靶向治疗恶性肿瘤
诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。
针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。
化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。
靶向治疗恶性肿瘤
所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这
是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院
均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等
进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性
化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。
靶向治疗选择性用药
靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。
精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤
一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。
该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。
芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使
其因为各种原因而不能以传统疗法进行治疗或传统治疗方法失败，其仍然有其它的治疗选择。我们的实验结果十分令人鼓舞，一些IV期恶性肿瘤（肿瘤已有远处转移者）患者通过治疗病情得到了长期缓解。”
1994年，Weichselbaum及其同事Samuel Hellman提出一项理论，即在癌症完全未转移阶段与癌症已发生广泛转移阶段之间存在一种
中间状态。他们称该状态为“未广泛转移状态（oligometastases）”，即癌症仅仅转移至了有限的几处器官。
在某些情况下，外科手术即可成功切除未广泛转移的癌症病灶——即通过手术切除原发病灶以及不多的几处转移灶以达到疾病长
期缓解的目的。然而，并非所有癌症患者都适合于手术治疗。
肿瘤检测和精确图像引导放射治疗的新进展已使对多处肿瘤病
灶进行同步放疗成为可能。因此，在2004年，Weichselbaum组织了一项临床实验来检测局部放射治疗控制有限的几处同源的恶性肿瘤
灶的能力，该课题在2005年后开始由其同事、芝加哥大学放射肿瘤学副教授Joseph Salama博士来接手。
有1到5处远处转移灶、每处转移灶直径不超过10cm的IV期癌症患者，不论其是在等待接受化疗还是已经接受过化疗，都可参与该
项研究。
每一位参与研究的病人其体内每一个转移灶都接受了3次精确靶向放射治疗，每次治疗相隔至少两天。整个治疗过程通常在一周内完成。起初参与该研究的病人接受的放疗剂量较低。当研究者发现治疗副作用很少之时，便开始对随后参与研究的各组患者逐渐增加放射剂量。
“之前的研究确定了某一器官能承受的最大放疗剂量。”该研究领导人Salama表示，“但是这一技术还未经测试证明是否能够应用在多器官同步放射治疗中。所以我们设计了一个‘剂量逐步增加’的实验来确定最合适的剂量，即最初采用较低的剂量，而后对随后参与研究的各组病人逐步提高剂量。”
从2004年11月到2008年2月，共携带56个癌性病灶的29名患者分别参与了该项实验。在29名患者中，24名患者在经历了第一轮或以上的系统化疗后症状有所改善，而有5名患者则未找到合适的治疗方法。
29名患者中的6名在经过治疗后，病情得到了长期缓解，在接受治疗后15个月内没有检测到病情复发的迹象。
而其中许多病人体内的至少一个肿瘤病灶通过治疗得到了完全
缓解。56个病灶中的31个（55%）在治疗后彻底消失；其中2个病灶（4%）得到了部分缓解，即肿瘤体积缩小了30%以上；只有3个病灶（5%）在对治疗无反应，并在治疗期间仍继续生长，体积增加了20%以上。
随着放疗剂量的增加，肿瘤的治疗效果也变得更加。在给予24Gy 照射剂量的31个肿瘤中有39%达到了肿瘤控制标准，即肿瘤完全消失或体积减小；在给予30Gy照射剂量的19个肿瘤中，该比例则上升到了79%; 在给予36Gy剂量的6个肿瘤中，该比例则高达83%。
“这一现象表明初始剂量过低了。” Salama表示。“我们已经观察到，提高放射剂量后，治疗反应更佳，而副作用则并无增加。”
举例来讲，乳腺癌患者的典型总治疗剂量范围是在50到60Gy之间，一般分为20-30次进行。但是从该实验来看，治疗的趋势是在总治疗剂量固定的情况下，在每次的治疗中给予更大的剂量。
作者在报告中写道，患者对治疗是基本可以耐受的。虽然所有患者都会有一些疲乏感，但治疗只对少数患者产生了严重的副作用。其中最严重的并发症包括：一位腹部肿瘤患者发生严重呕吐以致需住院治疗；一位肺癌患者产生剧烈咳嗽症状；一位患者在接受治疗后三个
月发生胃肠道出血，以致需要输血和激光止血治疗。
这项治疗的关键在于对患者的小心选择——要选择体内肿瘤数量适当的患者，而不是癌症已经广泛转移的或多个肿瘤都体积过小而难于检测的患者。研究者指出，目前还未找到能够区分已经广泛转移的癌症和未广泛转移癌症的基因特征，这一课题也是目前的研究热点。到目前为止，29位病人中只有5位其体内肿瘤多于5处。
研究者表示，该治疗技术也可应用于一些化疗后的病人——当经过化疗后，病人体内绝大多数较小的肿瘤已经被摧毁，只有较大的肿瘤仍残留在体内的情况下。
该实验目前仍在进行中。“我们现在大约有50名病人参与实验，” Weichselbaum表示，“他们其中有一些人一直处于疾病完全缓解的状态中，其中1名病人经治疗后病情完全缓解已经3年。” 肿瘤靶向治疗技术的进展
目前，国内多家医疗单位安装了16层或64层CT、双源CT、装备16层或64层CT的PET/CT；1.5T MRI在国内已经普及，3.0T MRI 也安装了多台；开放式MRI介入治疗设备在少数单位已经进入临床使用；超声波检查设备也有了新的进展，具有代表性的纳米级造影剂液态氟烷纳米粒/乳剂比微泡类造影剂存在独特优势，超越了微泡类造
影剂仅能发生血池内显像的局限性，使血管外靶组织显像成为可能，也为靶向药物载体的研究提供了新的思路，有力地推动了超声分子显像与靶向治疗向血管外领域拓展。影像学设备和技术的进步使得快速成像、多层面重建、形态和功能成像成为可能，能够及早发现存活病灶，不但使肿瘤的诊断和分期更为准确，而且作为肿瘤靶向治疗的引导手段，也使得操作更安全，疗效更高。
实验室检查技术如化学发光法检测肿瘤标志物更敏感，更微量，使得肿瘤疗效的监测更容易。肿瘤基因或表达产物的检测使得分子靶向药物在肿瘤的合理应用成为可能，如免疫组化和荧光原位杂交法(FISH)检测her-2阳性患者，使用赫赛丁治疗的效果更好；免疫组化或流式细胞学检测细胞表面标志CD20阳性，使得美罗华联合CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的毒副作用小于传统的化疗方案，疗效提高，生存期延长。
除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同，肿瘤分子
靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，开创了肿瘤化疗的新领域。
针对器官、分子水平肿瘤靶向治疗技术，以及靶向载体药物技术研究的进展，我国目前在基础和临床方面都取得了不少成绩。
器官水平实体瘤靶向治疗技术进展
1. 氩氦超导手术治疗系统（cryocareTM targeted cryoablation therapy，又称氩氦刀）
氩氦刀是一种适应证甚广的消融治疗技术，自1998年以来，美国已有100多家医院，中国有80余家单位装备了氩氦刀设备，它可对多种肿瘤施行精确冷冻切除，并且在肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾肿瘤、乳腺癌等治疗领域取得了突破性的进展。手术中冷冻适用于几乎所有实质性肿瘤，与射频等其他消融方法不同，氩氦刀冷冻既能治疗小肿瘤，也能治疗体积较大的（直径大于5cm）、数目较多的肿瘤；由于血管内血流的释热作用，冷冻不易引起大血管损伤，以至于也可以治疗大血管附近的，不能手术切除的肿瘤。据2007年11月第14届世界冷冻治疗大会统计，中国使用美国CryocareTM氩氦刀冷冻治疗的肿瘤例数已达11000例，其中完成500例以上的单位有10余家，部分医院已经达4000例，病种30余种，中国是全世界治疗肝癌和肺癌最多的国家。
由于各种靶向消融技术的特点不同，对于具体病例的治疗技术选择可能会有所不同。国内张克勤博士[4]比较了氩氦刀冷冻消融和射频(RFA)、微波(MCT)热凝固治疗兔VX2肝癌的对比研究，三种微创治疗在消融兔VX2肝癌中，无论是在消融靶区面积和横径方面、消融靶区肿瘤完全消融率方面，还是在消融靶区肿瘤细胞残留率方面和消融靶区中肿瘤细胞完全坏死率方面，氩氦刀冷冻均优于RFA和MCT，而RFA和MCT效果相当。另外，RFA和MCT的“煮沸效应”造成的肿瘤种植播散是临床无法克服的问题，所有这些方面提示氩氦刀冷冻在治疗兔VX2肝癌中的临床疗效可能优于RFA和MCT。
临床治疗证实,氩氦刀局部消融与放疗、化疗、生物治疗、介入治疗等综合治疗相结合,疗效优于单一治疗,1～2年生存率显著提高，其远期疗效依赖于综合治疗措施的选择。当肿块≥4cm，特别是大于6cm时治疗效果差，瘤体易复发，甚至增大。因此，治疗前后联合其他治疗方法的综合治疗措施的应用尤为重要，例如对于肺癌的治疗：氩氦刀联合介入化疗，联合放疗，联合中医药治疗,与单纯放疗、化疗、介入栓塞比较,1年、2年存活率均有显著提高,取得了比较令人满意的临床疗效，以上结果表明氩氦刀将成为临床治疗肺癌必备的技术。对于靠近纵隔部位的肿瘤,局部氩氦刀完全消融有一定困难,氩氦刀治疗后也可以联合其他局部治疗方法，与放疗结合可以极大地减低放射剂量,联合药物植入和放射粒子植入可以提高疗效和减少植入粒子的剂量，与其他局部治疗和全身治疗技术有效的结合,可改变目前综合治疗的理念,提高远期治疗效果。目前国内氩氦刀的治疗方兴未
艾,但缺乏前瞻性、多中心、随机对照的临床试验结果来观察其对治疗肺癌的长期疗效。
近年来，氩氦靶向治疗技术协作组开展了较多的工作，如编写了全球第一个规范化治疗书籍，包括动物和人体实体瘤病灶消融靶区大小，冷冻后的影像学改变。建议其他靶向消融技术可以效仿。
2．射频消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融(microwave ablation，MWA)
MWA和RFA技术均起始于上世纪90年代初期，1996年LeVeen伞状多电极得到美国FDA认证，极大地扩大了RFA的应用范围，与其他热消融技术比较，RFA是迄今世界范围内使用较多的技术，可以检索到的综述文献超过500篇。MWA主要在日本和我国开展，而RFA的报道绝大多数来源于欧美国家，就目前而言，可以认为MWA和RFA技术的治疗效果基本上是相同的。射频电极从最初的单极发展到了多极，以及冷循环射频治疗系统，缺点是一次性毁损灶的范围有限，最大毁损体积直径3.5cm，对直径>3cm以上的癌肿易残留病灶。美国RITA 公司已经开发出针对不同大小肿瘤的系列射频针，直径3cm以下的肿瘤可以选择第一代伞状多极针或单极针；直径3cm至5cm的肿瘤应选择二代锚状多极针；直径5cm至7cm以上的肿瘤应选择最新的第三代集束电极针，并使用了特殊注射泵，使热传导更快更均匀，治疗时间大幅缩短，治疗大肿瘤效果更确切，病人更轻松。
目前，一些学者提出了在晚期非小细胞肺癌的治疗中，如何使射频治疗和化疗及局部放疗相结合以提高疗效的问题。对于晚期非小细
胞性肺癌，尤其是周围性肺癌，先利用射频消融治疗，大面积灭活肿块内癌细胞，减少肿瘤负荷，再用化疗治疗残余的转移癌细胞。对有肺门、纵隔淋巴结或其他转移病灶的患者，可结合化疗进行放疗及其他治疗。这样，肿瘤在得到局部控制的基础上，进一步提高了患者生存质量及生存时间。随着RFA技术的不断完善，RFA同介入化疗，立体定向放射治疗，外照射等有机结合，将极大的提高肿瘤的局部控制率，改善生活质量，延长患者的生存期。
3. 间质内激光治疗(interstitial laser therapy，ILT)和光动力
激光消融治疗（ILT）是以光学或接近红外线波长的高能量光束在组织内散射而转变成热，时间通常长于RFA，可以超过1h。目前国内外生产的激光管消融范围较小，处于临床探索中，并未进入临床使用。现在试验研究复合探针，试图扩大消融范围。
4. 高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasoundablation，HIFU)
HIFU国内首创，目前有生产厂家4－5个，对于探头的设计，频率各有不同。HIFU可用于治疗很多良性和恶性肿瘤的治疗，如子宫肌瘤，乳腺癌、骨和软组织肿瘤等。近年国内陆续有应用HIFU治疗晚期胰腺癌的临床研究报道，显示的疗效主要是止痛和辅助放、化疗后肿瘤体积的变化，这可能是超声热疗的效果，并非真正意义上的HIFU消融治疗。国内文献表明，HLFU对于原发性和转移性肝癌等多种实体肿瘤有灭活作用。但目前在HIFU治疗肝癌的应用上仍存在诸
多限制，如虽然部分超声波可经肋间隙进入肝组织，但肋骨反射使超声波到达靶区的能量大大减少；治疗时间过长使HIFU治疗的麻醉环节风险增加；HIFU治疗导致的皮肤烧伤限制了其治疗剂量的增加；HIFU治疗在破坏肝癌组织的同时，增加了肝损害的机会。因此，如何提高超声波的生物学效应、减少HIFU的治疗时间，成为该治疗成败的关键之一。
5. 精确靶向外放射治疗技术
(1) x-刀、r-刀、3D-CRT、IMRT
放射治疗技术在20世纪末出现了质的飞跃，主要体现在立体定向放射外科(SRS)、立体定向放射治疗(SRT)、三维适形放射治疗
(3D-CRT) 和调强放射治疗(IMRT) 技术的临床应用，使在近一个世纪中一直处于肿瘤治疗辅助地位的放疗手段在肿瘤治疗中的作用和地位发生了根本转变。我国在引进瑞典头部r-刀和欧美x-刀以及三维适形放射治疗技术的临床应用过程中，开创了中国模式的头、体r(x)-刀的新局面。这一技术的临床应用较为广泛，取得了较好的效果，受到了国内外同道的高度关注。
x-刀90年代后期在我国应用较为普及，治疗病例较多，但缺少大宗病例的长期临床结果报道，2000年后随着三维适形放疗、调强放疗等技术的出现，特别是我国全身r-刀的问世，使这一技术在我国的临床应用和发展受到影响，使用的医院和治疗的病例逐渐减少，但是，不容置疑x-线立体定向放疗技术作为一种独特的剂量聚焦方式，可获得高度集中的剂量分布，在实质器官局限小肿瘤的治疗上可
取得较高的局控率和较低的放射损伤。而且，赛博刀等新型x-刀技术的出现将会在肿瘤治疗中发挥重要作用。我国研发的全身r-刀存在的问题是机型多、软硬件开发和资源整合不足，使每一种机型都未能尽善尽美，特别是在剂量评估和剂量验证方面有待进一步完善，而且，在临床应用的规范化方面存在严重不足，使这一技术的全面、健康发展受到极大影响，尽管如此，全身r-刀所独具的剂量聚焦优势已被大量的临床结果证明，因此，加强这一技术的临床规范化应用，开展多中心协作和经验积累以及进一步完善设备，对推动我国放疗设备产业和放射肿瘤专业发展具有重要意义。
(2)影像引导放射治疗(IGRT)技术
IGRT即4D放射治疗，以及正在研发的生物影像诱导放射治疗，等等。IGRT目前在发达国家发展很快，如赛博刀，Tomotherapy，等。
赛博刀(CyberKnife，射波刀)是一种新型影像引导下肿瘤精确放射治疗技术，由美国Stanford大学医学中心脑外科JohnAdler等与Accuray公司合作研发，1994年投入使用，1997年Adler教授首次介绍其临床应用。它是一种立体定向治疗机，整合了影像引导系统、高准确性机器人跟踪瞄准系统和射线释放照射系统，可完成任何部位病变的治疗。将一个能产生６ＭＶ-Ｘ线的轻型直线电子加速器安放在一个有６个自由度的机械臂上，通过运算Ｘ线摄像机及Ｘ线影像处理系统所得的低剂量三维影像来追踪靶区位置，执行治疗计划，以准确剂量的放射线来“切除”肿瘤。由于其临床治疗总精度可达亚毫米级别,被认为是目前世界上最为精确的立体定向放射外科/治疗
(SRS/SRT)技术之一。与传统的SRS/SRT技术比较,赛博刀具有实时影像引导及无框架定位等优势。自1999年、2001年经美国FDA批准用于颅内肿瘤、颅外肿瘤及良性肿瘤的治疗至今已有8年临床应用历史,目前全世界已有超过40000个患者接受了赛博刀治疗，尤其是在颅内肿瘤、脊柱肿瘤治疗方面赛博刀治疗积累了丰富的经验,但是在体部肿瘤如肺癌、肝癌、腹腔肿瘤的治疗方面仍停留在小样本，短期随访的研究阶段。随着赛博刀在我国临床应用的逐渐推广及临床治疗病种及病例数的增多,尤其是病情复杂和重症病人治疗的开展,体部实体
恶性肿瘤患者行赛博刀治疗前肿瘤靶区金标植入术的并发症需进一
步总结,使赛博刀在我国进一步得到规范和合理的应用,使更多的肿
瘤患者从中获益。赛博刀比适形、调强、伽玛刀等具有一定的优势，也提供了分次大剂量放疗的可能性，如何选择最佳的分割方式及单次剂量、总剂量,如何评价有效生物剂量等成为研究中亟待解决的问题。在现有的条件下，结合放射生物学、临床医学等的相关知识，优化治疗策略，进行包括放疗增敏、化疗、热疗甚至其他放疗方式在内的综合治疗，尽可能地提高疗效，则是将来的主要研究方向。
螺旋断层放射治疗(Tomotherapy) 由美国韦斯康星大学麦迪逊
分校发明，是影像介导的三维调强放射治疗,它将直线加速器和螺旋整合起来,使治疗计划、患者摆位和治疗过程融为一体，它能够治疗不同的靶区,从立体定向治疗小的肿瘤到全身治疗,均由单一的螺旋
射线束完成，通过每次治疗所得的兆伏图像,可以观察到肿瘤剂量分布及在治疗过程中肿瘤的变化,及时调整靶体积的治疗计划。有着常
规加速器放疗所无法比拟的优势,为放射治疗医师开辟了一个新的治疗平台,在调强放射治疗发展史上占有重要地位。
7. 放射性粒子植入间质内照射治疗
临床应用的放射性粒子主要是125I和103Pd,分别代表着低剂量率和中剂量率辐射,在放射物理和放射生物学上各有特点。植入放射性粒子的过程,要求在影像指导下完成,符合IGRT要求，放射性粒子一次性植入,达到单次剂量治疗的效果。
随着粒子植入治疗计划系统不断提高与完善,剂量学要求逐步明确,植入治疗设备不断改进,20年来放射性粒子临床应用不断拓宽领域,充分说明放射性粒子在临床应用中的作用与地位，美国，德国，日本的放疗专家都承认放射性粒子最好的适应证应当是前列腺癌低危组的病例,其长期疗效与根治手术或外照射相似,但副作用特别是性功能障碍的发病率较低,治疗时间短,手术方法简便更受病人欢迎。在扩大放射性粒子治疗的适应证方面,放射肿瘤专家与外科专家首先用放射性粒子治疗非小细胞肺癌,我国胸外科专家已经在治疗非小细胞肺癌方面取得相当满意的结果，放射性粒子植入治疗肝癌(原发性肝癌及转移性肝癌)、胰腺癌、软组织肉瘤、骨肿瘤、早期乳腺癌等都在临床试验中得到一定的经验和疗效。国内外近年来通过内窥镜对空腔脏器肿瘤进行粒子植入的试验，国内进行支架携带或捆绑放射性粒子植入腔道肿瘤(食管、支气管)的试验,都在探索中发展。
放射性粒子的设备已经规范化,其中最主要的是治疗计划系统(TPS),必须能满足质量验证的要求。放射性粒子植入近距离治疗已经
迅速在国内发展,据不完全统计,全国每月销售125I粒子20000～30000粒,治疗患者4000～6000例。如此大规模使用的放射治疗方式,必须要有规章制度的指引管理,这项工作应当是迫在眉睫，此外,应当认真交流放射性粒子的临床经验,使放射性粒子的临床使用不仅规范化,而且不断提高疗效,降低毒副作用。
8. 血管内介入治疗和局部药物注射治疗
恶性肿瘤的血管介入治疗是在X线设备的监视下，将抗肿瘤药物和(或)栓塞剂经导管注入肿瘤营养动脉，对肿瘤病变进行治疗。近10年来，由于导管器械、影像设备的发展，造影剂的不断更新及种类增多，尤其是随着微导管的应用增多，栓塞剂应用经验积累，介入技术不断提高，超选择性肿瘤供血动脉内靶向插管灌注化疗和栓塞治疗成为临床的常规工作。同时，该项技术创伤小，操作简便，因而得到迅速发展，提高了这种治疗方法的有效率，延长了肿瘤患者的生存期。局部药物注射治疗技术，例如小肝癌经皮酒精注射，经皮肝穿刺注射碘化油加化疗药物治疗肝脏肿瘤，复发或残留病灶行无水酒精、乙酸、热盐水注射都在临床常规开展，费用低廉，效果显著。
近年来，经导管或经皮穿刺瘤内注射基因治疗成为肿瘤研究的热点，有些研究已经进入动物实验阶段，例如，经肝动脉给予内皮抑素基因治疗肝癌；腺病毒介导的抗K-ras核糖体激酶可抑制胰腺癌细胞的生长并诱导其凋亡；HSV-TK(单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶)介导的基因治疗在动物模型中已初步获得成功；药敏基因，凋亡调节基因如bcl-2、bax、survivin、及一些抑制肿瘤内血管生成的基因等均
在广泛研究中。重组人p53腺病毒基因药物经皮瘤内注射已经进入临床使用。由于基因治疗肿瘤比较局限,到目前为止只有肝癌、胰腺癌、肺癌、神经胶质瘤、大肠癌、喉癌等几种肿瘤可以采用介入导向的基因治疗，介入导向的基因治疗已在某些肿瘤的治疗中显示了很好的疗效，减少了不良反应，给人们带来极大的益处，可以相信,随着研究的深入，介入导向的基因治疗将会在肿瘤治疗中发挥更大的作用，会有越来越多的肿瘤会被根治。
靶向治疗——载体药物技术进展
开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统，改善药物在体内的代谢动力学特性，增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内，提高疗效，降低毒副作用，是近年来备受关注的课题。
1．抗肿瘤药物的新型靶向载体系统的分类
包括大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂以及多重靶向制剂的研究进展。大分子载体系统包括生物大分子、合成大分子载体以及抗体，其中核素与抗体的结合推动了核素靶向放射免疫内照射治疗技术的进展。微粒载体系统是利用脂质体、纳米微粒、乳剂，如聚乙二醇、多糖等修饰的高分子纳米微粒剂、微泡、微球等作为载体，将药物包封或嵌入各种类型的胶体系统，注射用药后，能选择性地浓集于肝、肺、淋巴组织、肿瘤细胞，并释放药物发挥疗效。临床试验已经证实脂质体包裹的阿霉素比常规使用的阿霉素效果好,原因可能是脂质体包裹的阿霉素延长了在病灶的停留时间，血浆的半衰期延长
[15]。磁性制剂载体系统由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。磁性导向给药系统对治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等已显示出特有的优越性。
2. 用于靶向基因治疗的腺病毒载体
基因载体方面研究最新和最显著的例子是腺病毒载体，是目前基因治疗研究和临床试验中应用最广泛的病毒载体之一，由于腺病毒载体宿主范围宽广，感染效率高，可插入外源基因片段大，可介导外源基因短时呈高水平表达和无插入突变等特点，因而受到特别的重视。携带人p53基因的重组腺病毒载体已经进入临床使用，证明了其安全性和有效性。
3.对于靶向载体药物的评价
尽管目前研究报道的靶向给药载体较多，但真正用于临床且取得肯定疗效的并不多。因为体外实验的肿瘤细胞与体内的肿瘤细胞在生物学行为、对药物的敏感性、受体内外环境的影响程度均有所不同，且许多人体肿瘤有异质性，同一肿瘤内部的不同细胞对治疗反应不一样，癌细胞株获得方式的不同等都会影响疗效的评价。另外，靶向化疗还受肿瘤血管、载体专一性、肿瘤大小与给药剂量、机体是否产生针对载体的抗体等多种因素影响。因此，许多靶向给药系统尚需进一步发展和完善，才能最终用于临床。
总之，随着时代的发展，肿瘤靶向治疗理念已经得到学术界和患者的广泛认可，在规范化引导靶向治疗技术造福于患者的同时，中国
生物医学工程学肿瘤靶向治疗技术学会肩负着时代的使命和重任。今后学会的任务将会向专业化分工方向发展，多中心协作，综合运用多种传统的肿瘤治疗手段和靶向治疗技术，按循证医学模式进行治疗和总结经验，不断推动和完善肿瘤的个体化、靶向、综合治疗理念，提高肿瘤的疗效。
靶向治疗已有理论研究
随着社会和科技的发展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。应用靶向技术向肿瘤区域精确递送药物的“靶向治疗”和利用肿瘤特异的信号传导或特异代谢途径控制的“靶点治疗”是近年来肿瘤研究的热点。
根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。
靶向治疗——中药
中药及中药复方具有“天然组合化学库”之称，作用机制可能是“多靶作用”，即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节，充分调动机体的防御及免疫监视机制，发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用，从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能，做到“正气内守”，通过自身调节，“泻其有余，补其不足”，达到“阴阳平复”。中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。此外，中药的不良反应相对小，无骨髓毒性，在用药上可保持一定的连续性，在抑制肿瘤血管生成，防止和控制肿瘤转移方面有较大优势。
根据国内外对于血管靶向理论和临床的研究，哈尔滨医科大学肿瘤药物研究所所长吴玉波，大胆尝试多靶点多途径切断肿瘤血管，只有彻底切断肿瘤血管，才能真正饿死癌细胞，切实提高抗癌疗效。而发达国家依据西药标准开发的抗肿瘤血管单体西药，只能作用于单靶点，目前医学界已经证实的肿瘤血管生成因子就已达十多个，比如肿瘤血管内皮因子VEGF、成纤维细胞生长因子bFGF、基质金属蛋白酶
恶性肿瘤的靶向治疗 不久前，我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。该患者历经了放疗和多程化疗后，仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移，血三系降低，已经不能耐受放化疗。在传统的观念中，患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。医生建议患者进行靶向治疗，一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转，骨也不痛了，患者已如常人般生活―――这有点难以置信，但这是事实。 靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。近几年来，肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人，用“一日千里”来形容也不过分，从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识，才能更好的服务于病人，为病人带来最好的治疗。毫无疑问，靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，这个靶位可能是某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。有点类似于现代战争中的精确打击。这样可以实现多年以来的一个梦想：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，使得疗效增加、副作用减少。1997年11月美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。到目前为止，出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物，如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼；治疗淋巴瘤的利妥昔单抗；治疗胃肠间质瘤的伊马替尼；治疗乳腺癌的曲妥珠单抗；治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗；治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等
等。 分子靶向治疗带来的疗效之好，药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料，也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式，肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代，为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。但我们也应看到，目前靶向治疗药物个体治疗差异很大，相当部分患者完全无效，还有很多未知的地方，其远期疗效也并不理想。而且大部分药物由国外大医药公司控制，其每月少则万元，多达十万元的昂贵费用，不是普通老百姓所能承受。我们有理由相信，随着研究的深入和此类药物的国产化，越来越多的肿瘤患者能从中受益，延长生命。
当癌症到了晚期时，病情较重，对机体造成的影响较大，甚至会威胁患者生命安全，因此应及时采取措施治疗，控制病情，缓解症状，延长生存时间。目前靶向药在肿瘤治疗中的应用日益广泛，受到很多患者和家属的关注，那癌症晚期靶向治疗效果如何呢？ 目前靶向药在癌症的治疗中应用广泛，与化疗相比具有高效低毒的优势，治疗癌症晚期可以控制病情发展，缓解患者症状，延长生存时间，但靶向药也存在着不足之处，并非适合所有的患者，袁希福老中医曾言：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”一般来讲患者在服用靶向药前要做基因检测，有靶点才能发挥作用，但需要注意的是，靶向药极易产生耐药性，有的患者服药一年左右的时间就会耐药，达不到治疗的效果，而且靶向药所需的费用也很高，患者应结合自身情况理性选择。 对于不能或者不愿靶向治疗的晚期患者，也不要轻易放弃，作为我国的传统医学，中医也在癌症的治疗中发挥了独特的优势，尤其适用于中晚期患者。中医治疗癌症全部使用中草药，副作用小，适应症广，像年龄大、身体弱、转移范围广的患者也能使用。中医治疗讲究以人为本，从患者整体出发，将抗癌与调理并重，在控制病情发展，抑制扩散转移的同时，也会调节患者机体内的环境，提高患者的免疫力和抵抗力，缓解临床症状，延长生存时间。另外中医还能联合其他方法进行综合治疗，如选择靶向治疗的患者，联合中医有助于减轻毒副作用，增强患者免疫功能，并缓解耐药的程度，提高整体的治疗效果，进一步延长生存时间。 中医治疗遵循整体施治、标本兼治的原则，是治疗癌症的重要手段之一，郑州希福中医肿瘤医院院长、希福抗癌团队首席专家、百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福12岁时，就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。祖父在八十岁生日时，取出所保存家传几代全部秘本医籍，亲手交给了他，他如获至宝，废寝忘食，认真研读。此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。 从事中医治疗肿瘤近40年，袁希福通过大量的临床实践发现，几乎所有的恶性肿瘤患者都同时存在三种基本病机，即元气亏虚，痰凝血瘀，癌毒结聚，可用三个字来概括，即“虚”、“瘀”、“毒”。他认为肿瘤患者的“虚”须从元气亏虚论治，在病程的任何治疗阶段都须扶元气为先，“邪之所凑，其气必虚”，扶元气亦是祛邪。而“破血逐痰”、“排毒通瘀”则为祛邪外出提供出路，达到邪去正自安的目的。唯有三者共治，调整人体阴阳、气血、脏腑的功能平衡，使人体达到自然状态下的康复，才能有效地控制肿瘤，达到理想的治疗效果。 曹国强（化名），男，65岁，肝内胆管癌，江苏人 2018年3月，曹国强出现了反复咳嗽、迁延不愈的情况，到当地县人民医院检查发现了胆管扩张。老人平常身体一直都很好也没在意，但是子女得知检查结果后执意带着父亲到医院好好做个检查。2018年3月8日新做的增强CT结果出来后，医生告诉他们高度怀疑是胆管癌，建议转到大医院进一步确诊，采取治疗。然后他们通过亲戚的介绍，转到了上海东方肝胆外科医院求诊，但却被告知不能手术，生存期可能只有三个月。子女怕曹国强承受不住心理压力便隐瞒了真
靶向治疗恶性肿瘤 诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。 针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。 化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。 靶向治疗恶性肿瘤 所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这 是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院 均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等 进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性
化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。 靶向治疗选择性用药 靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。 精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤 一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。 该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。 芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
恶性肿瘤的分子靶向治疗 【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。 关键词： 【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗 对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。 1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。 1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。 1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同
癌症是我国常见的一种恶性肿瘤，其发病不仅会带给患者极大的痛苦，而且严重时还会威胁到患者生命，尤其是当病情发展到晚期时。因此，一旦患上癌症，患上和家属往往会非常担心病情发展到预后较差的晚期。近年来，随着分子靶向药物的不断研发，凭借其高效、低毒的优势，使得靶向治疗在临床肿瘤治疗中的应用日益广泛，尤其是晚期恶性肿瘤的治疗。那么，做靶向治疗是不是代表癌症已属晚期了呢？ 目前，癌症等恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗、中医治疗等为主，但这些治疗都难免会有一些不足。如手术只能切除局部可见病灶，术后并发症多，复发风险高；放化疗按比例杀伤机体内癌细胞，毒副作用大，亦有复发隐患；中医治疗虽然安全、毒副作用小，但短期疗效有所欠佳。因此，能够精确消灭机体内癌细胞，且尽可能减少对正常组织损伤的靶向治疗受到日益关注，在临床上的应用也日益广泛。目前，靶向治疗多用于晚期患者，一方面是由于该治疗并非适用于每个患者，另一方面则与其易产生耐药性有关，一旦后续出现复发，患者往往会失去靶向治疗的机会。因此，当癌症患者被要求做靶向治疗时，往往预示着病属晚期。 相比传统的放化疗，靶向治疗因为有目的地杀伤机体内癌细胞，因而副作用较少，但却存在耐药性问题。一般情况下，患者用药后的6～9个月即可出现耐药问题，少数患者可以维持一年以上。因此，癌症患者进行靶向治疗时，一定要定期复查，以便尽早发现病情复发。复发后，患者仍有放化疗的机会，但一定要尽早配合中医治疗，其不仅能够增强放化疗疗效，而且还有助于改善放化疗毒副作用。除了能够在癌症晚期的综合治疗中发挥积极作用外，中医治疗还常作为晚期患者的姑息性治疗，应安全、毒副作用小，多用于那些年老、体弱、广泛转移，无法或不愿意西医治疗的患者，在减轻患者痛苦，延长患者生命等方面有着积极作用。因此，重视靶向治疗等西医治疗的同时，癌症患者，尤其是晚期患者也不能忽视中医治疗，应尽早将其纳入治疗方案中，改善患者预后。 为了增强广大肿瘤患者对中医治疗的信心，自2004年以来，位于河南省会郑州的郑州希福中医肿瘤医院曾先后组织召开五届百位抗癌明星康复经验交流大会。作为一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，该院多年来接诊各类肿瘤患者数以万计，其中多数都是已属晚期，甚至是被
通过教育部推荐2015年度国家科技奖项目公示材料 项目名称：恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究 推荐单位：教育部 推荐奖种：国家自然科学奖 完成单位：中山大学、中国科学技术大学 项目简介： 转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因，探讨其内在的调控机制具有重要的科学价值。如何选择合适的分子靶点并高效特异地导入基因干预分子药物从而抑制肿瘤转移是肿瘤靶向治疗急需解决的热点问题。本项目自1999年始，在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金重点项目、杰出青年基金等资助下，探讨非编码RNA和肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，并研究靶向性导入载体应用于导入小分子RNA 的有效性，取得以下原创性成果： 1. 发现微小RNA（miRNA）对肿瘤细胞转移的重要调控作用，为小分子RNA治疗恶性肿瘤提供了新的靶点。包括：首次发现let-7对乳腺癌干细胞转移特性的重要调控作用；新发现一批调控肿瘤细胞耐药、上皮-间质转化（EMT）、转移等特性的miRNA分子并阐明其作用机制和临床价值。 2. 发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用，相关分子节点可作为肿瘤细胞转移特性的干预靶点。包括：发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的趋化因子CCL18是TAM促进乳腺癌细胞侵袭转移的关键因子，首次成功鉴定了CCL18的功能性受体PITPNM3；发现TAM的选择性激活和乳腺癌细胞EMT之间相互依赖并形成正反馈环路促进乳腺癌的发展。 3. 研制靶向性基因载体用于靶向导入小分子RNA：将RNA干扰技术与单链片段抗体技术、纳米技术相结合,论证了体内靶向性导入siRNA抑制肿瘤转移的可行性，为该技术的临床转化应用奠定基础。 本项目20篇主要论文发表在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine等杂志，总SCI影响因子(IF)222.2分，SCI总他引次数2756次；8篇代表性论文IF 103.6分，其中单篇最高IF 33.1 (Cell)，SCI总他引次数达1279次。包括Science等具有重要影响的期刊正面引用了我们的研究成果，3篇论文SCI他引超过400次，其中发表于Cell的论文SCI他引725次，多次被Nature等杂志选为研究亮点或撰写专题评述进行报道。Cell Stem Cell发表专题评述认为我们的发现在干细胞研究中具有广泛的意义，揭示了miRNA作为肿瘤干细胞功能性标志物的地位。关于TAM的研究被参与提出“炎症是肿瘤重要特征”的意大利科学家、国际细胞因子协会主席Mantovani A在Cancer Cell的专门述评认为我们进一步阐明了炎症因子在肿瘤中的作用，建议CCL18可列入肿瘤治疗的潜在靶标。Cancer Cell杂志2012年出版的特刊Spotlight on China介绍了我们的研究工作。项目第一完成人14次应邀在国际肿瘤转移大会等国际重要学术会议作报告，4次在国际学术大会担任大会或分会场主席。获评全国百篇优秀博士论文，入选中国高校十大科技进展并分别荣获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）与广东省科学技术奖一等奖，获国家授权专利2项。第一完成人
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通 路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗 体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异 性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西妥昔单抗 （IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，特罗 凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec ）、拉帕替尼（Lapatinib ）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16 ）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖 皮质激素（如地塞米松静推）