钙离子通道阻滞剂对心肌缺血的保护
摘要：钙离子通道阻滞剂选择性地作用于L-型钙通道，通过非竞争性地阻滞电压敏感的L-型钙通道，使Ca2+经细胞膜上的慢通道进入细胞内，即减少Ca2+内流，抑制Ca2+通过心肌，降低心肌细胞内的游离Ca2+浓度，而使心肌的兴奋收缩发生脱偶联，呈现负性肌力作用，因此可降低心肌耗氧量。心肌缺血时，心肌细胞发生能量障碍，细胞内钙积聚，引起细胞凋亡或死亡。钙离子通道阻滞剂能减轻钙超载，从而对缺血的心肌细胞产生保护作用。
关键词：L型钙通道；钙离子通道阻滞剂；心肌缺血；作用
Calcium Channel Blockers On Myocardial Ischemia Protection
SHEN Yan
(Chengdu Medical College,Chengdu610083,China)
ABSTRACT: Selective calcium channel blockers act on the L-type calcium channels, non-competitive manner by blocking voltage-sensitive L-type calcium channel, so that by the plasma membrane Ca2 + slow channel into the cell, a reduction of Ca2 + influx, inhibition of Ca2 + through the myocardium, reducing myocardial free intracellular Ca2 + concentration, leaving the excitement of myocardial contraction uncoupling occurs, a negative inotropic effect, thus reducing myocardial oxygen consumption. Myocardial ischemia, myocardial cell energy barrier, the accumulation of intracellular calcium, induce apoptosis or death. Calcium channel blockers can reduce calcium overload, which the myocardial cells in ischemic protection.
KEY WORDS:L-type calcium channel; calcium channel blockers; myocardial ischemia;effects
心血管疾病现已成为世界范围内的一个“现代流行病”，其发病率和死亡率逐年升高的趋势日益明显。随着现代医学的的发展，心血管疾病的防治、诊断和治疗的等方面都取得了一定的进展，但由于心血管疾病发病率高，治愈率低，并发症多，预后欠佳，一般治疗以降血压、降血脂、扩冠改善心肌缺血缺氧、应用能量合剂以营养心肌为主等途径，疗效都不尽如人意，提高心血管疾病的防治水平势在必行[1]。
心肌缺血，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心肌缺血对心脏和全身都可能带来许多不利影响。氧是心肌细胞活动必不可少的物质，而氧是通过血液输送给细胞的。心脏没有“氧仓库”，完全依赖心肌血供，所以一旦缺血，立刻会引起缺氧。缺氧的直接后果是心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律失常、心功能下降。同时，代谢的废物也不能被有效及时地清除，易产生不利影响。缺血、缺氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。若有20％～25％的心肌停止收缩，通常会出现左室功能衰竭；若有40％以上的心肌不能收缩，就会有重度心泵功能衰竭。如果这种情况突然发生，就会出现非常危险的心源性休克[2]。
钙离子通道阻滞剂以抑制心肌收缩力减少耗氧，对心肌细胞缺血具有一定的保护作用。
作为一种拮抗剂，钙离子通道阻滞剂是指作用于L-型钙通道，抑制C a2+经L-型钙通道进入细胞内的药物。钙拮抗剂的发现和应用是70年代后期心脏血管疾病治疗中的重大进展。钙拮抗剂是一组展示源性化合物，通过非竞争性地阻滞电压敏感的L型钙通道，使Ca2+经细胞膜上的慢通道进入细胞内，即减少Ca2+内流，抑制Ca2+通过心肌和平滑肌膜的药物[3]。现已广泛用于治疗高血压，冠心病心绞痛，心律失常及肥厚性心肌病。
Ca2+参与机体众多的生理生化反应，是维持生命活动的重要阳离子，但细胞胞浆内Ca2+
浓度处于持续的高水平状态与许多疾病密切相关，如某些类型的心律失常、高血压、心肌肥厚、缺血再灌注损伤及动脉粥样硬化等。钙通道阻滞剂通过降低胞浆内Ca2+水平而发挥对以上疾病的治疗作用。
一、钙通道阻滞剂的药理学特征
对心脏的药理作用：由于Ca2+在体内参与广泛的生理生化作用，所以钙通道阻滞剂的作用表现很复杂，但主要以心血管系统为主。
1.负性肌力作用：钙通道阻滞剂因降低心肌细胞内的游离Ca2+浓度，而使心肌的兴奋收缩发生脱偶联，呈现负性肌力作用，因此可降低心肌耗氧量。
2.负性频率和负性传导作用：心脏慢反应细胞（如窦房结细胞和房室结细胞）的除极依赖于
I Ca(L),所以对钙通道阻滞药的作用很敏感。钙通道阻滞药可使窦房结细胞4相自发除极速度和房室结细胞0相除极速度降低，降低窦房结自律性并抑制房室传导。此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的基础。维帕拉米和地尔硫卓的负性频率和负性传导作用最强，而硝苯地平对窦房结和房室结的作用弱，扩张血管作用强，还能反射性地加快心率。
3.对缺血心肌的保护作用：心肌缺血时，心肌细胞发生能量障碍，细胞内钙积聚，引起细胞凋亡或坏死。钙通道阻滞剂能减轻钙超载，从而对缺血的心肌细胞产生保护作用[3]。
从药效学来看，钙拮抗剂治疗冠心病，是通过降低心肌耗氧量或改善心肌缺血区的血流灌注而实现的[2]。钙拮抗剂作用于细胞膜慢Ca2+通道，其药理活性部分取决于在平滑肌限制钙和钙调素结合，阻止细胞Ca2+内流，其作用可扩张外周动静脉，减轻心脏压力与容量负荷；降低心肌收缩力产生负性肌力作用；作用与窦房结组织可减慢兴奋的传导与产生，产生负性频率与传导作用，减低心肌耗氧量。因钙拮抗剂具有扩张冠状动脉，增加冠状动脉侧支循环，减轻心内膜下冠状动脉微血管的灌注压力，防止心肌细胞内Ca2+超负荷的作用，故钙拮抗剂可增加冠状动脉血流量保护心肌，还可通过Ca2+阻滞作用抑制血小板聚集，减少血管收缩物质的释放，从而改善心肌缺血[4]。这些作用奠定了钙拮抗剂在不稳定性心绞痛中应用的理论基础。
二、临床使用药物
不同的钙拮抗剂由于其化学结构与慢通道的结合程度，相对选择性及其对组织器官的药理效应有所不同，其对心脏组织疾病治疗的适应症与效果差异颇大。
二氢吡啶如硝苯地平、尼群地平、尼卡地平等，其主要效应是血管扩张作用，可导致不同程度的反射性交感神经兴奋，并可能产生增强心肌收缩力加快心率的作用。异搏定、硫氮卓酮则主要产生负性肌力与负性传导作用，对外周血管的扩张作用不及二氢吡啶类强。
大量研究证明硝苯地平、维拉帕米、硫氮卓酮等可改善心绞痛症状，减轻运动后心肌缺血和心电图ST段改变，增加冠状动脉流量，改善心室功能。其治疗心绞痛的机制：降低心脏前、后负荷，扩张冠状动脉及侧支循环。但维拉帕米和地尔硫卓可减慢心率，抑制心肌收
表一硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓的心血管效应比较[3]
临床应用硝苯地平与β阻滞剂合用时可抵消增加心率作用；与硝酸酯合用时加强扩张血管及降压作用。硫氮卓酮对不稳定心绞痛既有固定性狭窄又有动力性狭窄双重发病机制者疗
效较好。维拉帕米对心血管作用同上，但对心肌收缩力和房室传导系统有抑制作用，不宜和β阻滞剂合用。由于硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓对心肌血管作用不同宜选用相应药物治疗。如合并窦性心动过缓、轻度房室传导阻滞和心功能不全者宜选用硝苯地平、心率偏快者用维拉帕米或地尔硫卓；合并心房纤颤，室上性心动过速患者宜选用维拉帕米，其次硫氮卓酮，不宜选用硝苯地平，可用β阻滞剂；合并支气管哮喘宜首选硝苯地平[5]。
理论上阻断慢钙离子通道可以阻止Ca2+的大量内流，从而起到心肌保护作用。钙离子通道阻滞剂可降低心肌缺血再灌注损伤的证据支持Ca2+在缺血再灌注损伤中的作用。维拉帕米是慢钙离子通道阻滞剂，但其对钙超载心肌损伤的保护作用并未得到肯定。有研究表明，钙通道阻滞剂不能阻止再灌注期Ca2+超载，大多用钙通道阻滞剂的研究表明，在缺血前给药才有效，发生缺血损伤后再给药未发现有阻止Ca2+超载的作用[6]。很明显，钙通道阻滞剂的心肌保护作用主要是由于在缺血时快速终止缺血区电活动和收缩活动，为缺血后心肌细胞的修复过程保存能量。现在认为，钙通道阻滞剂不能阻止心肌钙超载的发生，对钙超载损伤心肌无保护作用。
因此，就目前的研究成果发现，钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用上存在一定的缺陷，在选择治疗心肌缺血的有效方案和使用药物上，有待我们进一步去探索。
参考文献：
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钙拮抗剂横向比较 分类：与动脉血管及心脏的亲和力和作用： 1.二氢吡啶类(DHPs), 如氨氯地平、硝苯地平主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降低血压的作用; 2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。 根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点： (1)第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率, 基本不用于高血压的治疗; (2)第二代钙离子拮抗剂的药物，通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构，代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低, 峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/d服用, 因其起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 拉西地平： (1)肝功能不全者需减量或慎用, 因其生物利用度可能增加, 而加强降血压作用。 (2)本品不经肾脏排泄, 肾病患者无需调整剂量。 (3)虽然本品不影响传导系统和心肌收缩, 但理论上钙离子拮抗剂影响窦房结活动及心肌储备, 应予以注意。窦房结活动不正常者尤应关注, 有心脏储备较弱者亦应谨慎。
1.络活喜(苯磺酸氨氯地平片)说明书 通用名：苯磺酸氨氯地平片 商品名：络活喜 英文名：Amlodipine Besylate Tablets 汉语拼音：Benhuangsuan Anlüdiping Pian 络活喜化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。【络活喜性状】络活喜为白色片。 【络活喜药理毒理】 药理作用苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。络活喜选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。络活喜是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。络活喜不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了络活喜的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者（舒张压105-114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90-104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。络活喜降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。络活喜缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，络活喜通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和心率血压乘积，减少心肌氧需，治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，络活喜显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间；部分研究显示络活喜延长ST段下降1mm的时间，并减少心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，络活喜每周可以减少4次心绞痛发作（安慰剂每周减少1次）。心功能正常的患者服用络活喜后测定静息和运动状态下血流动力学，心脏射血分数有所增加，但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。治疗剂量下，络活喜单独使用或与?-阻滞剂合用，均不引起负性肌力作用。一项安慰剂对照研究中，697例心功能II/III级（NYHA）的心衰患者用药8-12周后，运动耐量检查、NYHA分级、症状和左室射血分数均未显示心衰有加重的迹象。（另一项安慰剂对照的长期生存试验，1153名心功能III/IV级心衰病人，在常规治疗基础上随机加用络活喜或安慰剂，结果显示各种原因的死亡率和心源性发病率，氨氯地平组为39%，安慰剂组为42%。）络活喜不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用络活喜和?-阻滞剂，未发现心电图异常。络活喜不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加，但滤过分数或尿蛋白不变。毒理作用致癌、致突变和致畸以每日0.5、1.25和2.5mg/kg的剂量，大鼠和小鼠连续喂食氨氯地平两年，未证实有致癌性。最高剂量已达到了小鼠的最大耐受量，但大鼠尚未达到（以临床最大推荐剂量10mg为基础计算mg/m2）。基因和染色体水平均未揭示有药物相关的致突变性。雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天开始给予氨氯地平，每日10mg/kg（8倍于人类最大推荐剂量），不影响生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期给予氨氯地平10mg/kg（8倍和23倍于人类最大推荐剂量），未发现有致畸性和其它胚胎毒性。但是大鼠交配前14天开始，直至整个交配期和妊娠期给予10mg/kg的氨氯地平，导致幼仔的体型明显减小（约50%），宫内死亡数量明显增加（约5倍），同时延长妊娠时间和分娩时程。毒性小鼠和大鼠分别单剂给予氨氯地平高达40mg/kg和100mg/kg，可以导致死亡。狗单剂服用4mg/kg或更高剂量将导致明显的外周血管扩张和低血压。 【络活喜药代动力学】 络活喜口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64%-90%，不受饮食影响。循环中的药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后7-8天达到稳态血药浓度。络活喜以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物（90%）。终末半衰期（t1/2?）健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。络活喜10%以原型、60%以代谢物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出。络活喜不被血液透析清除。肾功能不全对络活喜的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对络活喜的清除率降低，药时曲线下面积（AUC）约增加40%-60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。【络活喜适应症】 （1）高血压（单独或与其他药物合并使用）。（2）心绞痛：尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）。 【络活喜用法和用量】 通常口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次。瘦小者、体质虚弱者、老年患者或肝功能受损者从2.5mg，每日一次开始用药；合用其它抗高血压药者也从此剂量开始用药。用药剂量根据个体需要进行调整，调
1 钙离子拮抗剂的应用类型及作用机制 低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。 在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。 钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩张，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。． 2+Ca 2+通道Ca -2+Ca内流-2+Ca通道钙调蛋白阻滞剂2+Ca钙调蛋白复合物-
平滑肌收缩血压 钙离子拮抗剂的分2 : 根据其化学结构和药理作用可分为两大类型钙通道，起到舒张血 (DHP 二氢吡啶类s)，主要作用于血管平滑肌上的L(1) 管和降低血压的作用;型钙通道作用程度, 对心肌和血管上的 L(2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地相同, 与 DHPs差，但是其负性变时、降低交感神经活性的尔硫卓在扩张血管方面较DHP s所不具备的。作用是 DHPs组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为根据药物的受体结合特性、: 三代容易, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，(1) 第一代为短效钙离子拮抗剂;基本不用于高血压的治疗引起反射性交感神经激活, 增加心率 , , 血管选择性有所提高(2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，但其生, 尼莫地平、 , 性质稳定、疗效确切如硝苯地平缓释片、尼群地平等; 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大． (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长 , 可 1次 / d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能 24h覆 盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 根据此分类 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是： ①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。 ②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短( 1h ) 。 ③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现2 4 h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。 ④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。 Ⅱa类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。 Ⅱb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。
钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂 钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有中要地位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）；在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。 但是，钙拮抗剂也是争论最大的一类药物。关于钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是chd的死亡率，以及是否增加肿瘤出血的危险，分歧很大。美国fda也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，who/ish专门成立了特别问题专家小组——（ad hoc sub-committ ee）对钙拮抗剂的安全性进行评估。评估得出的结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。而且据中国老年收缩期高血压临床试验，在我国高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于患者，对合并chd者，则宜选用长效制剂。 5.1 分类 钙拮抗剂包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性都各异的药物。降压治疗最好使用长效钙拮抗剂如：氨氯地平、拉西地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片、维拉帕米缓释片等。而应避免使用短效钙拮抗剂。 根据国际药理学联合会的分类，选择性的作用于型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的α1亚单位。因此可根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类：iα类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。二氢吡啶类用以治疗心血管病，主要是高血压、冠心病、心绞痛等。 ib类，硫苯罩类，ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。
离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。 1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。 2.2 难点 钙通道阻滞药药理作用及作用机制。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节 4.1 第一节离子通道概论 4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。 4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。 4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]
钙通道阻滞药 一、选择题 A型题 1、治疗心律失常、心绞痛、肥厚性心肌药疗效较好的药物是：( A ) A 维拉帕米 B 地尔硫卓 C 硝苯地平 D 尼莫地平 E 尼群地平 2、二氢吡啶类钙拮抗药选择性松弛脑血管的是：( C ) A 氟桂嗪 B 尼群地平 C 尼莫地平 D 尼索地平 E 硝苯地平 B型题 问题3~4 A 地尔硫卓 B 维拉帕米 C 硝苯地平 D 尼群地平 E 尼索地平 3、舒张血管作用较强的药物是( C ) 4、负性肌力作用较强的药物是( B ) 问题5~7 A 氟桂唪 B 硝苯地平 C 地尔硫卓 D 氨氯地平 E 维拉帕米 5、预防蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛( A ) 6、对心肌β受体也有阻滞作用( C ) 7、可反射性引起交感神经兴奋( B ) C型题1 问题13~14 A 硝苯地平 B 维拉帕米 C 两者均有 D 两者均无 8、舒张血管作用( C ) 9、负性传导作用( B ) 问题10~11 A 普萘洛尔 B 硝苯地平 C 两者均有 D 两者均无 10、治疗劳累型心绞痛( C ) 11、治疗室上性心动过速( A ) X型题 12、属于苯烷胺类的药物是：( DE ) A 尼群地平 B 氟桂嗪 C 硝苯地平 D 加洛帕米 E 维拉帕米 13、地尔硫卓的临床应用为：( ABCE ) A 心律失常 B 雷诺病 C 高血压 D 肥厚性心肌病 E 心绞痛 14、C a2+参与的生理作用有：( ABCDE ) A 神经细胞兴奋性 B 递质释放 C 肌肉收缩 D 腺体分泌 E 细胞运动 二、名词解释 钙拮抗药：是一类阻滞C a2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。 三、问答题1、简述钙拮抗药的适应症及其药理学基础。 答：（1）高血压：通过阻滞电压依赖性钙通道，抑制血管平滑肌细胞外Ca2+内流，导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使外周小动脉松弛，外周阻力降低，血压下降。 （2）心绞痛：通过扩张外周动脉，从而减轻心脏后负荷；维拉帕米等还降低心肌收缩性，减慢心率，从而降低心肌耗氧量；还能扩张冠脉，增加冠脉血流量，促使侧支循环，从而改善缺血区供血供氧。（3）心律失常：通过对心脏负性频率与负性传导作用而起效。 （4）脑血管疾病：本类药物能防止脑血管平滑肌细胞内 C a2+增加，有利于防止和解除脑血管痉挛，对缺血性脑缺氧起保护作用。 （5）肥厚性心肌病：降低细胞内C a2+负荷,改进舒张功能;减轻左心室流出道狭窄。 （6）雷诺病、支气管哮喘、胃肠痉挛性腹痛等：松弛内脏、血管平滑肌。 2、维拉帕米和硝苯地平阻断钙通道不同点，临床作用与作用的不同点？ 答：维拉帕米作用于开放态，硝苯地平作用于失活态。临床作用及作用不同点见[内容提要]。选择题答案： 1 A 2 A 3 A 4 C 5 A 6 C 7 B 8 C 9 B 10 A 11 C 12 B 13 C 14 B 15 C 16 A 17 ABCD 18 DE 19 ABCE 20 ABCDE
钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists Ca-A ） 主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物，常用于用于高血压病、冠心病和心律失常的治疗。（讲到钙离子拮抗剂的作用机理，首先要谈高血压是如何产生的。血压是指血液在血管内流动时对血管壁产生的侧压力。绝大部分高血压患者（90%以上）没有特定的病因，多是随着年龄增加，血管壁弹性减弱，阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它像一扇大门一样控制钙离子的出入，细胞内钙离子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙离子通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。另外，有些钙离子拮抗剂如氨氯地平（络活喜），地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉，用于治疗心绞痛。） 根据药效学和药动学L 型钙通道阻滞剂可分为三代，第一代有维拉帕米、硝苯地平及地尔硫等; 第二代有非洛地平、尼莫地平、尼群地平及尼卡地平等; 第三代有氨氯地平及拉西地平等。第一代钙通道阻滞剂为一线心血管药，其疗效稳定，不良反应少，但其选择性差，半衰期均较短。第二代具有高度的血管选择性，性质稳定，疗效确切第三代药物除了具有高度血管选择性外，还具有半衰期长、作用持久的特点。目前，临床上常用的钙通道阻滞剂虽然结构各异，但均作用于L 型钙通道，这些药有一定的局限性，大多经肝代谢，生物利用度低，具有负性肌力及频率作用，可出现潮红、水肿及肝功能异常，交感神经激活，神经体液反应，抑制房室结传导，因此有必要开发具有强选择性的、不良反应少的新型钙通道阻滞剂。 其分类如下： 1. 1, 4-二氢吡啶类（如硝苯地平） 2. 芳烷基胺类（如维拉帕米） 3. 苯并硫氮杂卓类（如地尔硫卓） 4. 二苯基哌嗪类 (如氟桂嗪 ) 前三类在临床上广泛应用。 1. 1, 4-二氢吡啶类 硝苯地平 Nifedipine N H CH 3 H 3C 12 3456O CH 3O O H 3C O NO 22'
低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。 在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者； (2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。 钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。
根据其化学结构和药理作用可分为两大类: (1) 二氢吡啶类 (DHP s)，主要作用于血管平滑肌上的L 型钙通道，起到舒血管 和降低血压的作用; (2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的 L 型钙通道作用程度 与 DHPs 相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地 尔硫卓在扩血管方面较DHP s 差，但是其负性变时、降低交感神经活性的作 用是 DHPs 所不具备的。 根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为 三代: (1) 第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易 引起反射性交感神经激活, 增加心率 , 基本不用于高血压的治疗; (2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代动力学特性有所改善，血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切 , 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大; (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉平、乐卡地平等为代表, 半衰 Ca 2+ Ca 2+通道 Ca 2+内流 -
钙通道阻滞剂的分类和 临床应 集团档案编码：[YTTR-YTPT28-YTNTL98-UYTYNN08]
钙通道阻滞剂的分类和临床应用钙通道阻滞剂的种类较多，药理作用广泛，临床上应用十分普遍。各种钙通道阻滞剂在分子结构、药代动力学、药理作用机制方面存在一定差异。因此，在临床上根据不同的指征合理选用不同的钙通道阻滞剂就十分重要。 1钙通道阻滞剂的分类 1.1钙通道的分类 1.1.1钙通道主要分为两类：L型钙通道和T型钙通道。 1.1.2L型钙通道和T型钙通道的主要区别是：①T型钙通道在膜电位低时开放，L型钙通道在膜电位高时开放。②T型钙通道开放时间短，L型钙通道开放时间长。③T型钙通道在窦房结细胞、血管平滑肌细胞密度较高，L型钙通道在心肌细胞、房室结细胞密度较高。④T型钙通道在0相除极时开放，L型钙通道在动作电位2相时开放。⑤T型钙通道主要与血管收缩、维持窦性节律有关，L型钙通道主要与房室传导、心肌收缩、血管收缩有关。 1.2钙通道阻滞剂的分类 1.2.1钙通道阻滞剂分为L型和T型。目前，几乎所有的钙通道阻滞剂均为L型钙通道阻滞剂。 1.2.2L型钙通道阻滞剂又分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。 1.2.3二氢吡啶类钙通道阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂的作用机制和特点比 较如下. 两类L型钙通道阻滞剂特点比较 分类特点优点缺点
三代钙通道阻滞剂的作用特点比较 第一代第二代第三代 2.1.1钙通道阻滞剂是理想的降压药物。世界卫生组织和国际高血压联盟在最新颁布的高血压治疗指南中将该通道阻滞剂列为一线降压药物。我国约有1/3的高血压患者服钙通道阻滞剂。 2.1.2选择钙通道阻滞剂治疗高血压时，一般不选用硝苯地平等第一代药物作长期治疗药物，可选用每天只服一次的第二代或第三代药物，如氨氯地平、非洛地平。 2.1.3高血压急症时，可选用硝苯地平片舌下含服，起效快，但作用时间短。亦可应用尼卡地平静脉滴注治疗。 2.2对心力衰竭的治疗理论上钙通道阻滞剂可通过改善血流动力学，减轻心肌细胞内钙超荷、改善心肌缺血、抗动脉粥样硬化等作用机制治疗心力衰竭。但临床研究表明，除氨氯地平对心肌缺血引起的心力衰竭治疗有益外，其他钙通道阻滞剂对心力衰竭的治疗无益。 2.3对肺动脉高压的治疗临床上肺动脉高压可分为原发性和继发性两种。原发性肺动脉高压原因不明，发病率很低；继发性肺动脉高压常见。肺动脉高压的病理改变主要是肺血管收缩痉挛、肺血管重构。80年代开始应用钙通道阻滞剂治疗肺动脉高压，通过抑制血管平滑肌L型钙通道，减少钙内流，使血管平滑肌舒张。钙通道阻滞剂对原发性肺动脉高压效果较好，对继发性COPD的肺动脉高压效果不确切，但
医学生 细胞内钙离子释放通道IP3受体 文字表述：关键词： 钙释放通道 信号转导 三磷酸肌醇 受体 第二信使 近年来细胞内游离钙在信号转导中的作用日益受到重视。细胞钙离子的平衡，不仅通过质膜上电压和受体门控的通道入胞，还通过胞内钙释放通道介导的钙释放，形成了释放＆ｓｈｙ；—摄取—结合的完整过程，是影响或决定许多细胞反应的独立的第二信使［１］。此外，细胞内游离钙还与胞浆和胞外钙有着及为复杂的时空动力学关系和多样的作用方式［２］。作为钙释放通道之一的三磷酸肌醇受体（ｉＰ３Ｒ）除了在兴奋收缩耦联中起关键作用外，还参与了神经释放与突触效能改善、细胞周期调控与细胞间通讯、激素分泌、基因表达等活动。钙信号失常也会导致一系列病理过程。 １分子特征与表达 在克隆小鼠 ｉＰ３Ｒ ｃＤＮＡ的过程中，人们已了解其大致结构［３］。该受体有一个跨膜的信点靠近 ｃ末端，在胞浆部分有一长的氨基末端和短的 ｃ末端。比较小鼠、大鼠和人类的 ｉＰ３Ｒ结构， ｉＰ３Ｒ胞浆部分大约有４１８～６５０个 ｎ末端的氨基酸残基是高度保守的，该区域缺失任何一个片断都能取消 ｉＰ３结合活性，提示该区域是 ｉＰ３结合的关键序列。克隆的 ｃＤＮＡ所编码的蛋白实际上同时具备了 ｉＰ３结合和钙通道特性，因此又可称之为 ｉＰ３门控的 ｃａ２＋通道。
ｉＰ３Ｒ的主要序列与细胞质膜上的钙通道无同源性，但与心肌和骨骼肌肌浆网上的另一种胞内钙释放通道 ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体部分同源。 ｉＰ３Ｒ为同型四聚体，每个亚单位结合一个 ｉＰ３分子。大鼠 ｉＰ３Ｒ结构存在含有或缺失４５核苷序列的两种 ｃＤＮＡ克隆，提示有不同的剪接方式，每个亚基有２７３４个或２７４９个氨基酸，分子量２６０ｋＤ［４］。受体结构含３个 ｃＡＭＰ依赖的蛋白激酶作用的序列。因含 ｉＰ３结合、配基门控钙通道和数个调控部位， ｉＰ３Ｒ是目前发现的最大受体之一。 ＩＰ３Ｒ在脑 ｐｕｒｋｉｎｊｅ细胞、海马、脑干呈高表达，亦表达于动脉平滑肌、子宫、膀胱和卵细胞。ｉＰ３Ｒ分布于粗面内质网和外层核膜。在无脊椎动物中， ｉＰ３Ｒ分布很不同，主要集中于脑、感觉和肌肉系统，还有报道 ｉＰ３Ｒ存在于嗅觉神经元质膜、人 ｔ淋巴细胞、内皮、平滑肌和角膜细胞的质膜 上［５］。在大鼠的肾脏， ｉＰ３Ｒ的Ⅱ型分布也不相同，Ⅰ型分布很广，几乎沿整个肾单位分布，而Ⅱ型局限于集合管［６］。 ２受体功能调控 在非洲蟾蜍属 ｘｅｎｏｐｕｓ母细胞核外膜上，用膜片钳技术研究了 ｉＰ３Ｒ单通道的特性，发现离子通透性呈现三种电导离状态，通道开放的可能性随时间而变［７］。在脂质双层中研究了单通道水平 ａＴＰ对 ｉＰ３Ｒ的作用［８］，在 ｉＰ３存在时，加入 ａＴＰ可使 ｉＰ３Ｒ开放频率增加４．８倍，通道开放平均时间增加２．５倍，而电导不变。高浓度的 ａＴＰ则通过竞争 ｉＰ３结合位点抑制 ｉＰ＝３Ｒ。 ａＴＰ也增加主动脉微体组分和重构膜中 ｉＰ３依赖的钙释放。
第十九章钙通道阻滞药 一、单选题 1．属于非选择性Cａ2+通道阻滞药是（） A．硝苯地平B．胺碘酮C．奎尼丁Ｄ．维拉帕米E．氟桂利嗪 2．对药物最敏感的钙通道亚型是（） A．L型B．T型Ｃ．N型D．P型E．Ｈ型 3．选择性扩张脑血管的钙拮抗药是（） A．硝苯地平B．尼莫地平C．氨氯地平D．维拉帕米E．奎尼丁 4．维拉帕米不用于治疗（） A．心绞痛B．慢性心功能不全C．高血压D．室上性心动过速E．心房纤颤5．半衰期最长的二氢吡啶类药物是（） A．硝苯地平B．尼莫地平C．氨氯地平D．尼群地平E．尼索地平 6．治疗室上性心动过速、房扑、房颤最好选用（） A．利多卡因B．美西律C．维拉帕米D．硝酸甘油E．普鲁卡因胺 7．高血压伴有快速型心律失常着最要选用( ) A．硝苯地平B．维拉帕米C．地尔硫卓D．尼莫地平Ｅ．尼卡地平8．有关钙拮抗药对心肌的作用不正确的是（） Ａ．负性肌力作用Ｂ．负性频率作用Ｃ．负性传导作用 Ｄ．增加心肌耗氧量Ｅ．保护缺血心肌 ９．下列有关钙拮抗药作用的错误叙述是（） Ａ．抗动脉粥样硬化作用Ｂ．抑制血小板聚集Ｃ．降低血液粘稠度 Ｄ．促进胰岛素分泌Ｅ．松弛支气管平滑肌 10．下列哪一项不是维拉帕米的禁忌症（） Ａ．严重心力衰竭Ｂ．病窦综合症Ｃ．不稳定性心绞痛 Ｄ．重度房室传导阻滞Ｅ．窦性心动过缓 11．下列哪一项不是钙拮抗药的适应症（） Ａ．高血压Ｂ．心绞痛Ｃ．心律失常Ｄ．高钙血症Ｅ．雷诺综合征 12．与维拉帕米相比，硝苯地平特有的心脏作用是（） Ａ．抑制窦房结自律性Ｂ．整体条件下可能反射性的使心率加快 Ｃ．减慢房室结传导性Ｄ．使用于治疗阵发性室上性心动过速Ｅ．可防治心绞痛13．有关地尔硫卓的特点，下列哪项是错误的（） Ａ．明显抑制窦房结自律性Ｂ．明显抑制房室传导 Ｃ．可抑制胃肠平滑肌运动而引起便秘 Ｄ．口服吸收完全Ｅ．对血管的舒张作用弱于硝苯地平 14．与维拉帕米和地尔硫卓相比，硝苯地平最主要的不良反应（） Ａ．房室传导阻滞Ｂ．降低心肌收缩力Ｃ．低血压Ｄ．药疹Ｅ．肝功能损害15．下列哪种钙拮抗药对心脏抑制作用最弱（） Ａ．维拉帕米Ｂ．地尔硫卓Ｃ．粉防已碱Ｄ．硝苯地平Ｅ．加洛帕米16．关于硝苯地平的错误叙述是( ) A．属于二氢吡啶类钙拮抗药Ｂ．生物利用度约60%~70% Ｃ．代谢产物有药理活性Ｄ．可用于高血压引起的治疗 Ｅ．可用于心绞痛的治疗 二、填空题
钙拮抗剂大全
钙拮抗剂—尼卡地平 目录 1 钙拮抗剂概述 (3) 1.1 钙拮抗剂的分类 (3) 1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4) 1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4) 1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4) 1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4) 1.2.1 对心脏的影响 (5) 1.2.2 对血管的作用 (5) 1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6) 1.2.4 改善组织血流的作用 (6) 1.2.5 利尿作用 (7) 1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7) 1.4 CCBS 临床应用 (8) 1.4.1 心绞痛 (8) 1.4.2 心律失常 (10) 1.4.3 高血压 (10) 1.4.4 急性心肌梗死（AMI） (12) 1.4.5 心力衰竭 (13) 1.5 钙拮抗药的不良反应 (14) 2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15) 2.1 药理作用 (15) 2.2 毒理研究 (16) 2.3 药代动力学 (16) 2.4 药物相互作用 (17) 2.5 尼卡地平合成方法 (18) 2.5.1 酯化法合成 (18) 2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18) 2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19) 2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19) 2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19) 2.6.2 麻醉期间应用 (20) 3 总结 (22) 参考文献 (23)
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。 1 钙拮抗剂概述 1.1 钙拮抗剂的分类 钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。 表1 选择性钙拮抗剂分类选择性 钙拮抗 剂 第一代第二代第三代 苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕 米 缓释维拉帕米氨氯地 平
离子通道概论及钙通道阻滞药 calcium channel blocker s 【教材】《药理学》人民卫生出版社，第六版 【授课对象】临床医学本科 【学时】1.0学时 【教学目标】 掌握钙拮抗剂的分类、药理作用、临床用途，常用钙拮抗药的药理作用，不良反应。 熟悉钙通道的类型与分子结构，钙拮抗剂的作用方式，体内过程，氨氯地平；、氟桂嗪的临床用途。 了解钙离子的生理意义及其它钙拮抗剂的临床用途。 【教学重难点】 重点：1. 钙通道阻滞药的作用机制、药理作用 2. 常用钙通道阻滞药的特点 难点：1. 钙通道的分子结构与类型 2. 钙通道阻滞药的作用机制 【教学内容】 1、钙离子的生理意义，钙通道的类型与分子结构、钙拮抗剂的分类 (10分钟) 2、钙通道阻滞药： (20分钟) (1).药理作用：负性肌力，负性频率，负性传导和心肌缺血保护作用；对血管的作用；对其它平滑肌的作用；改善组织血流的作用及其它作用。药物的作用方式：通道的三种功能状态；依赖性；受体间的相互作用。药物的体内过程。 (2).临床应用：心绞痛―变异性，稳定型，不稳定型；心律失常、高血压、肥厚性心脏病、脑血管疾病及其他 (3).不良反应 3、常用的钙通道阻滞药 (10分钟) (1). 常用钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)和地尔硫卓(diltiazem)的临床用途、不良反应 (2).其他钙通道阻滞药的主要临床用途。（如尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、伊拉地平、氨氯地平、拉西地平、苄普地尔、桂利嗪、氟桂嗪、哌可昔林、普尼拉明等） 【教学方法和手段】多媒体、双语教学，讲授为主 【参考资料】 1、《The basis of therapeutics pharmacological》 2、《PHARMACOTHERAPY》（Vol 2） 3、《Basic & clinical Pharmacology》 4、《Clinical Pharmacology》（Fourth Edition） 5、GOODMAN and GOLMAN’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 6、Internet 网络资料 7、《临床药物治疗学》 8、《现代药物治疗学》 9、药理学（五年制教材），人卫第五版，生出版社
第十一章钙通道阻滞药 一、名词解释： 钙通道阻滞药 二、填空题： 1、钙通道阻滞药根据化学结构和对通道的选择性分为_______________和____________两类。 2、钙通道阻滞药临床用途有__________、_________、________、_________、________。 三、选择题： 1、治疗心律失常、心绞痛、肥厚性心肌药疗效较好的药物是： A.维拉帕米 B.地尔硫卓C硝苯地平D尼莫地平E尼群地平 2、二氢吡啶类钙拮抗药选择性松弛脑血管的是： A氟桂嗪B尼群地平C尼莫地平D尼索地平E硝苯地平 3、维拉帕米治疗肥厚性心肌病的主要机制是： A抑制心肌细胞内Ca2+量超负荷，减轻心室流出道狭窄 B舒张血管，减少心脏负荷C负性频率作用 D负性传导作用E抑制血小板聚集 4、维拉帕米抗心律失常的机制是： A负性肌力作用，负性频率作用，负性传导作用 B负性肌力作用，负性频率作用，延长有效不应期 C降低自律性，减慢传导速度，延长有效不应期 D降低自律性，加快传导速度，延长有效不应期 E降低自律性，减慢传导速度，缩短有效不应期 5、扩张血管作用较强的药物是 A.维拉帕米 B.地尔硫卓C硝苯地平D尼莫地平E尼群地平
6、负性肌力作用较强的药物是 A.维拉帕米 B.地尔硫卓C硝苯地平D尼莫地平E尼群地平 7、硝苯地平对哪种心绞痛疗效较好 A.稳定型心绞痛 B.不稳定型心绞痛C变异型心绞痛D混合型心绞痛E以上各型均可 8、半衰期最长的二氢吡啶类钙拮抗药是 A.维拉帕米 B.氨氯地平C硝苯地平D尼莫地平E尼群地平 四、简答题 试述钙拮抗药的分类。 五、问答题 试述钙拮抗药的药理作用及临床用途。
hERG抑制剂的研究进展 人类ether-a-go-go 相关基因（hERG）编码了延迟整合电压门控钾离子通道的成孔亚基（VGK）[1]。这些通道被定义为 IKr，hERG 或者 Kv11.1[2]。hERG（7q35-q36）是第一个被识别出的导 致 LQTS 基因[3，4]。LQTS 是由于心肌细胞异常离子流活动导致，属于一种离子通道疾病。临床各种药物使用与 LQTS 相关并有心律失常风险。一系列心脏和非心脏药物可以诱导 LQTS。 许多研究表明，很多临床药物能够抑制 IKr/hERG。 1.hERG 抑制剂分类 hERG 抑制剂根据作用机制可以分为直接作用和间接作用。直接作用机制是指直接阻断 hERG 电流，许多药物可以通过绑定结构专一的受体区域位点，抑制hERG 通道的门控开放，从而 降低 hERG 电流；第二种机制诱导的药源性 LQTS 是指选择性干扰心肌细胞膜表面的 hERG 蛋 白表达，即抑制 hERG 蛋白转运，如氟西汀和诺氟西汀[5]。hERG 蛋白在核糖体合成后，在内 质网进行核心糖基化过程，形成 135 KDa 的未成熟的 hERG 蛋白，核心糖基化的 hERG 蛋白与 分子伴侣结合，被转运到高尔基体进行完全糖基化，成为 155 KDa 的 hERG 蛋白，最后转运到细胞膜表面发挥作用。hERG 抑制剂根据药物类型可以分为抗心律失常药物、非抗心律失常药物、天然产物和低钾和高糖。 2.抗心律失常药物的 hERG 通道抑制作用 一般抗心律失常药物可以有效对抗心脏混乱的节律，一些会诱导心律失常风险。抗心律失常 药物的传统分类方法 Singh-Vaughan-Williams（S-V-W）分类法是通过对心肌电生理的影响和 作用机制分类，而不是化学结构或生理目的。一、Ⅰ类药物（钠通道阻滞药）通过减小内向 钠离子电流浓度，但不降低静息膜电位起作用；二、Ⅱ类药物（β受体阻断药）又称交感神 经阻滞药物，包括普萘洛尔等β 受体阻断剂；三、Ⅲ类药物可以延长动作电位时程（APD），最典型特征是可以阻断钾离子通道；四、Ⅳ类药物是钙通道阻滞药，包括钙离子通道阻滞剂。理论上，仅作用于单一离子通道或受体的阻断剂更具特异性活性，然而，许多临床使用的药 物显示的活性不符合 S-V-W 分类法，简言之，S-V-W 分类法具有一定局限性。如胺碘酮的不 良反应中包括QT 间期延长。Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁的机制是与细胞膜钠通道蛋白结合，阻滞钠通道，抑制钠离子内流，发挥抗心律失常作用。但通过临床研究发现奎尼丁还有强烈 的Ⅲ类抗心律失常作用，严重时可导致“奎尼丁昏厥”甚至猝死的发生[6]。已经研究清楚，奎 尼丁阻断心肌 IKr/hERG [7]。临床研究发现，Ⅲ类抗心律失常药物既有抗心律失常作用，也有 致心率失常作用。Ⅲ类抗心律失常药物的作用机制是可以选择性阻断钾离子电流。实验研究 表明，Ⅲ类抗心律失常药物 E-4031 可导致剂量依赖性人体心电图 QT 和 QTc 延长，诱导早后 除极（EAD）[8]。E-4031 是第一个在分子水平阐述的阻断 hERG K+ 通道的药物[9]。之后的研 究显示，多非利特也可以阻断 hERG 钾离子通道，它阻断通道的开放状态[9]。家兔离体心脏 灌流显示，虽然Ⅲ类抗心律失常药物氯非铵比多非利特的频率依赖性弱[10]，但也可导致 QT 间期延长和心律失常。Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮可以同时阻断 IKr 和 IKs，也可以阻断钠电 流[11]。在豚鼠心肌细胞实验中，对 IKr 的阻断效应比 IKs 的阻断效应强[12]。 3.非抗心律失常药物 一些非抗心律失常药物的不良反应会靶向性抑制 IKr/hERG，这种抑制可能是最普遍的获得性LQTS 机制。然而这些药物不包含在抗心律失常药物分类中，却也诱导获得性 LQTS。 大环内酯类抗生素是指具有大环内酯环的一类抗菌药物，可以抑制细菌蛋白质合成，具有抑 制或杀灭病原菌的作用，广泛应用于临床防治感染性疾病。经过研究证明，大环内酯类抗生 素在电生理方面有延长 QT 间期和致心率失常作用[13-15]。电生理方面研究对 6 种不同类型 的大环内酯类药物在人体胚胎肾细胞上
钙通道阻滞剂的作用机制 钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）能与膜上的钙通道蛋白结合，阻止钙离子内流进入细胞，降低胞质内钙离子浓度，抑制钙离子所调解的细胞功能，故也叫钙拮抗剂（Calcium Antagonists ）。 钙通道按类型分为电压依懒性钙通道，受体调控性钙通道。其中电压依懒性钙通道又分为不同的亚型，包括L、T、N、P、Q、R等不同的类型。在心血管系统主要有L型和T型，临床常用钙拮抗剂主要作用于L型。CCB 种类很多，主要选择性地作用于L-型钙离子通道（L-type calciumchannels, LTCC），结合部位在α1c亚单位，并根据其具体结合点，又分为三个亚类：二氢吡啶类、地尔硫卓类和苯烷胺类。 钙通道的分子结构：以L-型钙通道为例，它由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位组成，其中α1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。α1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～6个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S 5～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。
对钙通道的作用方式： (一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。 (二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。 (三)受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。钙拮抗药的作用： (一) 对心肌的作用（三减效应） 1、负性肌力作用：可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。