P O R P P =--。可以证明:OR>1对应P E >P C ;OR<1对应P E

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系统评价和meta分析质量的评价方法

系统评价和meta分析质量的评价方法(作者:___________单位: ___________邮编: ___________) 作者:张俊华, 商洪才, 张伯礼 【摘要】循证医学提倡任何健康相关决策的制订均需可靠证据的支持。系统评价是高质量证据的来源,能为临床医生、患者及其他决策者提供重要信息,但如果评价员没有很好地掌握系统评价的方法,特别是meta分析使用不当,会产生存在偏倚的、甚至不正确的结论,误导临床决策。因此,了解评价系统评价和meta分析质量的方法,有利于更好地使用系统评价研究的信息而不致盲从。 【关键词】系统评价; meta分析; 质量评价, 卫生保健 基金项目: 国家十五科技攻关项目(No. 2004BA716B01); 国家自然科学基金项目(No. 30600834) Zhang JH, Shang HC, Zhang BL. J Chin Integr Med/Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6(4): 337340. Received January 06, 2008; published online April 15, 2008. Free full text (PDF) is available at https://www.doczj.com/doc/173351375.html,. Indexed/abstracted in and full text link out at PubMed. Forward linking and reference linking via CrossRef.

DOI: 10.3736/jcim20080402Open Access How to assess the quality of systematic review and meta analysis Jun hua ZHANG, Hong cai SHANG, Bo li ZHANG 1. Evidence Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 2. Research Center of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract: Evidence based medicine advocates that decision making should be based on the adequate evidence. High quality systematic review is an important source of information for clinicians, patients, governments and other decision makers in decision making. If reviewers couldn’t master the correct method of systematic review or meta analysis was misused, the inaccurate, biased or misleading outcomes would be produced. So understanding of the methods of evaluating the quality of systematic review and meta analysis is helpful to make good use of the review’s information. Keywords: systematic review; meta analysis; quality assessment, health care 系统评价(systematic review)是一种按照严格的纳入标准,广泛

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