2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程（全文）
近年来，中国乳腺癌临床实践发展取得了丰硕成果，回顾既往发展历程，从引进并学习NCCN指南，推广规范化治疗，到参与St.Gallen共识，随后开展临床研究及真实世界研究，探索循环肿瘤细胞应用，推动智能决策的研发，形成具有中国特色的临床指南；中国乳腺癌历程走过了学习吸收、创新提高的发展之路。
一、NCCN指南：学习国际指南、普及规范诊疗
临床医学经历了从经验医学到循证医学的转变[1]，医疗行为对指南的依赖性也在逐渐增加。NCCN是由28个癌症中心组成的非营利联盟，致力于患者护理、研究和教育等工作。在提高和促进癌症护理质量的过程中，NCCN认识到创建适合患者、临床医师和其他卫生保健决策者使用的临床实践指南的重要性。基于此，NCCN在1996年推出了首部肿瘤学临床实践指南，共涵盖八个瘤种。NCCN指南发展至今，已经形成包括肿瘤筛查和预防、治疗、支持性护理和特定人群的四大类近80部指南，对不同阶段和类别患者的治疗及护理模式都进行了系统的梳理，具有直接的临床指导意义。
2006年由孙燕院士牵头，NCCN指南中文版（cNCCN指南）工作启动，江泽飞教授负责乳腺癌部分的讨论和执笔。cNCCN乳腺癌指南在学习原版指南的基础上，结合我国实际情况进行了适当调整，特别注意采用"推荐'建议""考虑"等区分不同级别的证据[2]。首部cNCCN乳腺癌指南中，还提出了中国专家对妊娠期乳腺癌患者的治疗建议，使指南兼具国际
标准和中国特色。2007—2011年，cNCCN乳腺癌指南在保留原版精华的基础上，继续吸收中国特色内容，逐年更新。
2007年指南中提出，年龄<35岁的年轻患者复发和再发风险相对较高，患者在接受保留乳房手术时应充分知情；同时补充了中国开展人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）检测应参考的标准和指南。
2008年NCCN乳腺癌指南中，将21基因检测作为指导辅助化疗的依据（2B类证据）。考虑到该检测在国内尚未普及，cNCCN乳腺癌指南中将21基因检测作为可选手段，不做推荐；同时考虑到中国实情，尤其是中国临床研究开展尚不普及，对激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗耐药的患者，如仅有骨或软组织转移，或仅有无症状的内脏转移，建议考虑严格遵守药物临床试验质量管理规范原则进行1次内分泌治疗。
2009年cNCCN乳腺癌指南中删除了9周曲妥珠单抗辅助治疗方案，同时将中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》等纳入注脚。
2010年纳入了《中国HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》，并提出了"中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则"。
2011年删除了艾日布林、地诺单抗等在中国不可及的治疗药物，同时考虑到药物毒性，删除了EC×8周期辅助化疗方案（表1）。
表1
2006—2019年乳腺癌指南和共识的主要更新要点
cNCCN乳腺癌指南的发展过程，是学习国际指南并融入中国特色的过程。指南的普及在推广乳腺癌规范化诊疗中发挥了重要作用。通过与NCCN的合作，国内学者接触到国际最新研究进展，系统地了解到指南的
严谨性，为后续制定中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）诊疗指南奠定了基础。
二、St.Gallen共识：吸收学术前沿、融入中国声音
严格依据循证医学证据制定的指南可以指导临床实践，但对于一些暂无循证医学证据或证据级别不高、尚存争议的医疗问题，通过专家讨论形成共识，也有助于指导临床实践。St. Gallen国际乳腺癌会议以循证医学为依据、专家意见为基础，为早期乳腺癌综合治疗提供更科学及规范的临床建议，会上提出的专家共识都会成为年度乳腺癌专业领域最期待和最重要的诊治参考依据。自1978年首届会议召开，至今已举办了16届，每届会议都致力于解决实际临床问题。2003年确定肿瘤TNM分期是决定预后的重要因素；2007年强调免疫组化表型的重要性，增加激素受体状态为危险度参考因素；2009年首次提出治疗反应性比复发风险更重要。St. Gallen会议及共识为推动乳腺癌规范化诊疗提供了权威的指导意见[3]。
随着在引入国际前沿、推动规范化诊疗中发挥重要作用，中国专家逐渐得到国际社会的认可。2011年，江泽飞教授成为St.Gallen国际专家共识团中首位华人专家，与国际专家一道确定了应根据免疫组化结果将乳腺癌分为Luminal、HER2阳性、三阴型乳腺癌，根据不同类别进行个体化治疗[4]。
随后，更多中国专家进入St. Gallen会议，这既是国际学术界对我国乳腺癌诊疗工作的肯定，也是我们学习和提高的机遇。2017年，St. Gallen 会议上提出"加减法"概念，体现了乳腺癌治疗追求个体化的主流方向[5]。
在此基础上，治疗方案中毒性大的化疗方案比重逐渐减少，而内分泌治疗、靶向治疗比重不断上升，前哨淋巴结活检和保留乳房手术得到重视；尤其在辅助内分泌治疗方面，强调了高危患者应强化内分泌治疗，绝经前患者可以选择卵巢抑制，绝经后患者应延长内分泌治疗；这为当时的热点争论问题提供了有效指导[6]。2019年，St.Gallen会议上专家主要关注早期乳腺癌患者从治疗中的获益，鼓励更多患者参与严格设计的临床研究；还提出早期乳腺癌的临床和基础研究重点，包括为特殊类型乳腺癌患者制定个体化治疗方案，探索早期乳腺癌的免疫治疗方法等[7]。
St.Gallen共识模式是中国团队登上国际舞台的一种尝试：通过参与国际共识和指南的讨论，引入最新的治疗理念。从中获得的关于合作机制的启发，以及包括"从最大可耐受治疗到最小有效治疗"等先进疾病管理理念贯彻CSCO乳腺癌诊疗指南（CSCO Breast Cancer Guidelinie, CSCO BC 指南）的制定过程，增强了指南的适用性和实用性。
三、CSCO BC指南：共聚学术团体，开展中国创新
2003年，一批中国学者共同组建了乳腺癌北方沙龙，开展学术交流，推动学术发展。2016年，CSCO乳腺癌专家委员会成立，兼顾专业的广泛性和全面性，在北方沙龙的基础上吸收了更多临床、医学统计、药物研发等领域的专家，在临床研究、诊疗规范、共识指南等领域开展了一系列工作。
随着药物研发的突破，治疗手段不断增多，但临床实践中面临药物可及性、价格及医疗保险等多重因素，包括NCCN指南在内的国外指南不能完全适用于中国国情。在国产新药推出及真实世界数据积累的背景下，
形成更具中国特色的指南具有广泛的需求。2017年，基于国内外循证医学证据，兼顾药品的可及性和性价比等因素，CSCO推出了第1版《CSCO 诊疗指南》，共涵盖8个癌种。CSCO专家组结合NCCN的证据级别和St.Gallen专家共识经验，将治疗方案分为基本策略和可选策略，其中证据级别高，但国内尚不可及的方案作为可选策略，供临床医师参考。2018年，CSCO指南中细化了推荐等级：将证据级别和专家共识度高且国内性价比高的方案作为Ⅰ级推荐，证据级别和专家共识度稍低或性价比低的方案作为Ⅱ级推荐，虽缺乏有力证据但专家一致认可的方案作为Ⅲ级推荐（表2）[8]。指南中还融入了更多一线临床医师的意见，兼顾了不同地区、不同工作经历医师的观点，保证了指南的时效性和实用性。
表2
中国临床肿瘤学会指南证据推荐等级和标准[9]
2017版CSCO BC指南将乳腺癌分为诊断、术前治疗、辅助治疗、解救治疗和治疗管理等5个板块，结合证据级别和推荐标准，以期帮助临床医师选择患者个体化的最佳治疗方案。2018年版指南中除细化推荐标准外，纳入了帕妥珠单抗、CDK4/6抑制剂等一批药物。2019版指南在保持推荐标准不变的前提下，系统梳理了不同类别乳腺癌患者的治疗模式，更新临床研究进展，融入更多中国数据，突出了与国外指南的不同[9]。与此同时，2019版指南中还添加了循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，
CTC）的相关内容。2009年起，国内学者开始关注CTC的学术价值，并开展了相关研究。CBCSG 004研究是我国首次开展的关于CellSearch的临床研究，验证了CTC数目可以提示患者的预后，推动了CTC在不同肿瘤领域的应用[10]。利用CellSearch技术，我们还探讨了CTC分子分型的可行性，推动了CTC应用从数目到表型的转化研究[11]。2016年Cellcollector临床注册研究在国内完成，推动了CTC捕获技术的更新换代[12]。
2020年CSCO BC指南更新在即，近一年来临床研究、真实世界研究及人工智能决策的发展，为指南更新提供了新思路。
1．靶向治疗：
靶向治疗是HER2阳性患者的重要治疗手段，APHINITY研究中对比了HER2阳性早期乳腺癌患者辅助双靶向治疗和单靶向治疗的效果，其结果奠定了双靶治疗在辅助治疗中的地位；中国团队积极参与该研究并贡献了559例中国人群数据[13]。国家食品药品监督管理总局基于中国人群数据迅速批准了双靶向治疗的适应证，避免了开展新的验证研究，使患者能更早受益于双靶向治疗，成为我国学者通过积极参与国际临床研究，加快新适应证国内获批的重要成果。但真实世界数据显示，现阶段HER2阳性患者曲妥珠单抗的药物可及性仍然较差，因此，2019版指南中仅将双靶向治疗作为Ⅱ级推荐。随着帕妥珠单抗降价并进入医疗保险，2020版指南中将提高双靶向治疗的推荐等级，使其成为HER2阳性患者的标准治疗。
曲妥珠单抗治疗失败后，NCCN指南中推荐首选T-DM1，次选拉帕替尼。但国内T-DM1尚不可及，有效的靶向治疗药物仍旧缺乏。吡咯替尼
作为国产小分子络氨酸激酶抑制剂，二期临床试验结果已显示出良好疗效[14]。PHENIX研究是探索吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性乳腺癌患者的三期临床试验，结果显示，吡咯替尼用于紫杉类和曲妥珠治疗后的患者，有效性和安全性佳，吡咯替尼单药也有不错疗效[15]。PHENIX研究的开展立足于我国患者靶向治疗的需求，吡咯替尼联合治疗或单药治疗均为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线靶向治疗提供了新的治疗选择。2019年CSCO BC指南中将吡咯替尼作为抗HER2治疗的Ⅱ级推荐，如果该药未来获得更多研究数据，或成功进入医疗保险目录，将提升该方案在指南中的推荐等级。
2．内分泌治疗：
CDK4/6抑制剂的成功应用，推动了激素受体阳性患者从最佳单药选择进入最佳联合时代，CSCO BC指南中也将联合方案作为内分泌治疗的Ⅱ级推荐。随着CDK4/6抑制剂的普及，越来越多的患者面临后续治疗选择难题。西达本胺是高活性亚型选择性组蛋白脱乙酰基酶类抑制剂，2014年获批用于外周T细胞淋巴瘤并获得良好疗效。既往研究结果也验证了西达本胺联合依西美坦对激素受体阳性的复发转移性乳腺癌患者的疗效[16]。2015年开始，我们开展了全球首个组蛋白脱乙酰基酶类抑制剂应用于乳腺癌领域的三期临床试验（ACE研究），探索内分泌治疗+西达本胺对比单药内分泌治疗的疗效，结果验证了已接受内分泌治疗的激素受体阳性晚期乳腺癌患者可从西达本胺治疗中获益，且不良反应可控[17]。ACE 研究成为国内新药研发的成功经验，即基于西达本胺在淋巴瘤治疗中的应用数据，开展从开放期到临床三期的药物试验，为激素受体阳性尤其是
CDK4/6抑制剂治疗失败后的乳腺癌患者带来更多的治疗选择。随着西达本胺获批用于乳腺癌患者，2020版指南中也将其增加为他莫昔芬治疗失败后的可选方案。
3．免疫治疗：
化疗是三阴型乳腺癌患者的主要治疗方法。近年来奥拉帕尼、免疫治疗等成为三阴型乳腺癌患者新的治疗手段。IMPassion130研究是首个PD-L1抑制剂成功用于乳腺癌患者的研究，推动乳腺癌免疫治疗的探索。国产PD-1抑制剂的研发[18]将为2020版指南更新提供新的数据支持。4．人工智能：
人工智能是近年来临床医学的热门领域。包括"沃森医生"在肿瘤领域的应用[20]，以及具有自主知识产权的人工智能决策系统"CSCO AI"的研发和应用，推动了肿瘤医师对人工智能的认知。目前，全国已有三十余家单位正积极开展智能医师培训工作，这也将进一步推动肿瘤智能决策在中国的应用。
四、结语
回顾中国乳腺癌发展历程，从学习、引进国外指南，到参与共识讨论，从参与国际研究到自主开展新药临床研究、组织真实世界调研、研发具有自主知识产权智能决策系统，我们吸收国际前沿成果，也在推动行业进步。在临床工作者、统计学家、医药企业、审评部门的通力合作下，我们将进一步完善CSCO BC指南，为推动建立乳腺癌规范化诊疗体系贡献力量。