附件 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性 研究技术指导原则（试行） 一、概述 本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专着，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。 本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业
可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。 二、相容性研究的考虑要点 2.1玻璃的分类 目前，中国参考ISO12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（CoefficientofMeanLinearThermalExpansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。 美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。 2.2注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用 2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺 一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。 为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛等过渡金属氧
【药品名称】通用名：复方氨基酸注射液（17AA-I）英文名：Compound Amino Acid Injection 汉语拼音：Fufang Anjisuan Zhusheye 【成份】本品为复方制剂，是有17种氨基酸及山梨醇配制而成的灭菌水溶液。其组份为每瓶（250ｍｌ）如下：异亮氨酸(C6H13NO2)0.218g；亮氨酸(C6H13NO2)0.295g；盐酸赖氨酸(C6H14N2O2·HCl)0.435g；甲硫氨酸(C5H11NO2S)0.28g；苯丙氨酸(C9H11NO2)0.258g；苏氨酸(C4H9NO3)0.28g；色氨酸(C11H12N2O2)0.108g；盐酸精氨酸(C6H14N4O2·HCl)0.875g；缬氨酸(C5H11NO2)0.238g；甘氨酸(C2H5NO2)0.808g；盐酸组氨酸(C6H9N3O2·HCl·H2O)0.245g；酪氨酸(C9H11NO3)0.041g；丙氨酸(C3H7NO2)1.333g；脯氨酸(C5H9NO2)0.725g；丝氨酸(C3H7NO3)0.725g；乙酰-L-半光氨酸(C5H7NO3)0.055g；谷氨酸(C5H9NO4)0.57g；山梨醇(C6H14O6)12.5g。辅料为注射用水。【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。【适应症】用于手术、严重创伤、大面积烧伤引起的严重氨基酸缺乏以及各种疾病引起的低蛋白血症。【规格】250ml：7.49g(总氨基酸)【用法用量】中心静脉插管或静脉滴注。一日250～1000ｍl(1～4瓶)；成人滴速每1分钟40滴，儿童、老人及重病者滴速宜更慢。应按年龄、病情和体重增减剂量。【不良反应】滴注速度过快引起面部潮红、多汗、恶心、呕吐、头痛和气喘，有可能导致血栓性静脉炎。肝肾功能不全者可导致高氮血症和血浆尿素氮升高。【禁忌】1.严重肝肾功能不全者禁用。2.氮质血症、无尿、心力衰竭及酸中毒未纠正前禁用。【注意事项】1.本品不宜与磺胺类药物、对氨水杨酸配伍使用。2.注射后剩余药液不能储存再用，用前必须详细检查药液，如发现瓶身破裂、漏气、变色、发霉、沉淀、变质等异常现象时绝对不能应用。3.本品遇冷能析出结晶，应微温溶解，待冷至37℃，溶液澄明后方可使用。如药液发生浑浊、沉淀时不可再用。4.本品系盐酸盐，大量输入可能导致酸碱失衡；大量应用或并用电解质输液时，应注意电解质与酸碱平衡。5.当本品性状发生改变时禁止使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。【儿童用药】尚不明确。【老年用药】尚不明确。【药物相互作用】尚不明确。【药物过量】尚不明确。【药理毒理】本品含必需氨基酸与非必需氨基酸比（E/N）为1：2.5，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合的作用。本品浓度较低，可避免对低营养低蛋白血症患者急速进行静脉内营养可能引起的并发症。【药代动力学】尚不明确。【贮藏】置凉暗处（避光并不超过20℃）保存。【包装】钠钙玻璃输液瓶与注射用卤化丁基橡胶塞包装。250ml/瓶【有效期】暂定24个月【执行标准】国家药品标准（化学药品地标升国标）第九册（WS-10001-(HD-0847)-2002）【批准文号】国药准字H41024957
国家药品监督管理局 直接接触药品包装材料和容器标准 (试行) YBB00142002 药品包装材料与药物相容性试验指导原则 Yaopinbaozhuangcailiao yu yaowu xiangrongxingshiyan zhidao yuanze Guidelines of evaluating compatibility between pharmaceutical packaging and pharmaceuticals 药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。由于包装材料众多、包装容器的各异及被包装制剂的不同，为方便、有效地进行本试验，特制定本指导原则。 一、相容性试验测试方法的建立 在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验；考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准，建立测试方法。必要时，进行方法学的研究。 二、相容性试验的条件 1、光照试验采用避光或遮光包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照照射试验。 将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照度条件为：4500lx±500lx，于第5天和第10天取样，按重点考察项目，进行检测。 2、加速试验将供试品置于温度40℃±2℃ 、相对湿度为90%±10%或20%±5%的恒温恒湿箱内，放置6个月，分别于0、1、2、 3、6月取出，进行检测。对温度敏感的药物，可在25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下，放置6个月后，进行检测。用以预测包装对药物保护性的有效性，推测药物的有效期。
复方氨基酸注射液相关知识 复方氨基酸是由氨基酸、糖、电解质、微量元素、维生素及pH值调整剂等配制而成。 一．氨基酸的分类： 1. 氨基酸根据在体内是否能合成分为两类：必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸。 必需氨基酸（essential amino acid, EAA）：人体（或其它脊椎动物）必不可少，而机体内又不能合成的，必须从食物中补充的氨基酸，称必需氨基酸。对成人来说，这类氨基酸有8种，包括缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苏氨酸、赖氨酸。对婴儿来说，组氨酸也是必需氨基酸。 非必需氨基酸（nonessential amino acid, NEAA）可在动物体内合成，作为营养源不需要从外部补充的氨基酸。一般在植物、微生物必需的氨基酸均由自身合成，这些都不称为非必需氨基酸。对人来说非必需氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺。 半必需氨基酸：机体只能少量合成，精氨酸、组氨酸。 2. 氨基酸根据其结构又分为：芳香族氨基酸、杂环氨基酸和脂肪族氨基酸。 支链氨基酸（Branch Chained Amino Acid,BCAA)：L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸。 芳香族氨基酸（Aromatic Amino Acid, AAA)：苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸。 二．复方氨基酸的分类 复方氨基酸的区别分为：1.浓度；2.含氮量；3.氨基酸种类；4.必需氨基酸与非必需氨基酸的比值（EAA/NEAA），支链氨基酸（BCAA含量）；5.是否含有葡萄糖和木糖醇；6.无机盐种类含量。 复方氨基酸注射液根据其作用及用途分为营养型与治疗型，治疗型复方氨基酸根据其特殊组方及临床用途又分为肝病用氨基酸、肾病用氨基酸、创伤用氨基酸制剂。 （一）补充营养的平衡型氨基酸制剂 1. 复方氨基酸注射液(18AA) 有5%和12%两种浓度，其抗氧化剂为亚硫酸氢钠。 2.复方氨基酸注射液(18AA-I) 该氨基酸没有L-胱氨酸而是L-半胱氨酸，含有无机盐。不含有过量的甘氨酸，可避免发生高氨血症。其L-赖氨酸为盐酸盐 3. 复方氨基酸注射液(18AA-II) 分为5%，8.5%，11.4%三种浓度；其L-赖氨酸为醋酸盐 4. 复方氨基酸注射液(18AA-III) 必需氨基酸（EAA）与非必需氨基酸(NEAA)比值为1.09：1 5. 复方氨基酸注射液(18AA-IV) 本品含有葡萄糖，但对糖尿病患者应慎用；L-赖氨酸为醋酸盐；
直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。 1 我国药包材生产企业的现状与管理要求
我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产药用玻璃、金属、药用明胶制品、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类六十多个品种的直接接触药品的包装材料和容器，但是，现有药包材生产企业多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；使用不合格药包材产品或使用未经审批药包材问题尚未解决；所以，优新药包材产品的推广应用缓慢，一些落后、使用不便、甚至影响药品质量的药包材淘汰困难，有的仍然在影响着药品的质量。 与国外先进制药公司相比，我国制药企业对包装、包材与药品质量的关系普遍认识不清，对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够，往往不是依据药物制剂的特性及相容性试验结果选择药包材，而是为了降低成本而选用包装材料。一些落后的包装形式、包装技术在我国制药企业中仍被采用。由此，造成的药品质量问题和使用的安全问题时有发生。 根据《药品管理法》，我国对药包材实行产品注册制度，其中第五十二条规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照《药品管理法》第四十九条（四）的规定，该药品将按劣药论处。 同时，结合我国国情，为提高直接接触药品的包装材料、容器的
复方氨基酸注射液(18AA)说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】 通用名称：复方氨基酸注射液(18AA) 英文名称：Compound Amino Acid Injection (l8AA) 汉语拼音：Fufang Anjisuan Zhusheye (l8AA) 【成份】本品为复方制剂，由18种氨基酸与山梨醇配制而成的灭菌水溶液。其组份为每1000ml 含： L-脯氨酸(C5H9NO2) 1.00g L-丝氨酸(C3H7NO3) 1.00g L-丙氨酸(C3H7NO2) 2.00g L-异亮氨酸(C6H13NO2) 3.52g L-亮氨酸(C6H13NO2) 4.90g L-门冬氨酸(C4H7NO4) 2.50g L-酪氨酸(C9H11NO3) 0.25g L-谷氨酸(C5H9NO4) 0.75g L-苯丙氨酸(C9H11NO2) 5.33g L-精氨酸盐酸盐(C6H14N4O2·HCl) 5.00g L-赖氨酸盐酸盐(C6H14N2O2·HCl) 4.30g L-缬氨酸(C5H11NO2) 3.60g L-苏氨酸(C4H9NO3) 2.50g L-组氨酸盐酸盐(C6H9N3O2·HCl·H2O) 2.50g L-色氨酸(C11H12N2O2) 0.90g L-甲硫氨酸(C15H11NO2S) 2.25g L-胱氨酸(C6H12N2O4S2) 0.10g 甘氨酸(C2H5NO2) 7.60g 山梨醇(C6H14O6) 50.00g 本品中所含辅料：亚硫酸氢钠(NaHSO3) 0.5g 【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。 【适应症】氨基酸类药。用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况。 【规格】(1)250m1:12.5g(总氨基酸)；(2)500m1:25g(总氨基酸) 【用法用量】5%，静脉滴注，一次250～500ml。 【不良反应】本品可致疹样过敏反应，一旦发生应停止用药。偶有恶心、呕吐、胸闷、心悸、发冷、发热或头痛等。 【禁忌】严重肝肾功能不全、严重尿毒症患者和对氨基酸有代谢障碍的病人禁用。严重酸中毒、充血型心力衰竭患者慎用。 【注意事项】 1.应严格控制滴注速度。
通用名称】 复方氨基酸注射液(9AA) 【英文名称】 Compound Amino Acid Injection (9AA) 【成份】 本品为复方制剂，由9种氨基酸配制而成。其组分为每1000ml含 L-组氨酸(C6H9N3O2) 2.5g L-异亮氨酸(C6H13NO2) 5.6g L-亮氨酸(C6H13NO2) 8.8g L-赖氨酸醋酸盐(C6H14N2O2·C2H4O2) 9.0g L-蛋氨酸(C15H11NO2S) 8.8g L-苯丙氨酸(C9H11NO2) 8.8g L-苏氨酸(C4H9NO3) 4.0g L-色氨酸(C11H12N2O2) 2.0g L-缬氨酸(C5H11NO2) 6.4g 主要成份相关链接：苯丙氨酸; 甲硫氨酸; 醋酸赖氨酸; 亮氨酸; 色氨酸; 苏氨酸; 缬氨酸; 异亮氨酸; 组氨酸 【性状】 本品为无色或几乎无色的澄明液体。 【适应症】 用于急性和慢性肾功能不全患者的肠道外支持；大手术、外伤或脓毒血症引起的严重肾功能衰竭以及急性和慢性肾功能衰竭。 【规格】 每瓶250ml。 【用法用量】 静脉滴注：成人每一日250～500ml，缓慢滴注。小儿用量遵医嘱。进行透析的急、慢性肾功能衰竭患者每一日1000ml，最大剂量不超过1500ml。滴速不超过每分钟15滴。 【不良反应】 静滴速度过快能引起恶心、呕吐、心悸、寒战等反应。应及时减慢给药速度(静滴每分钟15滴为宜)，老年人和危重患者尤要注意。 【禁忌】 氨基酸代谢紊乱、严重肝功能损害、心功能不全、水肿、低血钾、低血钠患者禁用。 【注意事项】 1．凡用本品的患者，均应低蛋白，高热量饮食。热量摄入应为每日2000千卡以上，如饮食摄入量达不到此值，应给予葡萄糖等补充，否则本品进入体内转变为热量，而不能合成蛋白。2．应严格控制给药速度，不超过每分钟15滴。 3．用药过程中，应监测血糖、血清蛋白、肾功能、肝功能、电解质、二氧化碳结合力、血钙、血磷等，必要时检查血镁、和血氨。如出现异常，应注意纠正。 4．注意水平衡，防止血容量不足或过多。 5．尿毒症病人宜在补充葡萄糖同时给予少量胰岛素，糖尿病患者应给以适量胰岛素，以防出现高血糖。
注射用溴化丁基橡胶塞包材相容性研究 李云峰 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 摘要：以河北橡一医药科技股份有限公司生产的注射用溴化丁基橡胶塞为研究对象，采用HPLC法对其中的可提取硫和抗氧剂BHT含量进行检测，并对以肝素钠注射液为提取液的胶塞进行研究。实验表明河北橡一医药科技股份有限公司生产的三个批号的胶塞通过适宜溶剂浸提，可获得可提取硫及抗氧剂BHT。在以肝素钠注射液为提取液的供试品中，无可提取硫及BHT浸出。 关键词：注射用溴化丁基橡胶塞；可提取硫；BHT；高效液相色谱法 0 引言 药品包装应适用于药品预期的临床用途[1]，相容性是其必须具备的特性之一。相容性研究是为考察药品包装材料与药品之间是否发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险而进行的一系列试验，包括包装材料对药品的影响，及药品对包装材料的影响[2，3]。 由于注射用溴化丁基橡胶塞直接与药液接触，注射用溴化丁基橡胶塞中在硫化过程中用到了硫，还使用了一些添加剂如抗氧剂BHT （2,6-二叔丁基对甲酚）来增强其性能，笔者通过提取试验对上述目标化合物进行了研究。 1实验部分 1.1材料与试剂 注射液用溴化丁基橡胶塞：河北橡一医药科技股份有限公司；批号：,,；肝素钠注射液（规格：5ml：5000单位)）：本公司自产，批号：140401；肝素钠注射液（规格：5ml：25000单位)）：本公司自产，批号：140402。 丙酮、2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）、升华硫、三氯甲烷、无水乙醇。 甲醇、乙腈均为色谱纯。 1.2仪器 戴安U3000高效液相色谱仪；梅特勒FE20 型酸度计；梅特勒XS105型电子天平；西安安泰MCR-3型微波化学反应器。
复方氨基酸注射液(19AA一Ⅱ)说明书 匠药品名称置 通用名：／J,JL复方氨基酸注射液(19AA—I) 英文名：Pediatric Compound Amino Acid Injection(1 9AA—I) 汉语拼音：Xiao’er Fufang Anjisuan Zhusheye(1 9AA—I) 本品为复方制剂，由19种氨基酸配制而成的灭菌水溶液。其组份为每1000ml含： 异亮氨酸(C。H．，NO：) 4。9g 亮氨酸(C。H，，NO：) 8。4g 醋酸赖氨酸(C。H．．N，O：．C：H．O：) 4．9g 甲硫氨酸(C‘H、、N。另) 2。0g 苯丙氨酸(C，H，，NO，) 2．9g 苏氨酸(C．H，NO，) 2．5g 色氨酸(C，，H，，N，O，) 1。2g 缬氨酸(C，H．，NO。) 4．7g 半胱氨酸(C，H’N02S) <0．2g 组氨酸(C。H。N，0，) 2．9g 酪氨酸(C，H，、NO，) 1．4g 丙氨酸(C，H，NO：) 3．2g 精氨酸(C。H，．N．O，) 7．3g 脯氨酸(C，H，NO，) 4。lg 丝氨酸(C，H，NO，) 2．3g 门冬氨酸(C．H，NO．) 1．9g 谷氨酸(C，H，NO．) 3．0g 甘氨酸(C：H，NO：) 2．2g
牛磺酸(C：H，NO，S) 0．15g 总氨基酸量：60g／L 总氮量：9。3g／L 电解质(mmol／L)：Na’约5 CH、C00一约56 Cl一<3 PH值：5．5—7．0 渗透压(mOsm／L)：约525 亚硫酸氢钠量：0．6g／L (性状}本品为无色或几乎无色的證明液体。 匠药理毒理卫 1、含有较高浓度的小儿必须氨基酸，其中有组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸。 2、苯丙氨酸可代谢成酪氨酸，但由于小儿肝酶系统不健全，代谢不能有效地因此，通过增加酪氨酸的量，并减少苯丙氨酸来维持血浆中的浓度的平衡。 3、甲硫氨酸是半胱氨酸和牛磺酸的前体，也是由于小儿肝酶系统不健全，故磺酸并在应用时酌小儿身体情况再增补适量半胱氨酸，所以本品甲硫氨酸的含量 4、甘氨酸含量较低，防血氨过高。 5、含有适量的谷氨酸和门冬氨酸，是因人乳中含量较高。 6、牛磺酸是甲硫氨酸、半胱氨酸的代谢产物，人乳中含量丰富，有保护细胞进脑发育、维持视网膜正常功能和防止胆汁淤积及增强心肌细胞功能等作用。 匠药代动力学工氨基酸为人体合成蛋白质和其它组织提供了氮源，是维持人类生1本物质。氨基酸除为合成蛋白质提供氮源外，部分经氧
复方氨基酸注射液(18AA-Ⅰ)：严重肝功能肾功能不全及尿毒症患者禁用。该药补钾应谨慎! 复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)：肝昏迷禁用。肝肾功能不全者慎用。 由于含有抗氧化剂焦亚硫酸钠, 因此偶有可能会诱发过敏反应(尤其是在哮喘病人)。 复方氨基酸注射液(18AA-Ⅲ)：．肝性脑昏迷.严重肾功能衰竭或尿毒病的病人禁用。 复方氨基酸注射液(18AA-Ⅳ)：主要用于急慢性肾功能不全患者! 复方氨基酸注射液(18AA-Ⅴ): 该药所含木糖醇能提高氨基酸利用率,对糖代谢无不良影响,但其输入量一日不得高于100g(相当于本药2000ml). 复方氨基酸注射液(18AA-Ⅰ)：是由18种氨基酸与钾、钠、钙、镁等无机盐配制而成的灭菌水溶液。其组分为每1000ml含 L-谷氨酸9.0g L-脯氨酸8.1g L-丝氨酸7.5g L-苯丙氨酸5.5g L-亮氨酸5.3g L-缬氨酸4.3g L-门冬氨酸4.1g L-异亮氨酸3.9g L-赖氨酸盐酸盐 4.9g L-精氨酸 3.3g L-苏氨酸 3.0g L-丙氨酸3.0g L-组氨酸 2.4g L-甘氨酸 2.1g 甲硫氨酸1.9g L－半胱氨酸0.145g L-色氨酸1.0g L-酪氨酸0.5g; 氯化钙0.368g 氯化钾0.375g 硫酸镁0.37g 氢氧化钠2.og 氢氧化钾0.84g 焦亚硫酸钠0.3g 复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)：丙氨酸; 醋酸赖氨酸; 甲硫氨酸; 甘氨酸; 谷氨酸; 胱氨酸; 精氨酸; 亮氨酸; 门冬氨酸; 异亮氨酸; 组氨酸; 色氨酸; 丝氨酸; 苏氨酸; 酪氨酸; 苯丙氨酸; 缬氨酸; 脯氨酸 5% 5% 8.50% 8.50% 11.40% 11.40% 250ml 500ml 250ml 500ml 250ml 500ml 丙氨酸 1.8g 3.60g 3.05g 6.10g 4.08g 8.15g 精氨酸 1.23g 2.45g 2.10g 4.20g 2.80g 5.60g 门冬氨酸 0.38g 0.75g 0.63g 1.25g 0.83g 1.65g 胱氨酸 0.05g 0.10g 0.05g 0.10g 0.05g 0.10g 谷氨酸 0.63g 1.25g 1.05g 2.10g 1.43g 2.85g 甘氨酸 0.88g 1.75g 1.48g 2.95g 1.98g 3.95g 组氨酸 0.75g 1.50g 1.25g 2.50g 1.70g 3.40g 异亮氨酸 0.63g 1.25g 1.05g 2.10g 1.43g 2.85g 亮氨酸0.85g 1.70g 1.48g 2.95g 1.98g 3.95g 赖氨酸醋酸盐1.38g 2.75g 2.38g 4.75g 3.18g 6.35g 蛋氨酸 0.63g 1.25g 1.05g 2.10g 1.43g 2.85g 苯丙氨酸 0.88g 1.75g 1.48g 2.95g 1.98g 3.95g 脯氨酸 0.73g 1.45g 1.25g 2.50g 1.70g 3.40g 丝氨酸 0.48g 0.95g 0.85g 1.70g 1.13g 2.25g 苏氨酸 0.63g 1.25g 1.05g 2.10g 1.43g 2.85g
复方氨基酸注射液（18AA-I） Fufang Anjisuan Zhusheye (18AA-I) Compound Amino Acid injection (18AA-I) 本品为18种氨基酸与钾、钠、钙、镁等无机盐配制而成的灭菌水溶液，除盐酸半胱氨酸外，含酪氨酸应为标示量的80.0％～120.0%，其余各种氨基酸均应为标示量的85.0％～115.0%，含钠应为45～55mmol/L，钾应为18～22mmol/L，钙应为2.2～2.8mmol/L，镁应为1.3～1.7mmol/L，氯化物不得过60mmol/L。 【处方】 谷氨酸（C5H9NO4）9.0g 脯氨酸（C5H9NO2）8.1g 丝氨酸（C3H7NO3）7.5g 苯丙氨酸（C9H11NO2） 5.5g 亮氨酸（C6H13NO2） 5.3g 缬氨酸（C5H11NO2） 4.3g 门冬氨酸（C4H7NO4） 4.1g 异亮氨酸（C6H13NO2） 3.9g 盐酸赖氨酸（C6H14N2O2·HCl） 4.9g 精氨酸（C6H14N4O2） 3.3g 苏氨酸（C4H9NO3） 3.0g 丙氨酸（C3H7NO2） 3.0g 组氨酸（C6H9N3O2） 2.4g 甘氨酸（C2H5NO2） 2.1g 甲硫氨酸（C5H11NO2S） 1.9g 盐酸半胱氨酸（C3H7NO2S·HCl·H2O）0.145g 色氨酸（C11H12N2O2） 1.0g 酪氨酸（C9H11NO3）0.5g 氯化钙（CaCl2·2H2O）0.368g 氯化钾（KCl）0.375g 硫酸镁（MgSO4·7H2O）0.37g 氢氧化钠（NaOH） 2.0g 氢氧化钾（KOH）0.84g 焦亚硫酸钠（Na2S2O5）0.3g 注射用水适量 全量 1000ml 【性状】本品为无色或微黄色的澄明液体。 【鉴别】（1）取本品1ml，加水10ml，摇匀，加茚三酮约3mg，加热，溶液显蓝紫色。 （2）在含量测定项下记录的色谱图中，各种氨基酸峰的保留时间应与各相应的对照品峰的保留时间一致。 【检查】pH值应为5.0~5.4（中国药典2005年版二部附录Ⅵ H） 透光度取本品，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在430nm的波长处测定透光率，不得低于95.0%。 异常毒性取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ C），按静脉注射法给药，应符合规定。
复方氨基酸注射液(18AA)说明书 【药品名称】 通用名：复方氨基酸注射液(18AA) 曾用名：18-氨基酸注射液 英文名：Compound Amino Acid Injectionf(18AA) 汉语拼音：Fufang Anjisuan Zhusheye(18AA) 本品为复方制剂，有18种氨基酸配制而成，其组分为每1000ml含：L-脯氨酸(C5H9NO2) 1.00g L-丝氨酸(C3H7NO3) 1.00g L-丙氨酸(C3H7NO2) 2.00g L-异亮氨酸(C6H13NO2) 3.52g L-亮氨酸(C6H13NO2) 4.90g L-门冬氨酸(C4H7NO4) 2.50g L-酪氨酸(C9H11NO3) 0.25g L-谷氨酸(C5H9NO4) 0.75g L-苯丙氨酸(C9H11NO2) 5.33g
L-精氨酸盐酸盐(C6H14N4O2HCl) 5.00g L-赖氨酸盐酸盐(C6H14N2O2HCl) 4.30g L-缬氨酸(C5H11NO2) 3.60g L-苏氨酸(C4H9NO3) 2.50g L-组氨酸盐酸盐(C6H9N3O2HClH2O) 2.50g L-色氨酸(C11H12N2O2) 0.90g L-蛋氨酸(C15H11NO2S) 2.25g L-胱氨酸(C6H12N2O4S2) 0.10g 甘氨酸(C2H5NO2) 7.60g 山梨醇(C6H14O6) 50.00g 亚硫酸氢钠(NaHSO3) 0.5g 【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。 【药理作用】本品用L型(天然型)的结晶氨基酸科学方法配制而成，最适宜在体内合成体蛋白质。处方内必需氨基酸与非必需氨基酸的比 例合理，加上含有5%的山梨醇，更加提高了人体对氨基酸的吸收与利用．
包材相容性指导原则 Standardization of sany group #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
附件 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性 研究技术指导原则（试行） 一、概述 本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专着，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。 本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详
述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。 二、相容性研究的考虑要点 玻璃的分类 目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。 美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。 注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用 2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺 一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。 为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化
原辅料及包材相容性试验 药包材与药品相容性试验的目的 药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。 由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，CFDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)、《药品包装、标签和说明书管理规定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。 药包材与药品相容性试验的原则 (一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。 (二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。 (三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。 (四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面： 1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。 2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。 3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。 4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等) 5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。 6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。
附件 复方氨基酸注射液（20AA）说明书修订要求 复方氨基酸注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【适应症】 用于严重肝功能不全和即将或者已经发展为肝性脑病患者的肠外营养以提供氨基酸。【用法用量】 经中央静脉输注。 成人： 根据个体需求给药。 标准剂量：7～10 毫升/公斤体重/天，相当于0.7 ～1.0克氨基酸/公斤体重/天。 最大剂量：15毫升/公斤体重/天，相当于1.5克氨基酸/公斤体重/天。 滴速： 肝昏迷 对肝昏迷患者，建议治疗最初阶段滴速可加快，直到起效。 例如体重70公斤的患者： 第一至第二小时：150毫升/小时（2毫升/公斤体重/小时）； 第三至第四小时：75毫升/小时（1毫升/公斤体重/小时）； 从第五小时开始：45毫升/小时（0.6毫升/公斤体重/小时）。 维持治疗/肠外营养 45～75毫升/小时或0.6～1.0毫升/公斤体重/小时。 【不良反应】 本品在输注期间特别是肠外营养治疗刚开始的时候，会出现一般与肠外营养治疗有关的不良反应，但并非与产品特异相关。 不常见（≥1/1000到＜1/100）。 —3 —
肠胃功能紊乱：恶心、呕吐。 一般性异常：头痛、寒颤、发热 【禁忌】 对本品任何活性物质或辅料过敏。 非肝源性的氨基酸代谢紊乱。 伴随着重要功能受损的血液动力学不稳定状态（衰竭和休克状态）。 组织缺氧。 代谢性酸中毒。 无法进行血液过滤或血液透析的严重肾功能不全。 体液潴留。 急性肺水肿。 心功能不全失代偿期。 对于适应症之外的情况使用，本品的成分可能引起严重的代谢紊乱，因此应该严格避免在适应症之外使用本品。 【注意事项】 本品不应用于以下患者：低渗性脱水、低钾血症及低钠血症。除非在给药前以上症状已被纠正。 鉴于本品的处方，对伴随患有肾功能不全的患者，只有进行了个体患者利益/风险评估后，方能使用本品。氨基酸的用量应该随血清尿素和肌酐的水平调整。 此注意事项对于血清渗透压增加的患者同样适用。 氨基酸治疗不能代替目前已经确定的肝性脑病治疗方法，如灌肠、乳果糖治疗和/或肠道抗菌治疗。输注本品应当与适当的碳水化合物联合应用。 应根据需要补充电解质。 在输注时应监测体液和电解质的平衡、血浆渗透压、酸碱平衡、血糖和肝功能。根据患者病情的严重程度和临床状况决定监测的类型和频率。 对于全肠外营养治疗，为促进氨基酸的有效利用和合成代谢，宜同时补充非蛋白质能量物质（碳水化合物和脂肪乳）、电解质、维生素及微量元素。 应每天检查输注部位是否出现炎症或感染的体征。 请使用无菌输液器给药。 —4 —
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》 (2012-01-04 08:29:17) 标签：分类： 为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研制及生产企业亟待了解和需进行研究的内容。为了填补这项研究技术指导原则的空白，配合国家局发布的“化药药学资料CTD格式申报”要求，CDE成立了包材相容性研究指导原则课题组，经过前期的撰写和专家讨论，现已形成征求意见稿，现在cde网站公开征求意见，时间至2012年3月31日。这个指导原则撰写的整体思路是基于制剂剂型与包材相容性的风险程度、基于我国的国情现状、参考了国外相关的指导原则、注重了研究过程的可操作性。现在公布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》只是整体“药品与包装材料相容性研究技术指导原则”的第一部分，今后还会逐渐推出玻璃包装材料、橡胶包装材料等及不同剂型的药品与包材相容性研究技术指导原则。cde诚挚地欢迎业界同道对此次上网的征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈，以便能将后续工作做得更好。您的反馈意见，可按以下路径提交：点击中心网站“指导原则征求意见”栏目，点击相应的指导原则，在对话框中填写您的意见，点击确认提交即可。也可与中心联系人直接联系：联系人：蒋煜，Email：，电话：，感谢您的参与和支持。 征求意见稿全文如下： 一、概述 包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本指导原则仅针对直接包装组件，即直
接接触药品的包装系统进行阐述。直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。 是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。 考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。 本指导原则仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，其他剂型与包装材料的相容性研究，不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的总体思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。 在参照本指导原则进行相容性研究的同时还应参考已发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》及相关的杂质安全性研究指导原则等，进行相应的研究与结果评估。 本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），借鉴国外相关的指导原则及有关专着，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；并将随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，不断地修订完善。
滴眼液与包材相容性实验方案---宋景景 1药包材与药品相容性试验定义 为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种实验。 2药包材与药品相容性试验的目的 药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，国家SDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》（暂行）《药品包装、标签和说明书管理规定》（暂行）二个局长令，以切实从根本上保证用药 的安全性、有效性、均一性。 这就要求在为药品选择包装容器（材料）之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下（如温度、湿度、光线等），在运输使用过程中（如与药物接触反应，对药物的吸附等）、容器（材料）对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。 3药包材与药品相容性试验的原则 在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。 4 评价内容 4.1、相容性 4.1.1药包材的保护功能和承受能力。 4.1.2药品包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。 4.1.3药物包材在药物有效期自身的稳定性。 4.2稳定性 4.2.1药物在有效期内的稳定性。 4.2.2在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上的改变。 5评价方法 5.1根据药包材的性质 5.1.1药包材考察项目选择依据 5.1.1.1 YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则 5.1.1.2 SFDA药包材注册申报资料形式审查要点 5.1.1.3 SFDA药品包装相关标准 5.1.2塑料材料的重点考查项目 5.1.2.1双向穿透性 5.1.2.2溶出性 5.1.2.3吸附性 5.1.2.4化学反应性 5.1.2.5微粒