第7卷第2期2011年4月
南方水产科学
South China Fisheries Science Vol.7，No.2Apr.，2011
doi :10.3969/j.issn.2095－0780.2011.02.006
收稿日期:2010-07-23;修回日期:2010-09-14资助项目:西南大学动物科技学院科技创新项目(2009DBC003)作者简介:李斌(1988－)，男，本科生，从事水产动物养殖研究。E-mail :tiebian@https://www.doczj.com/doc/19262511.html, 通讯作者:唐
毅，E-
mail :tangyi00098@https://www.doczj.com/doc/19262511.html, 复方中草药制剂对草鱼肝胆综合症的防治研究
李
斌，唐
毅，王志干，张
琼
(西南大学动物科技学院，西南大学国家级动物科学实验教学示范中心，重庆400715)
摘要:试验以患肝胆综合症的草鱼(Ctenopharyngodon idellus )种苗为研究对象，选用复方中草药制剂为试验药物，设置3个质量分数分别为0.50%、0.75%和1.00%的复方中草药药饵组，1个不含该复方制剂的常规饲料组，1个青饲料组，饲喂4周;结合组织病理学方法，探讨了草鱼肝胆综合症的病理及复方中草药制剂对该病的治疗效果。结果表明，草鱼病变肝组织出现大片自溶性坏死和弥散性病变，肝细胞核偏移，发生空泡变性和水样变性;0.50%、0.75%和1.00%3个药饵试验组与青饲料和不含药物这2个非药饵对照组中，患病草鱼的成活率分别为60.0%、80.0%、96.7%、36.7%和16.7%。试验组草鱼比对照组草鱼肝胆综合症症状有明显好转，表现为鱼的体色、体表粘液和肝脏形态、色泽、质地恢复正常;背鳍、尾鳍边缘发白以及鳃部淤血、充血现象消失，鳃部粘液明显减少。1.00%试验组草鱼肝脏肝小叶分界清楚，肝细胞之间的界限清晰可见，肝细胞的核膜与核仁容易辨认，肝细胞核位移细胞中部，肝细胞逐渐恢复正常。关键词:草鱼;肝胆综合症;复方中草药药饵;防治
中图分类号:S 943.112.41+
9
文献标志码:A 文章编号:2095－0780－(2011)02－0035－07
Control effect of Chinese herbal formula on grass carp
hepatobiliary syndrome
LI Bin ，TANG Yi ，WANG Zhigan ，ZHANG Qiong
(State-level Experimental Teaching Demonstration Center for Animal Science ，College of Animal
Science and Technology ，Southwest University ，Chongqing 400715，China )
Abstract :Taking grass carp (Ctenopharyngodon idellus )fingerling with hepatobiliary syndrome as sample and Chinese herbal formula as test drug ，we designed 3poison bait groups mixed with 0.50%，0.75%and 1.00%concentration of Chinese herbal formula ，one common feed group without Chinese herbal formula and one green feed group to feed the sick fish for 4weeks ，so as to study the control effect of Chinese herbal formula on grass carp hepatobiliary syndrome by histopathology method.The result shows that the liver-lesion tissue of the test fish has many self-soluble necroses and is destroyed dispersively ;the liver nuclei moves ，accompanying with vacuolar and hydropic degenerations ;the survival of the 3experimental groups and 2control ones (green feed group and common feed group without Chinese herbal formula )is 60.0%，80.0%，96.7%，36.7%and 16.7%，respectively ;the hepatobiliary syndrome of the test fish has obviously ameliorated in experimental groups than in the control ;the body color ，body surface slime ，and the shape ，color and texture of liver return to normal ;the dorsal fin ，caudal fin and edges turn white ;the blood extravasation and congestion in gill dis-appear ;the slime on gill decreases obviously.For the experimental group with 1.00%concentration ，the hepatic lobule and hepato-cytes of grass carp's liver have clear boundaries ;nuclear membrane and nucleolus of hepatocytes are easily recognized ;the nucleolus have moved to the middle of hepatocytes which return to normal gradually.
36南方水产科学第7卷Key words:grass crap;hepatobiliary syndrome;Chinese herbal formula bait;prevention and control
近年来，随着鱼类集约化养殖技术的推广普及，其养殖产量不断提高，但与此同时鱼类有关疾病的发生也日益严重。其中以肝胆疾患为主要特征的鱼类疾病(俗称“鱼类肝胆综合症”)，是如今鱼类养殖生产中发病率愈来愈高(严重者可达100%)、影响面越来越广(已普遍流行于全国各地)和流行季节日益延长的鱼病之一，如用药不当，其死亡率可达50% 60%，甚至可达60% 90%［1］，其发生严重地影响了水产养殖的经济效益。对该病的研究，国内曾有较多报道，孟祥林和丁庆秋［1］、熊淮生和卢丽群［2］通过对患病鱼的解剖观察，描述了鱼类肝胆综合症的主要症状，分析了发病原因，并提出了有关防治方法;张忙友和王菊肖［3］研究了鱼类肝胆综合症的发病规律和治疗措施;杨正锋和程建华［4］探讨了草鱼肝胆综合症的发病症状、病因及其相应的治疗方法;但这些研究报道大多集中在对鱼类肝胆综合症的解剖症状观察、可能的病因分析以及防治措施等方面，而真正采用口服复方中草药制剂并从病理组织学角度去研究对草鱼肝胆综合症的防治效果的报道，至今尚不多见。该研究采用复方中草药制剂(主要成分为奶蓟果复合物、胡黄连、乙酰半胱氨酸、绿茶、五味子和姜黄素等)，对草鱼肝胆疾病进行治疗试验，其意义在于从解剖学和组织病理学层面上检验该复方制剂对鱼类肝胆综合症防治的有效性，并为进一步研究水产动物肝胆综合症提供参考资料。
1材料与方法
1.1试验鱼
试验用患病草鱼购自北碚歇马渔场。采用网具在该场草鱼种苗池拉网捕捞并随机捞取草鱼160尾，体质量(75.0?1.5)g;现场用手触摸和肉眼观察等方式检查这160尾草鱼外部症状并随机解剖检查5尾鱼内部症状，均表现出明显的患病(肝胆综合症)特征。试验鱼采用尼龙袋充氧运输，实验室水族箱暂养1d备用。
1.2药饵的制备与试验分组
用鱼粉、麸皮、小麦粉、豆粕、菜籽粕和棉粕等原料，配制成草鱼种苗常规配合颗粒饲料(经测算粗蛋白质量分数28%)，此饲料作为空白(不含复方中草药制剂)对照组所用饵料，试验组所用药饵由在此对照组饲料原料中分别加入质量分数0.50%、0.75%、1.00%的复方中草药制剂制成，3种剂量药饵各对应1个试验组。此外，还设1个青饲料组(所采草料为无污染的山坡野生鲜嫩青草)，各组均设1个平行，每组15尾鱼，放养于容积为200L的圆柱形水族缸中，各组鱼分别用相应饲料驯养1周后进行试验。养殖用水为经全循环系统曝气净化后的地下水，空气压缩机气石充氧，水体pH6.7 7.0，水温控制在(25?1.5)?，溶解氧7.0 8.1mg·L－1。试验期间每天上、下午各投饵1次，根据各组鱼的吃食情况确定当天的投饵量(喂至八成饱)，连续饲喂2个月。
1.3病理解剖及组织学观察
试验前、后分别从各组鱼随机选取3 5尾鱼进行病理解剖观察，再取其部分肝、鳃组织并用Bouin's液固定12 24h，用蒸馏水流水冲洗后浸泡24h，依次放入70%、80%、90%、95%和100%酒精溶液分别脱水1h;二甲苯透明，常规石蜡包埋，修块，石蜡切片机切片(切片厚度5μm)，甘油贴片剂贴片，苏木精-伊红(H-E)染色，中性树胶封藏，光学显微镜观察，显微镜成像系统拍照。
2结果与分析
2.1药饵组和对照组鱼的成活率
试验组患病草鱼通过8周复方中草药药饵的治疗，均获得了较好的疗效(表1)。其中复方中草药质量分数为1.00%的效果最好，其平均成活率达96.7%，0.75%药饵组和0.50%药饵组的平均成活率分别为80%和60%，由此可见，该复方制剂随着质量分数的增加，其疗效有不断提高的趋势。对照组中青饲料组草鱼的平均成活率为36.7%，而常规饲料组仅16.7%。各试验组和对照组鱼在饲喂的不同时间段的死亡情况见图1。
第2期
李斌等:复方中草药制剂对草鱼肝胆综合症的防治研究37
表1
投喂复方中草药药饵8周后药饵组和非药饵组草鱼的成活率比较
Tab.1
Comparison of survival of poison bait group and non-poison bait group after 8weeks'feeding
试验分组group
试验鱼数/ind number of test fish
死亡数/ind number of dead fish
成活率/%survival 平均成活率/%average survival
试验组
experimental group 0.50%药饵组1
0.50%poison bait group 115566.760.0
0.50%药饵组2
0.50%poison bait group 215753.30.75%药饵组1
0.75%poison bait group 115380.080.00.75%药饵组2
0.75%poison bait group 215380.01.00%药饵组1
1.00%poison bait group 115193.396.71.00%药饵组2
1.00%poison bait group 2
150100对照组control 青饲料组1
1.00%green feed group 115940.036.7青饲料组2
1.00%green feed group 2151033.3常规饲料组1
common feed group 1151220.016.7常规饲料组2
common feed group 2
15
13
13.
3
图1
投喂复方中草药药饵不同时间段试验组与对照组鱼死亡情况
Fig.1
Motality of fish fed with Chinese herbal formula bait for different time in experimental and control groups
2.2投喂药饵前、后试验鱼内、外部症状观察通过对服药前各组患病草鱼抽样病理解剖观
察，发现其体表粘液明显减少，触摸有粗糙感且鳞片易脱落;病鱼尾鳍和背鳍边缘发白(图2－a )，鳃部粘液增多并有淤血有的甚至严重充血，胸腹
部、眼眶和鳍基充血;肝脏肿大，色泽变浅(图2－b )，有的病鱼肝脏局部或大部出现“绿肝”症状(图2－c );胆囊肿大，为正常胆囊大小的1 2倍，胆汁颜色变成深绿、墨绿等色(图2－b )。
试验结束后，对内服药饵组鱼全部进行解剖观
38南方水产科学第7卷
察，发现鱼的体色、体表粘液已恢复正常，反应敏捷，背鳍和尾鳍边缘发白现象消失(图2－d );鳃部粘液明显减少，鳃部淤血、充血现象消失，肝脏形态、色泽、质地以及胆囊大小及胆汁颜色恢复正常(图2－e )
。图2投喂复方中草药药饵前后试验组和对照组草鱼内、外部症状的比较
a.患病草鱼体表粗糙、鳞片脱落，尾鳍边缘颜色变浅(A );
b.患病草鱼鳃部淤血或充血(B )，肝脏颜色变淡(C )，胆囊肿大，胆汁变成深绿或墨绿色(D );
c.患病草鱼肝脏局部或大部变成“绿肝”(E );
d.草鱼体色、体表粘液、鳃盖、鳍条等外部特征恢复正常(F );
e.草鱼鳃部粘液减少、淤血或充血现象消失(G )，肝脏大小及颜色恢复正常(H )，胆囊大小及胆汁颜色恢复正常(I )
Fig.2Comparison of internal and external symptoms of test fish in experimental groups and control before and after feeding
a.rough body surface ，shedding scales ，fading color of caudal fin's edge of sick fish (A );
b.blood extravasation and congestion in gill (B )，
fading color of liver (C )，tumescent gallbladder ，dark green or blackish green bile of sick fish (D ); c.liver of sick fish turns green partly or mostly (E ); d.external features such as body color ，body surface slime ，operculum and fin rays return to normal (F );
e.less slime and dissolved blood extravasation and congestion in gill (G )，size and color of liver return to normal (H )，
size of gall bladder and color of bile return to normal (I )
2.3
投喂药饵前、后试验鱼肝和鳃组织切片观察服药前各组患病草鱼肝和鳃组织均表现出一定的病理特征，其部分切片见图3。病变肝组织出现大片自溶性坏死和弥散性病变，肝细胞核偏移，发生空泡变性和水样变性，有的肝细胞核萎缩或溶化，肝细胞之间界线模糊;肝细胞萎缩，纤维化，结缔组织增加，肝细胞的核膜与核仁无法辨认(图3－a )。
鳃丝及鳃小片因病理变化而变得柔软，失去张力，呈现萎缩性弯曲。鳃丝在鱼鳃瓣的水平面上排列不整齐，有的鳃小片不呈规则的羽状互生排列，而呈波状扭曲和杂乱无章状态(图3－b )。鳃小片发生炎性水肿，一部分单层扁平细胞肿大变性(图3－c )。
内服质量分数为0.50%、0.75%、1.00%的
复方中草药药饵后，试验组草鱼的肝和鳃病理组织都有不同程度的好转，其中1.00%复方中草药药饵的饲喂效果最佳。肝细胞显微结构显示，肝小叶分界清楚，肝细胞之间的界限清晰可见，肝细胞的核膜与核仁容易辨认，肝细胞核逐渐位移细胞中部，肝细胞恢复正常(图3－d )。
3讨论
引起草鱼肝胆综合症的病因有寄生虫、病毒及
细菌等生物因素、药物因素、水质因素和营养因素等
［4］
。目前应对草鱼肝胆疾病的方法仍主要凭经
验，通过补充维生素及微量元素或使用一些中草药制剂进行防治［1］
。尽管如此，采用有关中草药制
剂防治草鱼肝胆疾病效果方面的研究报道却较少。
程玉冰等
［5］
研究发现适量三黄粉、多维复合制剂
和大蒜素、多维复合制剂对草鱼肝胆疾病有显著的治疗效果;喻运珍和王小玲
［6］
认为在饵料中添加
黄岑可以增强草鱼的肝功能和造血功能。
TORRE 等［7］认为血液与机体的新陈代谢有密切的关系，脏器外血管中血液与脏器内血管的血液
第2期李斌等:复方中草药制剂对草鱼肝胆综合症的防治研究
39
图3内服复方中草药药饵前后试验组(1.00%药饵组)与对照组(常规饲料组)的草鱼肝脏和鳃组织显微结构比较
a.草鱼病变肝组织显微结构;
b.草鱼病变鳃丝纵切显微结构;
c.患病草鱼肝组织逐渐恢复健康的显微结构;
d.患病草鱼鳃组织逐渐恢复健康的鳃丝纵切面显微结构(H.E 染色，?640)
Fig.3Comparison of microstructures of liver and gill tissues of grass carp in experimental groups
(1.00%poison bait groups )and control (common feed groups )before and after feeding
a.microstructure of lesion tissue of liver ;
b.longitudinal microstructure of lesion tissue of gill filament ;
c.microstructure of
recovered liver tissue ; d.transverse microstructure of recovered gill filament tissue (dyed by H.E ，?640)
中有关生化指标含量在统计上无显著差异。所以在研究肝胆疾病的生理组织病变机制时，常通过血液反映。特别是血液中的转氨酶类［如丙氨酸氨基转移酶(ALT )
和天门冬氨酸氨基转移酶
(AST )］，当肝胰脏组织病变引起细胞通透性增加时，这些酶的含量会显著增高
［8－9］
。而正常情况
下，血清中这些酶活性低并且含量相对稳定［10］
。此外，超氧化物歧化酶(SOD )是鱼体清除体内氧自由基的主要酶类，是抗氧化酶中抗氧化能力较强的一种酶
［11］
。所以，SOD 酶活性和含量的变化也是肝胰脏组织病变的一个指标。此研究只是在组织细胞水平上阐述复方中草药制剂对草鱼肝胆综合症的治疗效果，在生理生化和分子水平上还有待研究。
该试验结果表明，草鱼肝胆综合症的主要表现
症状是肝胆出现严重病变，尤其是病变肝组织，出现大片自溶性坏死和弥散性病变，肝细胞核偏移，发生空泡变性和水样变性，有的肝细胞核萎缩或溶化，肝细胞之间界线模糊;肝细胞萎缩，纤维化，结缔组织增加，肝细胞形态、核膜与核仁无法辨认。这与刘迁等
［9］
的研究结果相似。同时，试验
中还发现患病草鱼的肾脏组织细胞也有一定程度的病变，说明草鱼肝胆综合症的爆发也会引起肾脏组织的损伤。这一现象在刘迁等
［9］
的研究中也曾发
现。另外，草鱼鳃的病变则可能是由于肝胆综合症导致草鱼体质下降而感染其他疾病所致。这些组织细胞病变状况，在服用该研究中的复方中草药制剂之后均得到了显著的改善，而且这种防治效果随着复方中草药制剂质量分数的增加而提高。试验中复方中草药质量分数为0.50%、0.75%和1.00%的
40南方水产科学第7卷
药饵组草鱼的成活率分别达60%、80%和96.7%。而对照组中只饲喂青饲料的患病草鱼的成活率仅为
36.7%，特别是饲喂不含复方中草药药饵的常规饲料组患病草鱼的成活率更低(16.7%)。说明该复方中草药制剂对草鱼肝胆综合症有较显著的防治效果，同时也说明对患肝胆综合症的草鱼，降低饲料蛋白等营养物(即增加青饲料量而相应减少精饲料量)对该病的治疗具有一定的作用。
该试验所用复方中草药制剂主要由奶蓟果复合物、胡黄连、乙醯半胱氨酸、绿茶、五味子和姜黄素6大成分组成。中草药中有效活性成分主要是多糖、皂甙、生物碱、蒽类、挥发油和有机酸等，其与动物免疫功能密切相关，能提高机体组织、器官的屏障防御能力。在饲料中添加适量姜黄素可以提高鱼类生长性能、抗氧化能力和免疫功能，降低脂质以及对防治鱼类脂肪肝疾病有一定的作用［12］;姜黄素能够提高肝脏中单不饱和脂肪酸和降低多不饱和脂肪酸的比例，并且对肝脏的蛋白酶和脂肪酶有显著的影响［13］。PARK 等［14］研究发现，姜黄素对小鼠由四氯化碳(CCl
4
，一种驱虫药)进行急性毒性和亚急性毒性诱导产生的肝损伤有显著的治疗效果。五味子能显著提高鲫(Carassius auratus)的免疫力，增强抗病能力。五味子粗多糖，可使CCl4肝损伤小鼠的谷丙转氨酶(SGPT)显著下降，肝糖元含量显著升高，并可显著延长CCl4中毒小鼠戊巴比妥钠睡眠时间［15］，从而达到保肝的作用。粗多糖的保肝作用与其对抗脂质过氧化、促进肝再生和利胆作用有关［16］。五味子还能降低肝脏中的总脂肪含量，通过预防和治疗试验进行评价，认为五味子有治疗脂肪肝的效果［17］。西藏胡黄连能够明显降低CCl4、对乙酰氨基酚(APAP)和硫代乙酰胺(TAA)所引起的急性肝损伤小鼠血清ALT、
AST的升高［18］及对CCl
4
所致的亚急性肝损伤大鼠血清ALT、AST升高有明显抑制作用，同时可以升高总蛋白含量，增加正常大鼠胆汁流量，具有明显的保肝利胆作用［19］。绿茶能够有效地阻止髙脂饲料致大鼠脂肪肝的形成［20］，能够降低血清肝功指标ALT、AST和血清肝纤维化指标，对肝脏的病变有较好的保护作用［21］。SINGAL等［22］的试验研究发现绿茶浸出物中含有活性抗氧化剂并通过抑制小鼠体内由脂多糖引起的细胞因子产物而显著减轻由脂多糖和肝脏损伤引起的病变。
从单方药物来看，这些中草药对动物肝脏及其病变有一定的保护和治疗作用。该试验的研究结果说明，将上述几种中草药制剂配伍使用，对草鱼肝胆综合症的防治可能有协同作用。
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中药制剂工艺 中药材前处理生产管理要点 1. 中药材的验收 (1) 中药材验收人员，必须由有中药材鉴别真、伪、优、劣、规格、等级的业务知识，并掌握质量标准的人员担任。 (2) 净选前的中药材，包装应整齐每件附有合格证。注明品名、产地、进厂编号、检验证号，毛重、皮重、净重。并逐件检斤验质，将检验情况逐项填写原始记录。 (3) 合格的待加工中药材按通则要求码放，并发出加工通知书。 2. 净选本工序包括清除杂质和分离、去除非药用部用部位等过程。 (1) 中药材净选前应按通则要求做好清场工作。 (2) 净选工序应由会使用净选工具，掌握各种净选技术，熟悉加工方法，分清药用部位及非药用部分的人员操作。 (3) 净选后的药料要标明品名、批号、规格(等级)、数量、工号、挑选日期，并做好记录。 3. 水制 对水制的用水量，时间等技术要求，必须根据品种、规格(等级)、季节、气候等条件制订，并认真操作， 严格控制。 (1) 水制设施应清洁无异物。 (2) 水制应用饮用水，浸过一种药材的水，不得浸另一种药材。 (3) 淘洗药材时，最后一遍水洗应用流水冲洗。 (4) 除必须浸泡的药材外，应做到“少泡多润”、“药透汁尽”。 (5) 水制后药材应无泥沙、杂质、无伤水腐败和霉变异味及非药用部位。 (6) 水制后的药材，应及时淋干或甩干后，装入洁净容器，标明品名、重量、件数、生产日期、批号、工号迅速转入下工序。 4. 切制 切制包括切、镑、创、挫、劈等过程。操作人员应熟练掌握所使用的机具切制技术。 (1) 各种中药材饮片企业应有切制规格的标准，并按规格要求进行操作。 (2) 按质量要求进行切制，切制后的药材装在洁净的容器里，注明品名、重量、件数、生产日期、批号、工号迅速转入下工序。 (3) 切制后的药材应及时干燥并做好记录。 5. 炮制本工序包括炒、灸、煮、蒸、炖、烊、煨、烫、制霜、制炭、水飞、复制、发酵、发芽、提净等过程。 (1) 本工序操作人员应是具有二年以上炮制操作经验的技术工人，并在中药技师的指导下操作。 (2) 应制定炮制品质量标准，并有炮制前、后实物标本作对照。 (3) 各类药材炮制前应符合饮片质量标准，炮制时应严格按炮制规范应用辅料，根据品种特点制定炮制时间、温度和程度等工艺规定，严格掌握操作方法和质控要点，炮制后炮制品应符合质量标准。 (4) 炮制品冷透后应用洁净专用容器盛装，标明品名、数量、工号、炮制日期、批号、作好原始记录，及时转入下工序。 (5) 对直接入药无需灭菌的炮制品应用无菌包装盛装。 6. 干燥 (1) 干燥设备应清洁无异物。定期检查其干燥设备的温度均匀性，发现问题及时解决。 (2) 应依药材性质不同制订各类饮片干燥方法，提出不同的工艺条件。 (3) 干燥中要定时倒盘和翻料，防止糊化，并应定期验证干燥设备温度的均匀性，发现问题及时检修。 (4) 干燥后的净药应用洁净容器盛装，附标签，标明品名、数量、工号、批号、生产日期并作好记录。 7. 配料 (1) 本工序操作人员应由能鉴别中药材、掌握药材质量标准、保管技术熟悉配伍及上、下道工序工艺操作的人员担任。 (2) 本工序收、存、发等过程操作，应参照通则生产技术管理中的车间物料管理办法执行。收料时做好验收、检验工作，认真核对药材的品名与实物、称重无误后收料。 配料时由专人填写配料卡、车间工艺员复核并签名，投料操作者与复核者核对品名与物料一致后，称重投料并签名。对剧毒、贵重和部分容易发生差错的净药料应建立监督投料制度，由车间工艺员、质检员监督投料，签名并严格执行。
附件1： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。
鱼类常见病害防治彩图及生态防治新技术1、出血病
(1) 关于对“出血病”的最新认识和见解 许多养殖户一谈到“出血病”，往往就想到“杀虫”、“消毒”，一遍不行再来两遍，结果鱼越死越多，最后一发不可收拾，究其原因主要是滥用药，不找原因而瞎用药。
“出血病”到底是什么原因引起的？我们对“出血病”的观点是：当前大多数地区鱼的“出血病”主要是由于水质指标超标、底质恶化引起，所以往往“杀虫”、“消毒”根本不起作用，因 为没有做到对症下药。 (2) 防治“出血病”的经典处方： 外用：第1天用池底清6亩/袋干撒，第2天用保水利生素或菌种； 同时内服百克、普乐、多效抗毒、金方护肝宝、金维安等，内服一般为5-7天，病 情严重的可以再增加一个疗程。 本处方经过在湖北、湖南、安徽、江苏、浙江等地的大量使用，有效率达90%以上，养 殖户用了后，均比较满意。 2、肝胆综合症 (1) 肝胆综合症的发病原因： ①水质原因：水质指标严重超标，肝脏负荷较重； ②杀虫剂过量频繁使用：杀虫剂大剂量反复多次使用，导致肝脏中毒受损，胆囊肿大，时间长了肝胆综合症必然发作； ③饵料中添加了违禁药物：饵料中添加了喹乙醇或其它损害肝脏的药物，长期添加， 必然会导致药源性肝胆综合症。 （2）肝胆综合症的防治方法：禁止使用杀虫剂，采用传统的杀虫杀菌的方法，死亡率极高，我们建议采用调理的方法，效果比较好： 外用：池底清6亩/袋干撒，病情严重的可2天后使用金维安5亩/袋化水泼洒。
内服：金维安＋金方护肝宝＋先抗。连喂5－7天，病情严重的可增加一个疗程，效果显著。 3、肠炎 （1）肠炎的发病原因：水质和底质恶化，饲料霉变，导致细菌感染 （2）肠炎的防治方法： 外用：池底清或硝化1号； 内服：普乐＋金维安，3－5天即可。 4、烂鳃病
附件1 医疗机构制剂注册申报资料要求 一、申报资料项目 1.制剂名称及命名依据。 2.立题目的以及该品种的市场供应情况。 3.证明性文件。 4.标签及说明书设计样稿。 5.处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。 6.配制工艺的研究资料及文献资料。 7.质量研究的试验资料及文献资料。 8.制剂的质量标准草案及起草说明。 9.制剂的稳定性试验资料。 10.样品的自检报告书。 11.辅料的来源及质量标准。 12.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标 准。 13.主要药效学试验资料及文献资料。 14.急性毒性试验资料及文献资料。 15.长期毒性试验资料及文献资料。 16.临床研究方案。 17.临床研究总结。 —1 —
二、说明 ⒈资料项目3证明性文件包括： （1）《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件； （2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书； （3）提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件； （4）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件； （5）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。 ⒉中药制剂的功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名。 ⒊中药制剂应当与国家药品标准收载的品种进行比较，内容包括： （1）处方组成； （2）理法特色； （3）功能主治。 4.资料项目10样品的自检报告书，是指由医疗机构对制剂进行检验并出具的检验报告书。报送临床研究前资料时应提供连续3批样品的自检报告。 5.根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在 —2 —
草鱼肝胆综合症防治方法 一、症状 病情较轻时，鱼体一般没有明显的症状，鱼体色、体形等无明显改变，有时尾鳍边缘发白发干，仅食欲不振，游动无力，有时焦燥不安，甚至窜出水面，生长缓慢，死亡率不高;病情严重时，鱼体色发黑，色泽晦暗，鱼体有浮肿感，鳞片松动易脱落，游动不规则，失去平衡，或静止于水中，食欲下降，反应呆滞，呼吸困难，甚至昏迷翻转，不久便死亡。解剖发现肝脏颜色发生变化，呈花斑状、土黄色、黄褐色等，胆囊变大且胆汁变黑。此外，鱼体抗应激能力很差，当捕捞或运输时，常会引起鱼体全身充血或出血，出水后很快发生死亡，或在运输途中死亡。 二、发病原因 1、鱼类摄食的蛋白质和碳水化合物过多 饲料配方营养不当或人为乱投饲料（如用鲤鱼料喂团头鲂或草鱼，用鱼苗、苗种饲料喂成鱼等）导致鱼类摄食的营养中能量蛋白比过高，高蛋白饲料易诱发肝脏脂肪积累，破坏肝功能，干扰鱼类正常生理生化代谢。碳水化合物含量过高，会引起鱼类糖代谢紊乱，造成内脏脂肪积累，妨碍正常的机能，其主要病变部位是肝脏，大量的肝糖积累和脂肪浸润，造成肝肿大，色泽变淡，外表无光泽，严重的脂肪肝还可引发肝病变，使肝脏失去正常机能。 2、维生素缺乏如胆碱、维生素e、生物素、肌醇、维生素b等都参与鱼体内的脂肪代谢，缺乏上述维生素均会造成鱼体内脂肪代谢障碍，导致脂肪在肝脏中积累，诱发肝病。 3、投喂饲料过度，每天多次不间断地投喂，引起鱼体生长过快，出现肥胖和肝病。 4、滥用药物。目前，一些养殖户在鱼病防治上仍然还是以化学药品为主，而这些化学药品的不正确使用会造成鱼类肝脏的损伤。 5、养殖密度过大，水体环境恶化。当水体中的氨氮浓度过高时，鱼体内氨的代谢物难以正常排出而蓄积于血液之中，引起鱼类代谢失衡引发肝胆疾病。 6、饲料氧化、酸败、发霉、变质。脂肪是易被氧化的物质，脂肪氧化产生的醛、酮、酸对鱼类有毒，将直接对肝脏造成损害。 7、饲料中含有有毒物质。如棉粕中的棉酚、菜粕中的硫葡萄糖甙、劣质鱼粉中的亚硝酸盐等有毒有害物质均能引发鱼类的肝胆类疾病。 三、防治措施 1、培育良好的水质，保持水质清新; 2、选择信誉好的专业饲料生产厂家配制的饲料，科学投喂，合理饲养; 3、保持饵料新鲜，防止蛋白质变质和脂肪氧化分解，防止饲料受潮发霉。 4、不要低剂量长期在饲料中添加对鱼类肝脏有损害的抗菌药物，要做到合理用药，少用副作用大和残留高的鱼药。 5、养殖过程中，要勤巡塘，如发现鱼类肝脏出现病变时，及时加注新水，并投喂添加维生素和少量稀有元素或中草药制成的药饵，一般投喂7天为一个疗程，可有效预防该病。 6一旦发现草鱼患肝胆综合症，拌料投喂三黄粉、板黄散等保肝利胆中草药物，或饲料中添加VC、VE。 7、减少饲料投喂量，投喂部分青草或水草。 8、尽量少用重金属离子杀虫剂如硫酸铜等，以防池塘中蓄积过量对肝造成损伤。
丹棱中医医院 专科中药制剂研究计划 中医离不开中药，中药院内制剂是中医临床特色的体现和支撑，专科专病建设更不能没有特色制剂。为进一步加强我院骨伤科特色专科建设，医院将按《医疗机构制剂配制质量管理规范》要求逐步建立中药制剂室，按照临床需要研制出包括口服、外敷、熏洗、外搽等易用、价廉、疗效好的中药制剂。为确保骨伤科中药制剂的发展，现将院内制剂研究制定计划如下： 一、专科中药制剂的研发目标 三到五年内研制出三个以上特色明显，疗效确切，质量稳定，价格低廉的本院制剂品种。 二、专科中药制剂的研制原则 密切与临床结合，突出中医药特色，发挥中医药简便验廉的优势。 三、加强中药制剂人才队伍建设。 重视药剂人才队伍建设，引进和培养高学历、高素质中药人才,选派人员到上级中医医院制剂中心或具有一定规模的中药生产企业参观学习制剂知识。力争五到十年内建立一支院内制剂的人才队伍。
四、寻求合作单位,委托生产具有本院知识产权的中药制剂 根据现有国家关于中药制剂生产和使用的相关政策和规定，由我院具有丰富中医药知识的中医和中药人员提供和研制具有特色疗效的制剂配方，制剂配方以外敷、外洗、外贴、丸药内服或粉剂冲服为主，力求安全质量稳定。配方经相关专家论证后寻求具备生产能力的上级医院制剂中心或中药生产企业合作,委托其代为生产。 五、引进外院成熟制剂品种，满足专科专病建设需要。 随着我院业务不断发展，骨伤科等专科专病建设不断加强，临床科室需要申报专科特色制剂，特别是加强骨伤科重点专科制剂的研发。我院将制订措施鼓励研发。研发出来的制剂配方按制剂申报程序和规定申报。在未有自有制剂前，与上级中医医院合作，按相关规定引进成熟制剂服务于病人。 六、制订中药制剂室建设规划 受医院规模和制剂相关法律法规限制，以及医院制剂设施、环境、人员和技术方面条件的制约，我院制剂到目前为止没有开展相应工作。骨伤科主要采用外敷和外洗等粗加工方式使用中药，根据多年总结观察疗效确切，价格低廉，具有良好的社会效益和经济效益。骨伤科中药制剂作为中医特色的体现应加快研究发展。我们将制订开发新的医院制剂发展策略，力争五年内建立制剂室。充分发挥医院中药与医疗
中药新药注册 为适应修订的《药品管理法》和我国加入WTO的需要，药品注册管理法规作相应的修改。拟将原来的《新药审批办法》、《进口药品管理办法》和《仿制药品审批办法》中有关药品注册管理规定统一，修订为《药品注册管理办法》。新药注册分为新药申请和简略申请两类。现将中药新药注册分类的修订部分说明如下： 1、因为目前对“中药”、“天然药物”、“植物药”在管理上没有明确界定，经多次召开专家会讨论，认识上也不完全一致。参考目前国际上对天然药物和植物药的管理模式和界定的方法，同时考虑到目前进口注册天然药物以植物药为主，一直归中药进行管理，新法规中将进口天然药物与国内新药实行统一分类注册管理，所以在《药品注册管理办法》中，将天然药物归入中药类进行注册管理。 2、中药的涵盖范围很广，包括我国范围内的民族药及其药材和饮片，传统上中药在中医理论指导下使用；天然药物一般指从自然界已经存在的物质中，通过一定手段获得的、不经过化学修饰而应用于临床的物质。为了界定中药与天然药物和化学药品的管理范围，在本《办法》中，不论在临床使用中是否以中医药理论为指导，只要未经化学修饰的天然药物都列入中药管理范围；被纯化后经过化学修饰的则不列入中药管理范围。 3、新修订的《药品管理法》规定中药材、中药饮片逐步实施批准文号管理。考虑到中药材和中药饮片已有国家标准或地方标准，且已在市场流通，所以按简略申请申报。 4、目前中成药的生产中，直接用中药材、中药饮片提取物投料的情况相当普遍。为加强管理，确保药品质量，对其提取物也实行批准文号管理，并明确只限于单味提取物。将中药材、中药饮片的提取物列入简略申请管理并规定仅供生产制剂时作为原料使用，不能作为药品流通。 5、目前国家标准收载的中成药品种，由于历史原因，相当一部分生产工艺简单、落后，缺少技术参数，不能有效控制产品质量和保证临床疗效。有的产品因为生产设备的更新带来了工艺的改变，为鼓励规范生产工艺和提高质量控制水平，在不影响临床疗效的情况下，本法规把对已收载为国家标准的药品的生产工艺作重大改变的纳入简略申请管理。 6、一些专家及新药研究单位认为，许多“经典方”、“经验方”和中药医院制剂在民间及临床使用多年，积累了一定的临床数据，要求审批管理部门对开发这些“经典方”和“经验方”新药时应减少申报资料、简化审批程序，即减少有关主要药效学试验资料并按简略申请办理，以降低开发、研究成本。但是，由于“经典方”和“经验方”难以界定，我局也曾多次组织专家开会，不能达成一致意见。如“经典方”以何种典籍或历史文献为准？也有专家认为，数以万计的“经典方”中，临床疗效好的处方基本上已被开发上市，未被开发的处方一般临床较少使用；又如有批准文号的且临床使用多年的医院制剂，各级各类的三级甲等医院到一级医院都有这样的制剂，临床应用和研究水平差距很大，如何遴选？以上情况均需做出详细的政策方面的规定，因此，“经典方”、“经验方”及中药医院制剂申报新药拟进一步征求意见后再定。 7、原法规中将中药注射剂单列放在新药第二类，考虑到注射剂是一个剂型，在申报中药注射剂时已有《中药注射剂研究的技术要求》的具体规定，所以将中药注射剂放在各有关条款分述。
肝胆综合症是近两年在草鱼养殖过程中发生较为频繁的鱼病之一，对草鱼养殖生产的影响越来越严重，此疾病的症状因在外观上与烂鳃病、肠炎、赤皮病有近似之处，极易被渔民误诊为传统的草鱼三病，导致错误用药，既增加了生产成本、又耽误了鱼病的治疗，给渔民带来极大的经济损失。 一、鱼类肝胆综合症的症状 草鱼患肝胆综合症后，其肝脏、胆囊、鳃、肠道等器官、体形以及活动情况都会出现异常，具体表现在以下几个方面： １．烂鳃，但有别于一般的细菌性烂鳃病。轻症草鱼鳃丝暗红，充血水肿；重症草鱼鳃丝末端腐烂分裂，部分鱼类鳃丝上有绿色泥苔，没有明显的“开天窗”现象。此疾病潜伏期比细菌性烂鳃病时间要长。 ２．肠道发炎，患病晚期的草鱼与一般的细菌性肠炎病症状较为近似，肠壁有少量血丝，肠道内无食物而充满黄色粘液，肛门红肿，患病早期的鱼类肠道内可能有少量食物，病症较轻。 ３．患病草鱼肝脏失血肿大，变黄、发白或局部呈绿色块状，成为花肝，脂肪含量偏高，质脆易碎，组织松散。 ４．患病草鱼胆囊膨大充盈，胆汁丰富，呈绿色或墨绿色，少数重症草鱼在死亡以前会有少量胆汁外溢，扩散至相邻的内脏器官或肌肉表面。 ５．患病草鱼体色暗淡，背、腹部局部鳞片松散、晦暗，少数背部肌肉腐烂，部分患病草鱼胸腹部、眼眶、鳃盖、鳍基充血；尤其尾鳍基部充血明显，眼球突出并伴有血丝；部分鳍条末端腐烂分叉，以尾鳍最为严重。 ６．体形不正常，比正常鱼较为短粗，腹部膨大，早期和晚期患病鱼类均有不同程度的腹水现象，解剖后可见体内脂肪富集。 ７．活动情况异常，发病初期池中病鱼漂游池边、反应迟钝、食量减少、病鱼体表无明显变化，摄食后出现窜游或痉挛，而重症草鱼几乎不摄食，在池边单独游动，多在凌晨死亡。 二、疾病的发生与危害 此病多发生在主要投喂配合饲料的草鱼精养塘，主要危害一龄、二龄草鱼鱼种。流行季节主要从５月份开始一直到１０月份，已普遍流行于全国各地。一龄草鱼鱼种的培育过程中，多在８月下旬或９月初发病，病情可持续３０～４０天，死亡率在２０％～４０％。二龄草鱼鱼种在摄食劣质配合饲料２０～３０天后，陆续发病，病情可持续１～２个月。死亡率与发病程度、池塘环境以及采取的治疗措施相关，主要危害体重１００～２５０克的草鱼，严重时死亡率可达３０％或更高。 三、病因 可以导致草鱼患肝胆综合症的直接原因有很多，来自饲料方面的主要有以下几点： １．在饲料中添加喹乙醇等违禁促生长添加剂，且含量偏高，导致鱼种生长过快，肝脏的脂肪含量偏高，形成脂肪肝，肝脏的功能弱化。肝脏是最大的腺体，它除分泌胆汁、有助于消化吸收外，还把消化吸收的物质合成糖元、脂肪和蛋白质。此外对中间代谢、解毒、维生素的贮藏以及免疫物质的生成都有着重要作用。但是鱼种一旦形成脂肪肝后其肝脏内的胆小管被堵塞或压迫，胆汁的分泌、输送以及胆囊向肠道排放胆汁都会出现不同程度的障碍，苗种肠道内食物的消化与吸收受到严重影响，最终导致各种营养元素尤其是脂肪、脂溶性维生素和Ｂ族维生素等的代谢与供应失常，苗种鳍条、鳃丝、肌肉等发生病变，肝脏功能逐渐丧失，其体质及抗病力急速下降。 ２．乱用药物，如低剂量、长期在饲料中添加呋喃唑酮、氯霉素、磺胺类等禁药，或使用了副作用大、残留高的鱼药如敌百虫、硫酸铜等药物，造成了肝损伤。 ３．饲料中各类营养成分不平衡，如蛋白质含量过高、碳水化合物含量偏高或长期使用动物性脂肪和高度饱和脂肪酸等，导致饲料能量蛋白比过高。高蛋白饲料易诱发肝脏脂肪积累，破坏肝功能，干扰鱼类正常生理生化代谢；碳水化合物含量过高，会引起鱼类糖代谢紊乱，造成内脏脂肪积累，妨碍正常的机能，其主要病变部位是肝脏，大量的肝糖积累和脂肪浸润，造成肝肿大，色泽变淡，外表无光泽，严重的脂肪肝还可引发肝病变，使肝脏失去正常机能；脂肪含量过高，超出鱼种的需求，导致脂肪在鱼体内沉积过快，尤其是在肝脏中富集，形成脂肪肝，从而导致肝脏的功能减弱，机体的抗病力下降。 ４．饲料中胆碱含量不足，满足不了鱼种的需求，导致鱼类生长缓慢，脂肪代谢紊乱，形成脂肪肝。 草鱼肝胆综合症的诊断及防治
中药新药药学研究技术 要求 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT
中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。
3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 传统中药复方制剂； 现代中药复方制剂； 天然药物复方制剂； 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。 现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”包括：不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。 8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 9、“已有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。 二、申报资料项目
中药滴丸剂工艺质量及发展现状 中药滴丸剂以其基本能符合现代制剂 “三效”（高效、速效、长效）、 “三小”（毒性小、反应小、用量小）、 “五方便”（生产、运输、使用、携带、保管）的发展方向，故发展非常迅速并在医药及食品等行业得到广泛应用。本文就近年来中药滴丸剂的研究进展作一综述。 1. 概述 滴丸剂系指药材提取物与基质用适宜方法混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。滴丸剂的制备具有设备简单，易操作，生产周期短，生产过程简单,成本低，无粉尘污染,节约原材料和辅料等许多优点；其质量稳定，均一一致；含量准确；溶出快，高效速效；生物利用度高，局部给药有长效作用；可减少药物的挥发，增加药物稳定性；便于携带，贮存，服用。 滴丸的研究始于20世纪50年代，1956年有用聚乙二醇4000为基质，以植物油为冷凝剂制备苯巴比妥钠滴丸的报道，1958年国内有人用滴制法制备了地锑钾滴丸[1]，1968年我国芸香油滴丸的试制成功揭开了中药滴丸的序幕[2]。近年来，随着中药剂型的不断发展，滴丸在中药剂型中的应用也越来越引人注目，成为一种很有发展前途的中药新剂型。滴丸剂是采用滴制法制成的丸剂，过程实际上是将固体分散体制成滴丸。上海医药工研院等单位对苏和香丸进行研究，其利用非离子表面活性剂PEG与药物形成固体分散体系，药物主要呈胶体、分子、或微晶状态分散于基质中，使药物总表面积增大，从而溶出速率加快，吸收完全，提高了生物利用度。因剂量小，起效快，可发挥高效、速效作用。主药在基质中分散均匀，剂量准确，药物稳定性高，不易水解、氧化。又因滴丸剂既可口服给药又可舌下含服，这就克服了一些同类口服剂型，如片剂、冲剂、胶囊等起效慢，肝首过效应和胃肠反应等缺点，也避免了注射剂在使用中可能出现的急性中毒反应、过敏反应，使其成为稳定性好、易于储藏携带、服用方便、不良反应少、安全、高效、速效为一体的现代新制剂。 中药滴丸可用于全身用药也可用于局部治疗。可分为两种：一是油性成分分散于基质中，滴制法制备，如芸香滴丸；一是将不溶于水，溶出速度慢，吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸，后者一直是研究热点。如孙载明等[3]将黄芪夹竹桃仁提得的混合物制备成强心灵滴丸；王海波等[4]以PEG4000，硬脂酸，石蜡为基质，将雷公藤乙酸乙酯提取物制备成肠溶滴丸，可减少胃肠刺激。口服和用于舌下者较多见，耳用滴丸是90年代发表的新剂型，它与液体制剂相比有局部浓度高，便于携带，作用持久等特点，如乔艳等用聚乙二醇6000为基质制成的复方黄芩耳用滴丸[5]。此外，滴丸用于眼部和牙科的报道也有。 2. 发展现状 近年来已上市和已批准临床研究的中药滴丸品种中，多数为心脑血管系统、呼吸系统和各种
肛肠科中药制剂研究计划和实施情况 东海县中医院肛肠科是连云港市中医重点专科，经过近二十余年的临床和科学研究，制订和优化了中医药治疗肛肠病的诊疗方案。并且研制出多个院内制剂，在治疗专科专病方面形成独特优势，方便了病人，提高了疗效。根据临床的需要，要继续进行深入研究，不断提高临床疗效，在现有品种的基础上，研究出更多更好的中药制剂。 现有中药制剂有：硝矾洗剂、柏香膏和黄连膏。 一、硝矾洗剂 方药组成与制法：芒硝300g、白矾150g、硼砂150g、冰片30g。上药混和碾为细末，密闭保存备用。 功能与主治：清热解毒、活血消肿、润燥软坚、防腐止痛。用于各种痔疮的术前及术后坐浴。 用法：大便后坐浴，每次用硝矾洗剂30g，放入坐浴盆中，冲入开水1000ml 左右，使散剂溶化。坐浴前温开水洗净肛门部，先坐盆上热气熏蒸，待水温降至40o C以下后坐浴，若创口附近有水肿者，宜用手指轻轻按摩，每次坐浴时间为30min左右，早晚各一次。 二、加味黄连膏 方药组成与制法：黄连180g、当归300g、生地600g、姜黄180g、乳香90g、没药90g、冰片30g、麻油6000g、黄蜡1500g。将乳香、没药、冰片分别研为细粉另放，黄连、当归、生地、姜黄分别打碎，放入麻油内，浸泡3天，倒入锅内慢火熬至微枯，捞除残渣、过滤。乳香、没药细粉兑入，搅匀化尽，再加黄蜡（夏季多加，冬季少加）、冰片入油内熔化，倾入容器中。容器中事先准备好大小不等的纱布条，制成油纱条后备用。 功能与主治：清热润燥、解毒消肿、止痛生肌、活血祛腐。用于肛肠科术后创面换药及引流，加速创面愈合，减少术后并发症的发生。 用法：术后创面即压迫黄连膏油纱条，病人每日大便后硝矾洗剂坐浴，根据创口大小深浅而分别取适当大小的黄连油纱条，内痔结扎外痔切除术者油纱条纳入肛内及敷于肛缘外创面。肛瘘切除术换药时油纱条一定要敷到创口底部，并超
中成药新药注册的程序 为适应修订的《药品管理法》和我国加入WTO的需要，药品注册管理法规作相应的修改。拟将原来的《新药审批办法》、《进口药品管理办法》和《仿制药品审批办法》中有关药品注册管理规定统一，修订为《药品注册管理办法》。新药注册分为新药申请和简略申请两类。现将中药新药注册分类的修订部分说明如下： 1、因为目前对中药”天然药物” 植物药”在管理上没有明确界定，经多次召开专家会讨论，认识上也不完全一致。参考目前国际上对天然药物和植物药的管理模式和界定的方法，同时考虑到目前进口注册天然药物以植物药为主，一直归中药进行管理，新法规中将进口天然药物与国内新药实行统一分类注册管理，所以在《药品注册管理办法》中，将天然药物归入中药类进行注册管理。 2、中药的涵盖范围很广，包括我国范围内的民族药及其药材和饮片，传统上中药在中医理论指导下使用；天然药物一般指从自然界已经存在的物质中，通过一定手段获得的、不经过化学修饰而应用于临床的物质。为了界定中药与天然药物和化学药品的管理范围，在本《办法》中，不论在临床使用中是否以中医药理论为指导，只要未经化学修饰的天然药物都列入中药管理范围；被纯化后经过化学修饰的则不列入中药管理范围。 3、新修订的《药品管理法》规定中药材、中药饮片逐步实施批准文号管理。考虑到中药材和中药饮片已有国家标准或地方标准，且已在市场流通，所以按简略申请申报。 4、目前中成药的生产中，直接用中药材、中药饮片提取物投料的情况相当普遍。为加强管理，确保药品质量，对其提取物也实行批准文号管理，并明确只限于单味提取物。将中药材、中药饮片的提取物列入简略申请管理并规定仅供生产制剂时作为原料使用，不能作为药品流通。 5、目前国家标准收载的中成药品种，由于历史原因，相当一部分生产工艺简单、落后，缺少技术参数，不能有效控制产品质量和保证临床疗效。有的产品因为生产设备的更新带来了工艺的改变，为鼓励规范生产工艺和提高质量控制水平，在不影响临床疗效的情况下，本法规把对已收载为国家标准的药品的生产工艺作重大改变的纳入简略申请管理。 6、一些专家及新药研究单位认为，许多经典方”经验方”和中药医院制剂在民间及临床使用多年，积累了一定的临床数据，要求审批管理部门对开发这些经典方”和经验方”新药时应减少申报资料、简化审批程序，即减少有关主要药效学试验资料并按简略申请办理，以降低开发、研究成本。但是，由于经典方”和经验方'难以界定，我局也曾多次组织专家开会，不能达成一致意见。如经典方”以何种典籍或历史文献为准？也有专家认为，数以万计的经典方”中，临床疗效好的处方基本上已被开发上市，未被开发的处方一般临床较少使用；又如有批准文号的且临床使用多年的医院制剂，各级各类的三级甲等医院到一级医院都有这样的制剂，临床应用和研究水平差距很大，如何遴选？以上情况均需做出详细的政策方面的规定，因此，经典方”经验方”及中药医院制剂申报新药拟进一步征求意见后
医疗机构制剂注册申报资料项目及要求 一、配制制剂申报资料项目及要求 （一）申报资料项目 1.制剂名称(包括中文名、汉语拼音)及命名依据，立题目的以及该品种国内市场无供应的情况。 2.证明性文件。 3.标签及说明书设计样稿。 4.处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。 5.配制工艺及其研究资料或文献资料。 6.与质量有关的理化性质研究资料及文献资料。 7.制剂的质量标准草案及起草说明。 8.制剂的稳定性试验资料及文献资料。 9.样品的检验报告书。 10.主要辅料的来源及质量标准。 11.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 12.与适应症或者功能主治有关的主要药效学试验资料或文献资料。 13.急性毒性试验资料及文献资料。 14.长期毒性试验资料及文献资料。 15.临床研究文献资料。 16.临床研究方案。 17.临床研究总结。 （二）申报资料项目说明及要求 1、资料项目1：制剂名称应遵循国家药品监督管理局颁布的命名原则，应明确、简短、规范，不得使用代号和外文，不得使用容易混淆或暗示疗效功能的名称。 应注明品种状况即属标准制剂（指《中国药典》、《国家药品监督管理局药品标准》、《卫生部药品标准》、《中国医院制剂规范》、《上海市药品标准》、《上海市医院制剂手册》收载制剂）或非标准制剂。 2、资料项目2证明性文件包括： （1）医疗机构执业许可证书复印件； （2）《医疗机构制剂许可证》复印件； （3）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书； （4）使用的化学原料药的合法来源证明文件，包括：原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件；药材（包括饮片）的来源、质量标准、检验报告及购货发票；中药饮片应该有法定标准（三级药品标准，包括国家与地方的《中药饮片炮制规范》）。 （5）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。 （6）直接接触制剂的药包材的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》 2、资料项目3：应符合国家药品监督管理局颁布的《药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）》、《药品包装、标签规范细则（暂行）》、《药品说明书规范细则（暂行）》的要求，内容应有依据。 3、资料项目4：处方应科学、合理。中药制剂应符合中医药理论或现代医、药理论，对处方进行方解。 4、资料项目5：制备工艺应进行验证，证明其科学、合理、可行。应参照国家药品监督管理局颁布的技术指导原则进行研究。 （1）中药、天然药物制剂：应分别提供提取及制剂成型工艺研究资料，详细的工艺过程及工艺参数，工艺流程图，三批中试样品的试制情况总结。
中药新药研究的技术要求 中药新药制备工艺研究的技术要求 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。 一、剂型选择 剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。 二、提取工艺研究 由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。 （一）药材的鉴定与前处理 中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等
加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。 （二）提取工艺路线的设计 中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 （三）提取工艺技术条件的研究 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究 （一）分离与纯化工艺研究 分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全
目录 1、选题依据 (3) 1．1论文题目及研究领域 (3) 1．1．1论文题目 (3) 1．1．2研究领域 (3) 2、论文调查的意义 (3) 3、论文调查研究的内容 (3) 3．1调查我国目前中药剂型的现状 (3) 3．2调查我国人民群众常用中药剂型 (3) 3．3中药剂型的开发重点 (3) 3．4我国中药剂型存在的不足 (3) 4、调查方法及步骤 (3) 4. 1通过网络数据资源对中药剂型的间接调查 (4) 4．2通实地调查和询问 (4) 4．3记录查阅的资料和访问的资料，分别进行归类 (4) 4．4资料整理 (4) 4．5 撰写调查报告 (4) 5、论文进度计划 (4) 5．1选题 (4) 5．2查阅资料 (4) 5．3统计分析资料 (4) 5．4论文撰写 (4) 6、文献查阅及文献综述 (4) 7、参考文献 (9)
1、选题依据 1.1 论文题目及研究领域 1.1.1 论文题目:中药剂型改进的调查报告 1.1.2 研究领域:现代中药制剂 2、调查的意义 中药剂型历史悠久，内容丰富，品种繁多，近几十年来中药剂型的研究，大量吸收了现代药学理论和技术，研究开发出许多中药新剂型，为临床用药提供了多种给药途径和有效的防治药物。然而目前中药剂型研究尚有不少问题值得深入探讨。随着社会的发展，科学技术的进步，中药原有的药物剂型就显示出它的局限性，如用于急症救治的汤剂、散剂、丸剂等都是属于口服给药剂型。因此，服用后须经胃肠粘膜上皮细胞的吸收，进入血液循环后，分布到机体各部位产生药物效应。因而在药物产生效应之前将受到如下因素的影响：(1)胃的排空速率；(2)胃内容物；(3)胃肠分泌物及粘膜内的代谢；(4)血液循环一一肝脏的药理作用：(5)药物的溶出速率等，因而产生的药物效应缓慢，对处于昏迷状态，饮食不进的危重病人，还存在着服用不便等问题[1]。由于急症患者处于高度危急状况，固此，在治疗上必须争分抢秒急救，因而在药物使用上急需高效、速效、长效型药物，才能满足和适应医疗的需要，所以必须对原中药剂型进行改革，这也是发展中医事业的需要。本文拟对我国（重点是四川等地）中药企业、药店、医院的中药剂型现状进行了调查，通过调查研究，对我国的中药剂型有初步的了解，从而为准确把握当前全国中药剂型的实际现状，深化药品改革，加强医药品的针对性，提高中药剂型的实效性，探索实施中药剂型的新路子，提供了客观依据[1]。 3、论文调查研究的内容 3.1 调查我国目前中药剂型的现状 3.2 调查我国人民群众常用中药剂型 3.3 中药剂型的开发重点 3.4 我国中药剂型存在的不足 4、调查方法及步骤 本文通过查阅相关文献资料和对中药制药公司的调查分析以实现其目的。调查方法分为网络调查和实地调查两种。其一通过网络资源收集并调查现在最新研究进展和研究方向。其二实地调查了解中药制剂公司对中药剂型的开发利用现状和实地对群众的问卷调查。 4．1 通过网络数据资源对中药剂型的间接
中药新药注册申请 1、试述中药新药的分类及要求 第一类:中药材的人工制成品(如人工牛黄、人工赓香等)。 新发现的中药材及其制剂(无法定标准的中药材含新的菌类药材，包括已有法定标准的菌类药材经人工发酵制成的菌丝体或菌丝体与发酵产物的混合物，以及有文献记载的天然药作为中药使用者)。中药材中提取的有效成分及其制剂。复方中提取的有效成分(以上所提有效成分系指单一化学成分，制剂中的纯度需达到固体成分的90%)。 第二类:中药注射剂(其组份可以是有效成分或有效部位，单方或复方。 如组份无法定标准者，须按相应类别报送有关资料，并随制剂一起上报审定。注射剂的主要成分必须基本清楚。中药材新的药用部位及其制剂(如原为根部入药，现选叶用药者。若历代本草有记载，必须详细提供年代、版本及有关记述。1985年《新药审批办法》曾将此项列为一类，如龟甲当时是按一类药材审批。)。中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂(有效部位系指提取的非单一化学成分，如总黄酮、总生物碱等。在制剂中有效部位含量一般不低于固体成分的50%。)。中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂(如培殖牛黄、引流熊胆等。)。复方中提取的有效部位群(部位群必须证明是“有效”部位群，有效部位无法定标准的应先制定标准)。 第三类:新的中药复方制剂(处方中的组份均应有法定标准。 单味药鼓励按一、二类药开发。以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂(需以中医药理论为指导，尚需进行拆方试验资料报送其中药、化学药品及制剂三者在药效、毒理、临床等方面的对比试验研究等资料。)。从国外引进或引进养殖的习用进口药材及其制剂。 第四类:改变剂型或改变给药途径的制剂如大蜜丸改颗粒剂，或注射剂改口服剂等。 如果是其它剂型改为注射剂的按注射剂的要求报送资料。四类药的处方、功能、主治、用量一般不能改变。国内异地引种或野生变家养的动植物药材应将原地与异地或野生与家养的药材进行对比。如外观、性状或内在质量标准有变化的按三类药要求申报。 第五类:增加新主治病证的药品(如临床用药剂量超过原剂量的，必须提供急毒试验资料或文献资料。临床用药疗程超过原疗程的，应报送长毒试验资料或文献资料。)。 2、试述中药新药研制程序