内质网(endoplasmic reticulum，ER)广泛存在于真核细胞中，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集的场所，是调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所，也是胆固醇、类固醇及许多脂质合成的场所。ER应激在细胞凋亡中起重要作用，现就ER应激在细胞中的作用、ER应激与Ca2+ 水平的调节及与相关凋亡蛋白之间的关系等方面进行综述。
[关键词] 内质网;细胞凋亡;应激
Relationship of endoplasmic reticulum with apoptosis
FANG Xi-min，CHEN Ming-zhen
(Institution of Pediatrics，Affiliated Hospital，Guangdong Medical College，Zhanjiang，Guangdong，524001，China)
Abstract:Endoplasmic reticulum(ER)extensively exists in eukaryocytes，where protein synthesis，and fold，recruitment are regulated after protein synthesis，the stress action of cell and calcium level in cell are adjusted，as well as cholesterol，steroids and most of lipid are synthesized.ER stress plays an important role in the cell apopto-sis.This article reviews the role of ER stress，the regulation of ER stress and the level of Ca2+ and the relation to apoptotic proteins.
Key words:endoplasmic reticulum;apoptosis;stress
细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(pro-grammed cell death，PCD)，在维持机体正常的生理平衡中起重要作用。调节细胞凋亡的途径目前主要有3种:线粒体途径、死亡受体途径和内质网(ER)途径。ER主要通过它的应激而调节细胞的死亡程序。在凋亡过程中，ER途径与线粒体途径相似，和Bcl.2家族成员及caspases关系密切。
1 ER的应激作用
ER首先停留于分泌的通路上[1] ，在那里，伴侣分子(chaperone)辅助的多肽折叠与修饰使蛋白获得成熟的转变。当有害刺激使ER正确折叠蛋白的能力被削弱或压制时，应激信号能通过ER膜传递到细胞核中，继而引起一系列特定的靶基因转录上调和蛋白质翻译水平下调，一种高度保守的未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)信号传导通路被激活[2] 。UPR通过阻止普通蛋白的合成，同时上调ER残存伴侣蛋白或其它通路的调节成分，这些伴侣蛋白介导的能量代谢确保ER蛋白高效率地折叠，为细胞生存提供一个较好的环境。但是如果损伤太大而致内环境稳定不能恢复，UPR最终激发凋亡。这些作用既能为受损细胞提供修复机会，又能最大限度清除过度损伤的细胞，为维护机体的生理平衡和内环境的稳定起到重要作用。
1.1 维护细胞内环境的稳定
哺乳类动物细胞有3个ER跨膜蛋白(Irel、ATF6、PEPK)，它们均对腔内未折叠蛋白的聚集起作用[3] 。它们调节基本亮氨酸拉链的质和量，通过相互作用对不同的UPR产生不同的应答，如果这种反应不能充分地减少ER应激，细胞可能发生凋亡或坏死。Irel是Ⅰ型丝
氨酸.苏氨酸激酶，有一个特殊的RNA酶激活位点，当其活化RNA酶后能编码HAC1，HAC1经剪切、翻译，产生一个强的活性因子，后者激活UPR元素上游的UPR诱导基因，引起UPR。Irel核内区的C端能产生一个活化的bZIP转录因子，刺激ER伴侣蛋白的基因转录[4] 。PEPK正常情况下通过N端区域与伴侣蛋白Bip联系而保持一种失活状态。在ER应激时，Bip(结合在未折叠蛋白上的)和其失去联系而解离，Irel、PEPK进行同源寡聚化，刺激丝氨酸.苏氨酸蛋白激酶区域内的反.自身磷酸化，PEPK能翻译起始因子eIF2α，在蛋白折叠条件被减弱时eIF2α能终止翻译或阻止新合成的蛋白持续进入ER。ATF6(activation tran-scription factor6)是另一种调节蛋白，能结合应激反应元件。A TF6在ER中进行蛋白水解分裂，释放它的活性bZIP转录因子到细胞核，并激活XBP1增强子，使XBP1转录增加，导致UPR的活化。所有这一切都能维护细胞内环境的稳定，使细胞更好地生存。
1.2 ER应激引起细胞凋亡的机制
实验表明，如果ER损伤太严重或在一定时间内稳态未恢复，凋亡反应即会发生。ER应激导致细胞死亡可能存在以下机制。
1.2.1 线粒体.Apaf.1依赖途径
线粒体是ER应激诱导凋亡通路的重要元件，因为(1)ER应激导致线粒体释放细胞色素C(cytochrome c，cyt.c)并丧失线粒体的跨膜电位;(2)Bcl.2.Bcl.xl阻止ER应激诱导凋亡;(3)Bax-.-、Bak-.-及MEFs能抵抗TG.、TN.和BAF诱导凋亡。此外，URP可能上调别的单一BH.3结构蛋白，类似于单一BH.3基因对P53介导的应激反应[5] 。ER应激诱导cyt.c 释放依赖于c.Abl的苏氨酸激酶，因为c.Abl-.-鼠纤维母细胞能抵抗A23187.、BAF.及TN.诱导的cyt.c释放与细胞凋亡。哪一种c.Abl在这一位点起作用，其机制可能与JNK激酶有关，这些激酶在ER应激时可被Irel所招募并活化，如UPR能上调CHOP.GADD153(一种核转录因子，可抑制Bcl.2的启动)，通过减少Bcl.2蛋白表达而提高线粒体对促凋亡因子的敏感性[6] ，导致cyt.c由线粒体膜间隙(the intermembrane space，IMS)释放到胞浆。在dATP.A TP存在下，cyt.c首先与胞浆中的凋亡蛋白激活因子1(apoptotic protease activating factor，Apaf.1)结合，形成多聚复合体，后者充分聚集于胞质中并导致其自动活化成caspases.9，然后启动级联反应，继续活化下游的caspases如caspase.3和caspase.7。整个过程为一正反馈，活化的caspases能对其底物进行特异的切割，导致DNA片段化，促使细胞发生凋亡[7] 。
1.2.2 caspase.12的活化途径
Caspase.12与其它的caspases一样以无活性的酶原形式存在(由1个调节区和2个催化的P20和P10亚单位组成)。但是，与其它caspases不一样的是caspase.12对诱发ER应激时的攻击非常特异。
内质网参与细胞凋亡的途径主要包括：(1)内质网蛋白质成熟和折叠的破坏导致内质网损伤从而引发细胞凋亡;(2)内质网凋亡蛋白酶caspase-12的激活;(3)内质网钙信号的异常(Breckenridge et al。2003)。此外，内质网膜上也存在Bak等凋亡蛋白，在凋亡因子的刺激下，Bax也能在内质网上富聚，Bax和Bak的多聚化和caspase·12的激活可导致细胞凋亡(Zong et al.2003)。
内质网在细胞凋亡中的作用越来越受到关注。目前知道，内质网在凋亡信号‘的接收和放大中有重要作用(Nakagawa et al.2000)。内质网参与细胞凋亡的途径主要包括：(1)内质网蛋白质成熟和折叠的破坏导致内质网损伤从而引发细胞凋亡;(2)内质网凋亡蛋白酶caspase-12的激活;(3)内质网钙信号的异常(Breckenridge et al。2003)。此外，内质网膜上也存在Bak等凋亡蛋白，在凋亡因子的刺激下，Bax也能在内质网上富聚，Bax和Bak的多聚化和caspase·12的激活可导致细胞凋亡(Zong et al.2003)。
内质网是细胞内蛋白质合成和成熟的主要场所，蛋白质成熟和折叠的异常可导致内质网损伤。如用衣霉素(tunicamycin)抑制蛋白质糖基化或改变内质网内的氧化还原状态使蛋白质糖基化和蛋白质二硫键形成发生异常，可使没有折叠奸的蛋白质在内质网内积累。未折叠的蛋白质与内质网内伴侣蛋白BiP/Grp78结合，从而BiP/Grp78干扰与lrel-α的结合，导致Irel-α与TRAF-2的结合(Nakagawa et al.2000)。TRAF-2能吸附并激活内质网特异的蛋白酶caspase-12，从而激活细胞凋亡过程。Caspase-12也能被细胞内Ca2+激活的m-calpain所切割和激活，被激活的caspase-12能直接激活caspase-9，从而诱发不依赖于线粒体的细胞凋亡过程。Caspase-12基因缺失的小鼠神经细胞等多种细胞对内质网损伤诱导的凋亡变得不敏感，这进一步说明内质网损伤能直接导致细胞内caspase激活。
内质网是细胞内钙库，Ca2+在内质网内可以游离状态存在，也可同内质闹内部的钙网蛋白(ca/reticulin)和钙联蛋白(calnexin)等蛋白结合。内质网钙的吸收主要靠内质网的Ca2+-ATPase，其Ca2+释放主要靠lnsP3受体或雷诺丁(ryanodine)受体。InsP3受体或雷诺丁受体表达水平的降低使细胞变得对凋亡不敏感。钙吸收或释放的抑制可直接导致细胞凋亡。毒胡罗萝素(thapsigargin)抑制内质网的Ca2+-ATPase，是常用的凋亡诱导剂。钙网蛋白能调节钙库吸收和释放的平衡，其表达异常也影响细胞对凋亡诱导剂的敏感性(Scorrano et al.2003)。
内质网应激一方面通过直接激活caspase-12来参与细胞凋亡的，另一方面，内质网钙的释放可直接诱导线粒体的膜孔开放，从而导致线粒体凋亡物质的释放。在细胞内，线粒体钙吸收的位点和内质网钙释放存在近距离相互作用，即InsP3受体释放的钙能直接被线粒体膜上钙吸收蛋白在纳米范围内吸收。有意义的是，最新的研究表明，线粒体释放的细胞色素c能直接与InsP3受体结合，并激活其钙释放活性。因此诱导大量释放的钙再作用于线粒体引发线粒体凋亡物质的释放。由此看来，内质网和线粒体在凋亡调控中存在直接的相互串话和相互作用。内质网通过其钙库在凋亡信号接收和放大巾起关键作用，而线粒体在接收凋亡信号后，通过释放大量的凋亡物质来启动和实施细胞凋亡。
内质网(endoplasmic reticulum，ER)广泛存在于真核细胞中，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集的场所，是调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所，也是胆固醇、类固醇及许多脂质合成的场所。ER应激在细胞凋亡中起重要作用，现就ER应激在细胞中的作用、ER应激与Ca2+ 水平的调节及与相关凋亡蛋白之间的关系等方面进行综述。 [关键词] 内质网;细胞凋亡;应激 Relationship of endoplasmic reticulum with apoptosis FANG Xi-min，CHEN Ming-zhen (Institution of Pediatrics，Affiliated Hospital，Guangdong Medical College，Zhanjiang，Guangdong，524001，China) Abstract:Endoplasmic reticulum(ER)extensively exists in eukaryocytes，where protein synthesis，and fold，recruitment are regulated after protein synthesis，the stress action of cell and calcium level in cell are adjusted，as well as cholesterol，steroids and most of lipid are synthesized.ER stress plays an important role in the cell apopto-sis.This article reviews the role of ER stress，the regulation of ER stress and the level of Ca2+ and the relation to apoptotic proteins. Key words:endoplasmic reticulum;apoptosis;stress 细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(pro-grammed cell death，PCD)，在维持机体正常的生理平衡中起重要作用。调节细胞凋亡的途径目前主要有3种:线粒体途径、死亡受体途径和内质网(ER)途径。ER主要通过它的应激而调节细胞的死亡程序。在凋亡过程中，ER途径与线粒体途径相似，和Bcl.2家族成员及caspases关系密切。 1 ER的应激作用 ER首先停留于分泌的通路上[1] ，在那里，伴侣分子(chaperone)辅助的多肽折叠与修饰使蛋白获得成熟的转变。当有害刺激使ER正确折叠蛋白的能力被削弱或压制时，应激信号能通过ER膜传递到细胞核中，继而引起一系列特定的靶基因转录上调和蛋白质翻译水平下调，一种高度保守的未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)信号传导通路被激活[2] 。UPR通过阻止普通蛋白的合成，同时上调ER残存伴侣蛋白或其它通路的调节成分，这些伴侣蛋白介导的能量代谢确保ER蛋白高效率地折叠，为细胞生存提供一个较好的环境。但是如果损伤太大而致内环境稳定不能恢复，UPR最终激发凋亡。这些作用既能为受损细胞提供修复机会，又能最大限度清除过度损伤的细胞，为维护机体的生理平衡和内环境的稳定起到重要作用。 1.1 维护细胞内环境的稳定 哺乳类动物细胞有3个ER跨膜蛋白(Irel、ATF6、PEPK)，它们均对腔内未折叠蛋白的聚集起作用[3] 。它们调节基本亮氨酸拉链的质和量，通过相互作用对不同的UPR产生不同的应答，如果这种反应不能充分地减少ER应激，细胞可能发生凋亡或坏死。Irel是Ⅰ型丝
1.细胞生物学：从细胞整体水平、亚细胞水平和分子水平三个层次研究细胞的结构、功能及生命活动本质与规律的科学。 2.生物大分子：细胞内由若干小分子亚单位相连组成的具有复杂结构和独特性质的多聚体，能够执行细胞内生命活动的所有功能。包括蛋白质，核酸，多糖。 3.蛋白质分子的α-螺旋：肽链以右手螺旋盘绕而成空心桶装构象，是蛋白质二级结构的一种。它每3.6个氨基酸盘旋一周，整个结构借相邻两圈螺旋肽键的=N-H基的氢原子与=C=O基的氧原子之间形成的氢键维系。 4.β-片层结构：一条肽链回折而成的平行排列构象，是蛋白质二级结构的一种，这时多肽链的各段走向都与其相邻肽段的走向相反。相邻肽段之间形成的氢键使彼此牢固结合。 5.蛋白质的亚单位：组成蛋白质四级结构的两条或两条以上呈独立三级结构的肽链中的每条肽链称为蛋白质亚单位。 6.碱基互补配对原则：组成DNA的两条多核苷酸链的碱基之间通过氢键有规律地互不配对的原则，即A和T配对，G和C配对。 7．内膜系统（endomembrane system）：通过细胞膜内陷而形成的膜细胞器的总称，是真核细胞特有的结构，包括内质网，高尔基体，溶酶体，过氧化物酶体，内体等，它们共同完成细胞多种重要的生命活动过程。 8.信号肽(signal peptide)：核糖体合成蛋白质时，在新合成的蛋白质的N末端有一段由信号密码翻译出的由16~26个疏水氨基酸组成的序列，它引导核糖体与内质网膜结合，并使多肽链穿过内质网膜进入内质网腔，最后被信号肽酶水解掉。 9.信号识别颗粒（signal recognition partical，SRP）：存在于胞质内，是一核糖核酸蛋白质复合体，由6个多肽亚单位和1个RNA分子组成。可识别并结合信号肽和SPR受体，对蛋白质多肽穿过内质网膜进入内质网腔的过程起重要作用。 10．信号识别颗粒受体(SRP receptor):存在于内质网膜中的整合蛋白，为异二聚体。SRP受体能与SRP-核糖体复合体结合，并把它们引导至内质网膜上被称为移位子的通道蛋白处。 11.多（聚）核糖体：附着或游离的核糖体有mRNA链串联在一起进行同一种蛋白质合成的功能单位，实质是提高了蛋白质的合成效率。 12.蛋白质的分选：由rER合成的蛋白质在高尔基体复合体中经不同修饰后能准确无误的运输到相应的膜结构和细胞器，是由于蛋白质上有分选信号，而相应的靶膜和靶细胞器上有分选信号的受体，二者特异性识别并结合而实现蛋白质的分选。 13.膜相结构：真核细胞中包括细胞膜和细胞内以膜的分化为基础形成的细胞器，比如线粒体，内质网等。 14.非膜相结构：真核细胞中除了膜相结构外，其余的结构称为非膜相结构，包括颗粒状和纤维状的蛋白质结构，细胞骨架系统和无定形细胞基质，核基质等。 15.N—连接糖基化：发生在粗面内质网，在糖基转移酶的催化下，单糖或寡糖与蛋白质的氨基酸残基N原子共价连接而形成糖蛋白的过程。 16.O—连接糖基化：发生在高尔基体复合体上，在糖基转移酶的催化下，单糖或寡糖蛋白质的丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸残基侧链上的OH基团的O 原子共价连接而形成糖蛋白的过程。 17.自噬体：细胞内衰老和损伤崩解的细胞器或局部细胞质等被细胞的膜结构包围而形成的一种囊泡。 18.内体性溶酶体（endolysosome）：即新生的溶酶体，由高尔基体复合体芽生的装载有溶酶体蛋白的运输小泡和内体合并而成，内装有无活性的溶酶体酸性水解酶。 19.异噬体：:细胞的外源物质经由细胞的吞噬而被摄入细胞内的一种囊泡结构。 20.吞噬性溶酶体：由细胞内的自身产物或由细胞摄入的外来物质与内体性溶酶体相互融合而形成的结构。 21.基粒（elementary particle）：分布在线粒体嵴膜上的蛋白质有柄小球体，是偶联磷酸化的关键装置。完成ADP+P i→ATP的过程。有三部分组成，头部具有ATP酶的活性，调节ATP的合成；柄部含有寡霉素敏感蛋白（OSCP），调控质子通道；基部具有质子泵，是质子流向F1的穿膜通道。22.呼吸链或电子传递链（electron transport chain）:线粒体内膜上的一组膜蛋白，传递三羧酸循环的氧化反应中所脱下的质子的电子给氧分子生成水，并释放能量。包括复合体I，II，III，IV. 23.细胞呼吸：细胞消耗氧气，产生二氧化碳，并伴随能量释放的过程，是细胞氧化的过程。 24.氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）：电子传递过程中释放的能量被F0F1ATP酶复合体用来催化ADP磷酸化合成ATP，这种在呼吸链电子传递过程中偶联ADP磷酸化生成ATP称为氧化磷酸化。 25.线粒体DNA：存在于线粒体基质中的一种封闭的环状双链DNA分子，能够表达一些线粒体中的结构蛋白。 26.微管组织中心（MTOC）：即微管聚合的中心，对微管的极性有决定作用，包括中心体，纤毛，鞭毛的基体。 27.中心体（centrosome）：是细胞中决定微管形成的一种细胞器，包括中心粒和中心球，中心粒为两个圆柱小体呈相互垂直排列，圆柱小体由微管组成，其排列是9*3+0。中心球是中心粒周围的细胞密质，它是微观组织中心之一。 28.胞质动力蛋白（cytoplasmic dynein）：是微管蛋白的结合蛋白，具有ATP酶的活性，其头部可与微管和ATP结合，尾部可与分泌泡或色素颗粒结合，使之沿微管为轨道而运送。其负责物质从微管正极到负极的运输。 29.驱动蛋白（kinesin）：是微管蛋白的结合蛋白，具有ATP酶的活性，其头部可与微管和ATP结合，尾部可与分泌泡或色素颗粒结合，使之沿微管为轨道而运送。其负责物质从微管负极到正极的运输。 30.微管蛋白结合蛋白：皆有位点与微管结合，对微管的组装，运动，胞内物质运输等和微管与其他细胞组成之间的连接均有关，是微管结构和功能的必需成分。 31.肌动蛋白结合蛋白：皆有位点与微丝结合，对微丝的构型和行为具有控制作用，如影响微丝的形成，连接，运动，盖帽和切断等。
山东医药2019年第59卷第17期 内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡 相关疾病关系的研究进展 叶勇1，赵海霞2,张长城2 （1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443000；2三峡大学医学院） 摘要:细胞凋亡是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序，内质网应激（ERS）在细胞凋亡过程中发挥着重要作用。氧化应激、Ca"稳态失衡及缺氧等可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,促使未折叠蛋白聚集，引起ERS,激活未折叠蛋白反应，若此反应持续存在，则可诱发细胞凋亡。ERS包括PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号通路，由PERK介导的信号通路能快速减少蛋白质的合成，减轻内质网的负荷；IRE1和ATF6介导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。 ERS参与了心肌缺血再灌注损伤、衰老、骨质疏松、肝硬化、肿瘤等疾病的发生发展男十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。 关键词：内质网应激;细胞凋亡;凋亡相关疾病 doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.028 中图分类号:R329.2文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）174098-04 细胞凋亡又称为程序性死亡，是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序,导致细胞自主有序的死亡。与坏死不同，凋亡是主动过程，涉及一系列信号通路的激活与调控，与细胞增殖共同 维持体内细胞数量的动态平衡。研究表明，内质网 应激（ERS）、线粒体通路、死亡受体通路及氧化应激等均参与了细胞凋亡的发生发展，其中ERS是目前的研究热点［1>2］o内质网是由细胞内膜构成的封闭网状管道系统，是真核细胞内重要的细胞器,主要负 通信作者：张长城(E-mail:greatwall@https://www.doczj.com/doc/152770383.html,) [21]Su V,Lau AF.Connexins:Mechanisms regulating protein levels and intercellular communication[J].FEBS Lett,2014,88(8): 1212-1220. [22]Liu P,Xia L,Zhang WL,et al.Identification of serum microR- NAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis [J].Pancreatology,2014,14(3)：159-166. [23]Bi Y,Wang G,Liu X,et al.Low-after-high glucose down-regula- ted Cx43in H9c2cells by autophagy activation via cross-regulation by the PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK(1/2)signal pathways [J].Endocrine,2017,56(2)：336-345. [24]李靖华，张涛，张胜逆，等.水通道蛋白-1及核因子k B在大鼠 重症急性胰腺炎肺损伤中的表达及意义[J].中华消化外科杂 志,2016,15(8)：830-835. [25]刘多谋，黄鹤光,周武汉，等.白细胞介素-1|3对人脐静脉内皮 细胞结构及水通道蛋白-1的影响[].中华肝胆外科杂志， 2014,20(2)：142-145.责分泌型蛋白和膜蛋白的合成、折叠、修饰及运输,同时也是细胞内Ca2+的主要储存库。在某些生理和病理条件下（如氧化应激、Ca2+稳态失衡及缺氧等）可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制，促使未折叠蛋白聚集，激活未折叠蛋白反应，引起ERS o ERS包括未折叠蛋白反应、内质网相关性死亡和整合应激反应三个相互联系的动态过程，其中未折叠蛋白反应起重要作用［］。一定程度的ERS 有利于激活细胞的保护性适应机制，而ERS过强或持续时间过长，导致内质网的内稳态严重失衡，无法修复，则引起细胞凋亡［,］。因此，受损细胞往往会 [26]Zhang Z,Chen Z,Song Y,et al.Expression of aquaporin5in- creases proliferation and metastasis potential of lung cancer[J].J Pathol,2010,221(2)：210-220. [27]Cao C,Sun Y,Healey S,et al.EGFR-mediated expression of aquaporin-3is involved in human skin fibroblast migration[J]. Biochem J,2006,400(2)：225-234. [28]Crockett SD,Wani S,Gardner TB,et al.American gastroenter- ological association institute guideline on initial management of a-cute pancreatitis[J].Gastroenterology,2018,154(4):1096-1101. [29]陈康部?乌司他汀治疗急性重症胰腺炎疗效观察[]?中国误 诊学杂志,011,1(30)：7353-7353. [30]Xie Z,Chan E,Long LM,et al.High dose intravenous immuno- globulin therapy of the Systemic Capillary Leak Syndrome( Clark-son disease)J] .Am J Med,2015,128(1)：91-95. (收稿日期：2019-01-21) 98
内质网应激 庄娟（江苏省淮阴师范学院生命科学学院淮安223300） 摘要内质网是真核细胞内蛋白质合成的重要场所，只有正确折叠的蛋白质才能够在内质网驻留或转运至高尔基体。如果蛋白质合成过多或不能正确折叠与运输，内质网内就会累积大量蛋白质，造成内质网应激，引发未折叠蛋白质反应。未折叠蛋白质反应主要与内质网感受器蛋白介导的信号通路有关。 关键词内质网应激未折叠蛋白质反应内质网感受器 内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞内蛋白质合成、脂质生成和钙离子贮存的主要场所。多种蛋白需要在内质网中折叠、组装、加工、包装及向高尔基体转运，这是一个需要细胞精确调控的过程。ER 含有一种免疫球蛋白结合蛋白（immunoglobulin－bind-ing protein，BIP）和蛋白二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI），可以帮助与促进蛋白质的正确折叠。不能正确折叠的畸形肽链或未组装成寡聚体的蛋白质亚单位，无论是在内质网腔内还是在内质网膜上，一般不能进入高尔基体，主要通过泛素依赖性降解途径被蛋白酶体所降解。当内质网中未折叠或错误折叠蛋白累积，就会造成内质网应激，引发未折叠蛋白质反应（unfolded protein response，UPR）。 1内质网应激 内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是指细胞受到内外因素的刺激时，内质网形态、功能的平衡状态受到破坏后发生分子生化的改变，蛋白质加工运输受阻，内质网内累积大量未折叠或错误折叠的蛋白质，细胞会采取相应的应答措施，缓解内质网压力，促进内质网正常功能的恢复［1］。引发ERS的因素很多，缺血低氧、葡萄糖或营养物匮乏、钙离子紊乱等可造成急性应激损伤；而病毒感染、分子伴侣或其底物的基因突变等能引发慢性应激损伤。 根据诱发原因，可将ERS分为以下3种类型：①未折叠或者错误折叠蛋白质在内质网腔内蓄积引发的UPR；②正确折叠的蛋白质在内质网腔内过度蓄积激活细胞核因子κB（NF－κB）引发的内质网过度负荷反应（ER over－load response，EOR）；③胆固醇缺乏引发的固醇调节元件结合蛋白质（sterol regulatory element binding protein，SREBP）通路调节的反应。 ERS是细胞对内质网蛋白累积的一种适应性应答方式，细胞通过减少蛋白质合成，促进蛋白质降解，增加帮助蛋白质折叠的分子伴侣等方式缓解内质网压力［2］。但ERS过强或持续时间过长，超过细胞自身的调节能力，就会伤害细胞，引起细胞代谢紊乱［3］和凋亡［1］等。 2未折叠蛋白质反应 目前对UPR的机制研究较为深入。如果新合成的蛋白质在N末端糖基化、二硫键形成以及蛋白质由内质网向高尔基体转运等过程受阻时，未折叠或错误折叠的新合成蛋白质就会在内质网中大量堆积，细胞就会启动UPR［2］。UPR与内质网膜上的跨膜蛋白PERK（PKR－like ER1kinase）、IRE1（inositol requiring enzyme1）和ATF6（activating transcription factor－6）介导的信号通路有关［4，5］，这三种膜蛋白也被称为内质网感受器（ER stress sensors）［2］。 2．1内质网感受器蛋白的激活BIP（immunoglobulin －binding protein）是ER腔内的一种分子伴侣，为热休克蛋白70（heat shock protein of70kDa，HSP70）家族成员，又称为葡萄糖调节蛋白78（glucose－regulated pro-tein of78kDa，GRP78），由N端的ATP酶结构域和C 端的待折叠蛋白结合结构域组成，从酵母到高等哺乳动物高度保守。BIP能结合未折叠蛋白质富含疏水氨基酸区域，利用ATP水解释放能量帮助蛋白质折叠，并阻止未折叠、错误折叠的蛋白质聚集。非应激状态时GRP78/BIP与PERK、IRE1及ATF6这三种感受器的ER腔部分结合在一起，此情况下感受器蛋白没有活性。当ER内蛋白聚集，内质网处于应激状态时，与未折叠蛋白结合能力较强的BIP就解离释放到ER腔内，执行蛋白质折叠功能。此时内质网感受器被激活，产生PERK－eIF2α、IRE1－XBP1s和ATF6－ERSE三条主要的信号通路，进行UPR［2，6］。内质网应激条件下，BIP/GRP78表达上调明显，因而BIP/GRP78的诱导表达可作为ERS和UPR的激活标志［7］。 2．2信号通路PERK－eIF2α的应答反应PERK是内质网单次跨膜蛋白，胞质区有激酶结构域。内质网应激时，与BIP/GRP78解偶联的PERK蛋白形成同源二聚体，胞质区结构域自身磷酸化被激活，与真核生物起始因子2（eukaryotic initiation factor2，eIF2）的α亚单位（eIF2α）结合并促使eIF2α上的N端第51位丝氨酸磷酸化。磷酸化的eIF2a蛋白能抑制翻译起始复合物中GDP与GTP的交换，阻断了翻译起始复合物eIF2－GTP－tRNAMet的组装，从而抑制蛋白质的翻译与合成，减少新生蛋白质向内质网的内流，减少未折叠蛋
内质网路径细胞凋亡相关因子 93期7班朱秋霞 指导教师：石玉秀 【摘要】死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路 ，近来研究 发现内质网也参与细胞凋亡，是一条新的细胞凋亡信号传导通路，这一信号传导通路包括内质 网应激反应(endoplasmic reticulum stress ， ERS), Ca 离子信号，Bcl-2家族以及各种凋亡 相关因子的参与，可以活化 Caspase-12,继而引起Caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡。 神经系统的很多疾病也与内质网途径的凋亡有关。 本文对该凋亡途径的细胞凋亡相关因子及 其相关神经疾病作了简要综述。 【abstract 】Death receptor activation and mitochondrial classic apoptotic signaling pathway, recently found that is also involved in apoptosis, is a new apoptosis signaling pathway, including endoplasmic reticulum stress, CaT signal, Bcl-2 family, as the in volveme nt of a variety of apop tosis-related factors can be activated Caspase-12, and subsequently the Caspase cascade, ultimately leading Many diseases of the n ervous system and the endopl asmic reticulum p athway of apop tosis. This paper, the apop tosis p athway of apop tosis related factors and related n eurological diseases are briefly reviewed. 【关键词】 内质网；细胞凋亡；神经疾病 【key words 】endoplasmic reticulum, apoptosis, neurological diseases 内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所， 同时也是C 孑+的主要储存库。 胞内钙离子的稳定以及膜蛋白的合成、 修饰和折叠等方面都发挥关键性作用。 大的膜结构，在细胞内提供了一个宽广的分子组装、反应平台 关键作用。最近的研究表明内质网也是细胞凋亡调节中的重要环节之一。 亡是不同于受体介导或线粒体介导 DNA 损伤的另一种新的细胞凋亡途径。 一、 内质网和细胞凋亡 (一)内质网应激引起的细胞凋亡 当机体细胞受到缺氧、饥饿、钙代谢紊乱、自由基侵袭及药物等应激原的刺激时 ，内质 网腔内未折叠蛋白增多或钙失衡， 可引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress , ERS), 细胞对内质网应激会产生未叠蛋白反 (unfolded protein response ，UPR)和内质网超载反应 (ER overload response ， EOR 来降低蛋白质的合成，促进蛋白质的正确折叠，但同时过度 的应激也激活了相应的凋亡分子 ，促使细胞凋亡。 1. 未叠蛋白反(unfolded protein response ， UPR 和细胞凋亡 UPR 是由一个内质网分子伴侣 GRP7y BIP 和3个ER 应激感受蛋白所介导的，分别是 PERK(PKR-like ER kinase) , ATF6(activating transcription factor 6)和 IRE1(inositol -requiring enzyme-1) .无 ERS 时，PERK ATF6 IRE1 分别与分子伴侣 GRP78/BIP 结合， 处于无活性状态，ERS 存在时，未折叠蛋白在内质网内堆积使 GRP78/BIP 从3种跨膜蛋白 上解离，转而去结合未折叠蛋白. 解离后的感受蛋白被活化并启动 UPR UPR 可以保护由ERS 所引起的细胞损伤，恢复细胞功能，包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的 转录激damageis mediated by two the endoplasmic reticulum pathway, this signaling as well to apoptosis. 内质网在维持细 内质网有着巨 ,使之在多种信号调控中起到 内质网相关细胞凋
细胞生物学：研究细胞基本生命活动规律的科学，它从不同层次(显微、亚显微和分子水平)上研究细胞结构与功能，细胞增殖、分化、衰老与凋亡，细胞信号转导，细胞基因表达与调控，细胞起源与分化等。 细胞分化：其本质是细胞内基因选择性表达功能蛋白质的过程。 细胞质膜 ( plasma membrane )：又称细胞膜，指围绕在细胞最外层，由脂质和蛋白质组成的生物膜。 内膜：形成各种细胞器的膜。 生物膜( biomembrane )：质膜和内膜的总称。 细胞外被：也叫糖萼，由质膜表面寡糖链形成。 膜骨架：质膜下起支撑作用的网络结构。 细胞表面：由细胞外被、质膜和表层胞质溶胶构成。 脂筏模型(lipid rafts model) ：即在生物膜上胆固醇等富集而形成有序脂相,如同脂筏一样载着各种蛋白。脂筏是质膜上富含胆固 醇和鞘磷脂的微结构域。 被动运输指通过简单扩散或协助扩散实现物质由高浓度到低浓度方向的跨膜运输。 水孔蛋白(aquporins ；AQPs) ：或称水分子通道，是一类具有选择性、高效转运水分的膜通道蛋白。不具有“水泵”功能，通过减小水分跨膜运动的阻力而使细胞间的水分迁移速度加快。 协助扩散：也称促进扩散( facilitated diffusion )：各种极性分子和无机离子顺着浓度梯度或电化学梯度的跨膜运输。 通道蛋白：跨膜亲水性通道，允许特定离子顺浓度梯度通过，又称离子通道。 配体门通道：受体与细胞外的配体结合，引起通道构象改变，“门”打开，又称离子通道型受体。 协同运输：靠间接提供能量完成主动运输，所需能量来自膜两侧离子的浓度梯度。动物细胞中常常利用膜两侧Na+ 浓度梯度来驱动。植物细胞和细菌常利用H+ 浓度梯度来驱动。分为：同向协同和反向协同。 膜泡运输：真核细胞通过胞吞作用( endocytosis )和胞吐作用( exocytosis )完成大分子与颗粒性物质的跨膜运输。 胞吐作用：包含内容物的囊泡移至细胞表面，与质膜融，将物质排出细胞之外底物水平的磷酸化：由相关酶将底物分子上的磷酸基团直接转移到ADP 分子生成ATP 的过程。氧化磷酸化：在呼吸链上与电子传递相耦联，ADP 被磷酸化生成ATP 的过程。 半自主性细胞器：自身含有遗传表达系统，但编码的遗传信息十分有限，其RNA 转录、蛋白质翻译、自身构建和功能发挥等必须依赖核基因组编码的遗传信息。 细胞内膜系统：是指细胞内在结构、功能及发生上相关的、由膜包被的细胞器或细胞结构。包括内质网、高尔基体、溶酶体和分泌泡等。 粗面内质网：多为扁囊状，在ER 膜的外表面附有大量的核糖体，普遍存在于分泌蛋白质的细胞中。 光面内质网：ER 膜上无颗粒(核糖体) ，ER 的成分不是扁囊，而常为小管小囊，它们连接成网，广泛存在于能合成类固醇的细胞中。 次级溶酶体：是正在进行或完成消化作用的溶酶体，分为自噬溶酶体和异噬溶酶体。 残体：又称后溶酶体( post-lysosome )，已失去酶活性，仅留未消化的残渣，可排出细胞，也可能留在细胞内逐年增多，如表皮细胞的老年斑，肝细胞的脂褐质。 细胞内蛋白质分选：除线粒体和植物叶绿体中能合成少量蛋白质外，绝大多数的蛋白质均在细胞质基质中的核糖体上开始合成然后运至细胞的特定部位，这一过程称蛋白质的定向转运或蛋白质分选。 信号序列：引导蛋白质定向转移的线性序列，通常15-60 个氨基酸残基，对所引导的蛋白质没有特异性要求。 信号斑：存在于完成折叠的蛋白质中，构成信号斑的信号序列之间可以不相邻，折叠在一起构成蛋白质分选的信号。翻译后转运：在细胞质基质游离核糖体上完成多肽链的合成，然后转运至膜围绕的细胞器或成为基质可溶性驻留蛋白和支架蛋白。共翻译转运：蛋白质合成在游离核糖体上起始后，由信号肽引导转移至糙面内质网，然后新生肽链边合成边转入糙面内质网，经高尔基体加工包装转运溶酶体、细胞质膜或分泌到细胞外。 分子伴侣：细胞中的某些蛋白质分子，可以识别正在合成的多肽或部分折叠的多肽，并与多肽的某些部位结合，从而帮助这些多肽转运、折叠、或装配。这类分子本身并不参与最终产物的形成。 细胞信号转导：指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。 双信使系统：在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G 蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C( PLC-
中文英文解释 癌基因 oncogene 通常表示原癌基因（proto oncogene）的突变体，这些基因编码的蛋白使细胞的生长失去控制，并转变成癌细胞，故称癌基因。 氨酰-tRNA合成酶 aminoacyl tRNA synthetase 将氨基酸和对应的tRNA的3′端进行共价连接形成氨酰-tRNA的酶。不同的氨基酸被不同的氨酰－tRNA合成酶所识别。 暗反应 light independent reaction 光合作用中的另外一种反应，又称碳同化反应（carbon assimilation reaction)。该反应利用光反应生成的ATP和NADPH中的能量，固定CO2生成糖类。 白介素-1β转换酶 interleukin-1β converting enzyme， ICE Caspase-1，Caspase家族成员之一，线虫Ced3在哺乳动物细胞中的 同源蛋白，催化白介素-1β前体的剪切成熟过程。 半桥粒 hemidesmosome位于上皮细胞基底面的一种特化的黏着结构，将细胞黏附到基膜上。胞间连丝 plasmodesma相邻植物细胞之间的联系通道，直接穿过两相邻细胞的细胞壁。 胞内体 endosome 动物细胞内由膜包围的细胞器，其作用是转运由胞吞作用新摄取的物质到溶酶体被降解。胞内体被认为是胞吞物质的主要分选站。 胞吐作用 exocytosis携带有内容物的膜泡与质膜融合，将内容物释放到胞外的过程。 胞吞作用 endocytosis 通过质膜内陷形成膜泡，将细胞外或细胞质膜表面的物质包裹到膜泡内并转运到细胞内（胞饮和吞噬作用）。 胞外基质 extracellular matrix 分布于细胞外空间、由细胞分泌的蛋白质和多糖所构成的网络结构，如胶原和蛋白聚糖等，在决定细胞形状和活性的过程中起着一种整合作用。 胞质动力蛋白 cytoplasmic dynein 由多条肽链组成的巨型马达蛋白，利用ATP水解释放的能量将膜泡或膜性细胞器等沿微管朝负极转运。 胞质分裂 cytokinesis细胞周期的一部分，在此期间一个细胞分裂为两个子细胞。表观遗传 epigenetics与核苷酸序列无关的调节基因表达的可遗传控制机制。 病毒粒子 virion 单个病毒颗粒，通常由蛋白外壳和包裹在其内的遗传物质共同组成，仅能在宿主细胞内增殖，广泛用于细胞生物学研究。 捕光复合体Ⅱlight harvesting complex Ⅱ，LHCⅡ位于光系统Ⅰ之外的色素蛋白复合物，含有大量天线色素为光系统Ⅱ（PSⅡ）收集光子。 糙面内质网 rough endoplasmic reticulum，RER 附着有核糖体的内质网。糙面内质网由许多扁平膜囊组成，主要功能包括合成分泌性蛋白、溶酶体蛋白、膜整合蛋白以及膜脂分子。 常染色质 euchromatin间期核中处于分散状态、压缩程度相对较低、着色较浅的染色质。 成膜体 phragmoplast 在植物细胞中期赤道板相应位置上致密排列的物质。由成簇交错的微管（与即将形成的细胞板垂直）和一些与其相连的电子致密物组成。 程序性细胞死亡 programmed cell death，PCD 是受到严格的基因调控、程序性的细胞死亡形式。对生物体的正常发育、自稳态平衡及多种病理过程具有重要的意义。 初生壁 primary wall生长中的植物细胞壁，具有可伸展性。 中文英文解释 次生壁 secondary wall在大多数成熟植物细胞中发现的较厚的细胞壁。 粗肌丝 thick filament组成肌节的两种特征性纤维之一，主要由肌球蛋白构成。在横切面上
2.2 内质网应激 2.2.1 内质网及内质网应激概述 内质网（endoplasmic reticulum，ER）是哺乳动物细胞中一种重要的细胞器，其膜结构占细胞内膜的二分之一，是细胞内其它膜性细胞器的重要来源，在内膜系统中占有中心地位。ER 的功能包括：①ER 是细胞的钙储存库，内质网的钙离子浓度高达 5.0mmol/L，而胞浆中为 0.1ummol/L。并能调节维持细胞内钙平衡。②ER 是分泌性蛋白和膜蛋白的合成、折叠、运输以及修饰的场所。ER 通过内部质量调控机制筛选出正确折叠的蛋白质，并将其运至高尔基体，将未折叠或错误折叠的蛋白质扣留以进一步完成折叠或进行降解处理。③ER 还参与固醇激素的合成及糖类和脂类代谢，内质网膜上含有固醇调节元件结合蛋白，对固醇和脂质合成起调节作用。 ER对影响细胞内能量水平、氧化状态或钙离子浓度异常的应激极度敏感。当细胞受到某些打击（如缺氧、药物毒性等）后，内质网腔内氧化环境被破坏，钙代谢失调，ER功能发生紊乱，突变蛋白质产生或者蛋白质二硫键不能形成，引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚以及钙平衡失调的状态，即内质网应激（endoplasmic reticulumstress，ERS）。内质网巨大的膜结构为细胞内活性物质的反应提供了一个广阔的平台，在许多信号调控中起到关键作用。最近的研究表明，内质网是细胞凋亡调节中的重要环节[39]。ERS可以介导与死亡受体和线粒体途径不同的一条新的凋亡通路。当细胞遭到毒性药物、感染、缺氧等刺激时，内质网腔未折叠蛋白增多和细胞内钙离子超载，引起caspase 12活化，继而激活下游的caspase，导致细胞凋亡。早期的ERS是机体自身代偿的 过程，对细胞具有保护作用；如果这种失衡超过了机体自身调节的能力，最终的结局将是细胞的死亡。ERS的确切机制目前尚不明确。深入研究ER及ERS，对于完善细胞损伤和凋亡理博具有重要意义，有助于进一步认识疾病发生发展的机制，为临床疾病预防和治疗提供新的理博依据。 2.2.2 内质网应激的信号通路 ER 内环境的稳态一旦被打破，将激活一系列的级联反应通路，包括PERK/eIF2α通路、IRE1/XBP1 通路及 ATF6 介导的通路。内质网应激激活的信号通路主要有[40]：①未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）；
一．单项选择 1．内质网内连着核膜，外连质膜的结构特点适于（）。 A、参与细胞内某些代谢反应 B、提供核糖体附着的支架 C、提供细胞内物质运输的通道 D、扩展细胞内膜面积、有利于酶的附着 分析选项中都是内质网的功能。它的功能是多方面的，既与蛋白质、脂质的合成、加工、包装、运输有关，又与脂类胆固醇代谢、糖元的分解、脂溶性毒物（如苯巴比妥）的解毒作用有关。但就题中涉及的结构特点看，主要是提供细胞内物质运输的通道。例如细胞内合成的血浆蛋白、免疫蛋白、胰岛素、甲状腺球蛋白等各种分泌蛋白，正是从这些膜构成的管腔内通过而排出细胞的。 【参考答案】C。 2．121．原始生命的结构组成与下列细胞内容物中的哪一个最相似（）。 A、核仁 B、线粒体 C、核糖体 D、T4噬菌体 【参考答案】C。 3．下列不属于微丝作用的是（）。 A、肌肉收缩 B、参与细胞质运动及细胞移动 C、形成有丝分裂器 D、维持微绒毛的形状 E、形成胞质分裂环 分析这涉及到细胞骨架在微管和微丝两种结构。题中大部分是有关微丝的作用的，如肌原纤维中的细肌丝是由微丝及两种结合蛋白构成（A）；微丝也参与巨噬细胞、变形虫等一些细胞变形移动过程（B）；在细胞有丝分裂末期，细胞质中的肌动蛋白装为平行环状排列的微丝束，通过微丝的收缩，分裂为两个子细（C）；小肠上皮细胞微绒毛中心的轴丝是由微丝通过微丝结合蛋白平行交联成束（D）。形成有丝分裂器是微管的作用。 【参考答案】C。 4．细胞的鞭毛和纤毛的结构呈9＋2型；基体和中心体的为9＋0型。关于它们的结构，下列叙述正确的是 A、＋前的9所示结构相同 B、9表示9条二联微管 C、9表示9条三联微管 D、2和0表示的是中央微管的情况 分析各种细胞的鞭毛和纤毛都有共同的结构，呈9＋2图形，即中央有两条微管，周围有9条二联管环绕。基体和中心体的切面与鞭毛纤毛不同，呈9＋0型，外围的九条微管不是二联管，而是三联管，并且中央没有微管和鞘。 【参考答案】D。 5．高等到动物进行呼吸的基本单位是（）。 A、细胞 B、线粒体 C、肺泡 D、呼吸系统 【参考答案】A。 6．以下对叶绿体结构的描述中，与吸收和转化光能关系最密切的是（）。 A、叶绿体具有双层单位膜包围着的细胞器 B、在类囊体膜上分布着色素和酶 C、在类囊体的内腔含有液体 D、基质中有酶、DNA和RNA 【参考答案】B。
CJCM 中医临床研究 2017年第9卷第5期 -147- 内质网应激调节的凋亡信号通路研究进展 A research of signaling pathways about apoptosis by ERS 戴婷婷1*程卉2苏婧婧2（1.安徽中医药大学，安徽合肥，230038；2.安徽中医药大学省部共建新安医学重点实验室，安徽合肥，230038）中图分类号：R331.3+8文献标识码：A文章编号：1674-7860（2017）05-0147-02 【摘要】内质网（ER）是细胞内具有重要功能的细胞器，广泛存在于真核细胞中，是蛋白质折叠、组装的重要场所。当内质网损伤引起内质网应激（ERS）时，细胞就会启动未折叠蛋白反应（UPR），缓解内质网应激对细胞造成的损伤。但持续、剧烈的内质网应激就会诱导细胞发生凋亡，清除受损细胞。内质网应激介导一系列凋亡信号通路，本文主要介绍了这些由内质网应激所介导的凋亡信号通路。 【关键词】内质网应激；细胞凋亡；凋亡信号通路 【Abstract】ER is an important organelles in the cell. It is widely found in eukaryotic cells and is an important place for protein folding and assembling. When ERS is caused by damaging ER, the UPR is activated to relieve damage to the cells caused by ERS. But sustained, intensive ERS can induce cell apoptosis and remove damaged cells. The signaling pathways about apoptosis by ERS was introduced. 【Keywords】Endoplasmic reticulum stress; Apoptosis; Signaling pathway about apoptosis doi:10.3969/j.issn.1674-7860.2017.05.076 细胞凋亡是细胞产生的一种程序性死亡过程，是细胞受损后积极主动发生的一种应对机体损伤的生理过程。细胞内经典的凋亡途径主要有死亡受体活化和线粒体途径，内质网应激介导的凋亡途径是近年来发现的新的凋亡途径。 内质网（ER）是细胞内由精细的膜系统组成的细胞器，是细胞内一些大分子物质如蛋白质和脂质合成的场所，可以调节胞内蛋白质的折叠和转运，同时也是细胞内钙离子水平调节的重要场所。蛋白质经过特定的信号路径在内质网内进行折叠、聚集和转运，维持着细胞内环境物质水平的动态平衡。蛋白质的折叠、聚集和转运过程又需要一系列内质网内环境的平衡因子，如糖基转化酶、适当的钙离子水平和氧化环境，但当外界的一些刺激扰乱内质网中这些平衡因子时就会中断蛋白质合成信号，造成内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的聚集，扰乱内质网稳态，最终导致内质网应激（ERS）[1]。此时，细胞就会启动未折叠蛋白反应（UPR）以应对内质网应激对细胞造成的损害。UPR的启动有利于暂缓ER内未折叠蛋白反应以及清除错误折叠蛋白反应。 1UPR反应 UPR主要包括三条蛋白信号转导通路：PERK-eIF2A信号通路、IRE1-XBP1信号通路和ATF6信号通路。PERK （the dsRNA-activated protein kinase （PKR）-like ER kinase）、IRE-1 （Inositol- Requiring Enzyme 1）和ATF6 （Activating Transcrip-tion Factor 6）是内质网上的三种跨膜蛋白。在正常条件下，这三种跨膜蛋白与内质网分子伴侣GRP78 （Glucose-Regulated Protein of 78kDa）结合，处于无活性状态，而在应激条件下，这三种蛋白与GRP78分离而处于激活状态。激活的PERK磷酸化抑制翻译起始因子eIF2α（eukaryotic translation Initiation Factor 2α），抑制蛋白质的合成；激活的IRE-1剪切XBP-1（X box-binding Protein）的mRNA，编码XBP-1；ATF6与GRP78分离后被高尔基体中的蛋白酶S1P和S2P降解，降解后的IRE-1调节内质网应激特异基因的表达[2]。内质网应激时，UPR通过上述三条激活的信号通路减少内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的聚集，减轻累积的蛋白质对细胞造成的损害，恢复内质网的稳态，使应激细胞得以存活。但持续剧烈的ERS发生时就会使UPR的促生存模式转向促凋亡模式。 2ERS介导的凋亡信号通路 ERS初期，UPR启动的PERK、IRE1和ATF6三条信号通路激活细胞的促生存模式，使细胞在应激状态下具有恢复正常的能力。但长时间剧烈的ERS则会促使这三条信号通路诱发促凋亡信号通路。 2.1 CHOP凋亡信号通路 GADD153/CHOP （Growth Arrest and DNA-damage-inducible Gene 153 或 C/EBP-homologous Protein）属于C/EBP 转录因子家族的成员。CHOP是内质网应激发生凋亡的标志性基因，参与内质网应激调节的凋亡并且CHOP基因表达缺陷的细胞显著地减少内质网应激诱导的细胞死亡。内质网应激发挥的促生存功能和促凋亡功能主要受GRP78和CHOP两种因子调节，内质网应激发挥其促生存模式时，GRP78含量占主导地位，抑制CHOP的转录表[3]。当内质网应激持续激烈发生时，CHOP基因转录被UPR三条通路大量激活，其中，