Unit 1 Production of Drugs
根据其生产或来源不同药物制剂可以分为三类：
Ⅰ.人工合成材料（全合成材料）
Ⅱ.天然产物，和
Ⅲ.半合成天然产物（半合成药物）。
本书的重点是这些第一组和第三组化合物都是合成药物。然而这并不意味着那些天然药物和其他药物就不重要。他们可以作为很有价值的先导结构，并
经常被用为重要合成药物的原料或中间体。
表1概述了获取药物制剂的不同方法。
Table 1 Possibilities for the preparation of drugs
表1药物制备的可能性
方法例子
1.全合成75％以上的药物制剂都是全合成的（合成物）
2.从天然产物中分离（天然产物）
2.1植物生物碱;酶;强心甙；多聚糖；维生素E; 类固醇前体（薯蓣皂苷配基，谷
甾醇）；柠檬醛（中间产物维生素A，E，K）
2.2动物器官酶;多肽；激素;胆酸；胆汁;胰岛素来自胰腺；血清和疫苗
2.3其他来源胆固醇来自羊毛油；L-氨基酸来自角蛋白和明胶水解
3.发酵抗生素; L -氨基酸，葡聚糖；对甾类有定向的修饰，例如11 -羟基化;
胰岛素，干扰素，抗体，肽类激素，酶，疫苗
生物碱化合物；半合成内酰胺类抗生素；甾类;人胰岛素
4.天然产物的半合成修改
（半合成药物）
几种最初来自于天然原料有治疗意义天然产物如今用更有效也就是经济的全合成法制备。这样的例子包括L-氨基酸，氯霉素，咖啡因，多巴胺，肾上腺
素，左旋多巴，肽类激素，前列腺素，D -青霉胺，长春蔓胺，以及几乎所有的
维生素。
在过去的几年里发酵（即微生物处理）变得极其重要。通过现代技术和遗
传选择的结果产生了高效能微生物突变株，发酵已成为广泛的底物（物质）都
可以选择的一种方法。真核微生物（酵母菌和霉菌）和原核微生物（单细胞细菌和放线菌）用于微生物。可以得到以下产品类型：
1.细胞原料（单细胞蛋白）
2.酶
3.主要降解产物（初级代谢物）
4.次要降解产物（次级代谢物）。
除了某些微生物（如肠膜明串珠菌）的黏膜所合成葡萄糖以外第2类和第3类都是与药物的制备相关的物质。分子量为5万到10万的葡萄糖可以作为血浆替代品。在这些初级代谢物中谷氨酸棒状杆菌和黄色短杆菌的突变体产生的L -氨基酸是特别有意义的。利用这些生物体大约可以生产35万吨味精（食物添加剂）和7万吨L -赖氨酸（用于植物蛋白补充）。更重要的初级代谢产物有嘌呤核苷酸，有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，例如谢曼丙酸杆菌产生的维生素
。
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其中首先要提到的次级代谢物是抗生素。以下五类抗生素每年全球销售额170亿美元：
青霉素（黄青霉）
头孢菌素（假头状孢子头枝顶孢属）
四环素（金色链霉菌）
红霉素（红霉素链霉菌）
氨基糖苷类抗生素（灰色链霉菌）
微生物已经分离出大约5000种抗生素的，但其中只有不到100种应用于临床治疗。然而我们要记住的是，为了适应临床治疗的需要，通过半合成的方法修饰获得许多衍生物，在过去十年里，单单从β-内酰胺类通过半合成的方法制备获得药物制剂就有大约50000种。发酵可以在容量高达400立方米的不锈钢发酵罐中进行。为了避免微生物被噬菌体污染，整个过程都必须在无菌条件下进行。由于比较重要的发酵过程只仅仅在耗氧条件下进行，因此需要提供优良的氧气和无菌空气。二氧化碳的来源包括碳水化合物例如蜜糖、糖类和葡萄糖。另外微生物的培养基必须提供含氮化合物如硫酸铵，氨水和以及含氮的无机磷酸盐。此外，还需要保持恒定的最佳的pH和温度。以青霉素G为例，发酵
过程需要200小时，通过过滤分离出细胞体。通过吸收或萃取工艺，人所期望的活性制剂可以从滤液中分离。如果细胞体不是我们所期望的产物，则可进一步用作动物饲料，因为它们含有较高含量的蛋白质。
利用现代基因重组技术可以获得微生物，可以允许在原始的基因中没有编码的多肽的生产。改良的大肠杆菌可以生产人胰岛素A链和B 链或胰岛素原类似物。人胰岛素A链和 B 链分离后有选择性的形成二硫键，用色谱法进行纯化。用这种方式获得的人类胰岛素可以完全不依赖任何从动物体内获得的胰腺材料。
其他重要肽类，激素和酶，如人类生长激素，神经活性肽，生长激素抑制素，干扰素，组织型纤溶酶原激活物还有淋巴因子，如钙调节子钙调蛋白，蛋白疫苗还有用于诊断的单克隆抗体用这种方式合成。
单细胞微生物体内的酶或多酶体系可以用来定向的立体专一性和区域专一性的化学反应。在甾体化学中这个原理非常有用。这里我们只仅仅举一个例子，通过黄体酮11-α羟基化作用可以生成11-α羟基黄体酮，这是生成可的松的重要中间体。如今分离酶是非常重要的，这不仅是因为其在催化淀粉糖化和葡萄糖异构化生成果糖方面有重要价值，在用于疾病诊断的无数检验程序中，以及用于治疗监测的酶法分析中也有重要意义。
许多酶本身就可以作为活性成分。因此，含有蛋白酶（如糜蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶），淀粉酶和脂肪酶的这些制剂通常与合成的抗酸药联合使用促进消化。链激酶和尿激酶是重要的溶栓剂，并且天冬酰胺酶可以作为细胞生长抑制剂用来治疗白血病。
最后必须要提到的是酶作为生物催化剂在化学反应中它的立体专一性和选择性有重要的用途。众所周知的例子是酶催化的N -乙酰化氨基酸的外旋体的拆分用来生产L -氨基酸酶，利用青霉胺酶以苄青霉素为原料生产6-氨基青霉烷酸，天门冬氨酸酶催化氨的氨水对富马酸的立体专一性加成，用来生产L-氨基酸。
在这些应用中，酶可以以固定化的形式应用（以某种形式与载体结合），这种应用形式叫做多相催化剂。这是固定化酶的优势，因为固定化酶可以容易地从反应介质中分离出来，从而进一步回收再利用。
另一个依赖与蛋白酶的特异性的重要过程用来生产半合成人工胰岛素。以猪胰岛素为原材料通过胰蛋白酶的选择作用将B链30位的丙氨酸替换成一个苏氨酸叔丁酯。猪胰岛素酯经水解分离成人胰岛素并且最终通过色谱法技术纯化。
酶的来源不仅包括微生物，还有植物和动物材料。
由表1可见所有的药物中75％以上要通过全合成法得到。因此，有关合成路线方面的知识是有用的。理解合成路线可以使人们认清药物制剂被哪些中间体和副产物污染。为了有效的控制药品质量，许多国家的注册机构要求提供关于生产过程的全部文件作为药物注册的必要文件。药物合成方面的知识为药物研发的化学家带来了（有价值的）宝贵的启发。
对于所有药学活性化合物既没有首选的结构类型也没有首选的反应类型。这意味着药物合成涉及几乎全部有机化学领域和部分有机金属化学的知识。然而，大量的原料和中间体使用频率比较高，因此知道如何由基本的化学品合成这些物质是非常有用的。基于这个原因，在本书中某处来阐述一些重要中间体的树型图是非常合适的。后面提到的中间体是许多药物合成中都要用到的重要化合物。本书涉及的这些化合物多半要大量生产的。按类似的方式，本书提到的以甲苯，苯酚和氯苯等工业芳香族化合物为原料合成的中间体也是正确的。更关键的化合物被归纳在一个表格内，在追踪合成中交叉关系时比较有用。
除了当前的起始原料和中间体溶剂不仅可以作为反应介质，也可以作为重结晶纯化。常用的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。其次在特殊反应中还有用乙醚，四氢呋喃，乙二醇醚，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜作为溶剂。
大量使用的试剂不仅有酸（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸），还有无机和有机碱（氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨，三乙胺，吡啶）。此外合成中还需要辅助的化学剂包括活性炭和催化剂。所有这些辅助的化学（像中间体）都可以作为最终产品中杂质的来源。
1969年，世界卫生组织发布了一篇关于保障药品质量的论文。附录二是有关于药品的制备和药品质量保障的一个恰当规范。（WHO技术报告号418,1969，附录二，编号567,1975，附件1A）。这现在已成为被我们熟知的
GMP条约，按照这个规范化操作来进行。这个标准它构成了药品生产品质证书互相认可的基础，也是药品生产企业进行生产设施检查的基础。
长期以来，美国药品权利机构，已经出版了与WHO规则相似的药品制备规则，而且严格照此执行。像成品药出口到美国，FDA要对其生产企业进行定期检查。
这里要注意的是如此仔细的控制不仅适用于成品，也适用于原材料，还适用于中间体。明显的对生产技术和卫生设备和仓储区，都要满足设定的标准。
由于只有少数的化合物，如乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚和维生素，需要大量的制备。因此我们必须要特别注意要避免其他产品的交叉污染，这个过程可以通过将使用过的设备进行彻底的清洁来实现。需要详细的记录和描述所有储存的中间体和成品。
Chemotherapy : an Introduction (1)
化疗被定义为使用化学物质消灭具有传染性的寄生虫或者生物体，而不损坏其动物宿主。古文献中记载了早期的化学治疗药，但是其中大多数是和迷信和巫术有关的无效药品。然而，其中一些化合物经过多年的反复实验被证明是具有治疗价值的。在公元前3000年，中国皇帝神农在《本草经》中记载了许多治病的药物。据记载，长山对突发性疟疾及其引起的发烧具有治疗价值。早在那时就已经确认长山具有抗疟疾的活性。其疗效也已经被现代研究者证实。
疾病的微生物理论
在19世纪，建立了疾病的微生物理论。A of L 证明了蚕类疾病是靠病原微生物传播的，并且提出了某些人类疾病也是通过这些微生物传播的。D推断动物的炭疽病是由细菌引起的，这种说法后来被P证实。在1865年，L证明苯酚具有杀菌的性能，医学界开始接受疾病的微生物理论，一个医学新时代开始了。
P E对化学治疗法发展的影响，最早出现在世纪之初。由于他的发现，他被视为化学治疗之父。他首先检查染料在血液中的分布规律，然后又检查了染料在动物活体中的分布情况。之所以选择染料是因为他们在动物体内分布以后易于观察。E发现特定的染料可以选择性的给与特定的器官和系统染色，而其
他的染料给该组织染色的效果一般。随着细菌学的发展，E将他的注意力转向了细菌染色。他研制出给结核菌染色的抗酸性染色法，并且完成了许多前期的工作，这些工作引起了革兰氏染色剂的使用。
苯酚
在1865年，L将P的微生物理论应用于外科手术。他发现用苯酚清洗伤口和消毒可以防止可怕的腐败，这种方法在那时很常见。这会该领域的进一步研究提供了动力。随后发现了被烷基化和卤化的苯酚类化合物更具有抗菌活性。在1932年，开始研究双酚类化合物，并在1941年取得了六氯酚的专利权。
染料与砷剂
在1887年，R报到了某些细菌的菌株不能在含有某些染料的营养琼脂上生长。1890年，S报道了苯胺染料是高活性的抗菌物质。1891年，E发现了亚甲蓝可以给患有疟疾的生物体染色，但是当他试着给患有疟疾患者治疗时，仅有少数获得成功。
因为昏睡病是欧洲人在非洲发展的主要问题，E试图寻找对于治疗锥虫病的有效染色。锥虫红和偶氮萘磺酸衍生物，被发现可以杀死锥虫种类，但是对于其他类型作用不大。后来发现该系列的其它染料更具有实用价值，比如说锥虫蓝和阿弗里多紫。
微生物进化出了耐药菌株，也发现了对含砷药物产生了抵抗力。但是对于一类药物的产生抵抗作用的寄生虫，对其他类型没有抵抗力。E通过他的化学受体理论对此进行解释。如果寄生虫的受体对一类药的亲和力减小，但他仍然可以和其它类的药物结合。这个理论还指出受体可能存在其他不同的类型。
在1859年，B将苯胺和三氧化二碘供热，得到了被认为是酰替苯胺的化合物。该反应可以用方程式(1)来表示。
1903年，E假定先前的结构是正确的，并且对这个化合物进行测试。在1905年，T和B测试了这个化合物在体内抗锥虫的效果，发现它不但有活性，并且比亚甲酸钠的毒性低40倍。他们命名这个化合物为阿托西。当时在非洲工作的K证实了阿托西有效抵抗引起非洲昏睡病的生物体。由于证明了阿托西在体内有活性，随后他给出了阿托西的正确结构。E对于砷化合物又重新产生了兴趣。在1909年，E发现了将砷降到三价态以后，阿多西在体外具有良好的杀
锥虫活性。然后他提出了宿主细胞可以将五价砷还原为三价砷，而且三价砷是抗锥虫的活性形式。
1910年，E用三价砷的化合物治疗梅毒，这类化合物是我们所熟知的胂凡纳明和撒尔佛散，这是化学治疗的重大胜利。新胂凡纳明是一个毒性更低的衍生物，获得的这些化合物都不纯。相关的生氧化物氧苯胂应用更加的广泛。
含砷药物的活性归因于关键巯基的阻断作用。例如硫辛酸脱氢酶中含两分子半胱氨酸，通过他们分子的折叠而彼此靠近。因此含砷的药物可以和巯基反应，并且是使分子失活，如方程(2)所示。
其他重金属化合物
除了砷剂，其他包含金属的化合物也是有活性的化学治疗药。有人认为含铋化合物也可以像含砷化合物一样，通过与细胞内流醇反应杀死寄生虫。
酒石酸请锑钾也叫吐酒石，在1908年，人们发现他对抗利什曼病是有效的。随后，用含锑药物治疗这种疾病得到了推广，但是因为三价酒石酸锑钾毒性大被五价酒石酸锑钾取而代之。芳基锑酸类化合物是第一类使用的含五价锑的化合物。
人们认为锑离子可以与微生物体内的磷酸果糖激酶的巯基结合。在宿主体内的磷酸果糖激酶与微生物体内的磷酸果糖激酶没有显著差异。磷酸果糖激酶遭到抑制，导致果糖-6-磷酸的积累。因此，微生物感染所需要的主要能量来源被切断了。
抗疟药
有关金鸡纳树皮如何成为抗疟疾药物的历史，有很多的民间传说。
有关金鸡纳树皮可以抗疟疾的发现有一个众所周知的故事。一个秘鲁的印第安人从倒了几棵树的污浊的池塘里喝了水发烧了。很显然，这些树的生物碱融入了水中，几个小时后，印度人发烧平息了，最终痊愈了。这个治愈的消息传播开来，这些树的树皮被当地人所使用。
伯爵夫人 A O是秘鲁总督青琼伯爵的夫人。感染了间日疟，用这种树皮治疗成功了。这种树皮在1633年传入欧洲，并且被耶稣传教会广泛传播。树皮早期的名字是伯爵夫人的树皮，耶稣会的树皮，秘鲁的树皮。林奈给树皮命名时将第二个名称省略希望来纪念青琼的伯爵夫人。结果如今叫他金鸡纳树皮。
有报道说秘鲁的伯爵夫人在到达秘鲁前就死了，伯爵的第二任妻子根本没有得这种疟疾。伯爵感染了发烧用当时放血治疗法治疗，没有任何药物，这个故事有待考察。
在1820年，生物碱喹宁从金鸡纳树皮中分离出来。并且在合成药物开发之前，用于治疗疟疾。
在本世纪初研究者对疟疾的治疗产生了兴趣。E报道了亚甲蓝治疗疟疾，可以获得有限的成功以后，德国的研究人员改变亚甲蓝分子，没有生产出有实用价值的化合物，但是他们获得了的合成经验可以用于其他环系的合成。结果在1924年有报道巴马奎是有效的抗疟疾药物。起初人们满怀热情的接受巴马奎，最后发现毒性太大，而且效果还不如奎琳，在1930年以后就不再使用。
1933年M和M合成了奎纳克林(阿的平)。由于日本控制的奎宁的供应，它在1939年到1945年被广泛应用。人们发现奎纳克林是一种低毒性的药，在1941到1945年间，美国的大学和工业实验室合作研究抗疟疾这个课题。在此期间分析、测定人工合成了13000新的有机化合物，并且对其中的一部分进行了临床评估。每个待评估的化合物都有一个登记号，缩写为SN。举例，奎纳克林也叫做SN390。
更早一些在1939年德国B集团的化学家已经合成了氯喹，有少部分的氯奎被送到了正处于德国统治之下的突尼斯。1943年英美联军控制了这片区域后，氯喹的样品转交给他们。人们发现氯奎在治疗疟疾方面优于奎纳克林。
1942年S提出了一个假设，发挥抗疟疾活性的可能需要互变异构。人们制备了一系列嘧啶衍生物作为潜在的抗疟疾药物，这些药物抗疟活性要归因于它们的互变异构。当氨基取代的密啶环被打开时，得到了一个双胍，这个双胍也具有互变异构形式，具有令人满意的活性。人们发现这种类型的化合物活性很高，引起对于其他双胍类化合物的研究。通过研究，发现了一些有价值的化合物包括氯胍，1946年将氯胍作为抗疟药物。
双胍环化得到的环氯胍也是高活性的抗疟药物。
在越南发现了疟原虫的耐药菌株使人们对疟疾化学治疗重新建立起兴趣，并发现新型的抗疟疾药。
杀锥虫药物
以前锥虫红作为杀锥虫药用于非洲昏睡病的治疗。但是人们发现用染药治病是令人非常讨厌的，之后被无色的苏拉明钠取代了。
锥虫对碳水化合物代谢率高，因为苏拉明钠对碳水化合物代谢有拮抗作用，由此推断出它是锥虫药。1926年有报道称，一些胍的衍生物能降低动物的血糖水平。这些化合物作为锥虫药是成功的，但是它们只能在极低浓度下起作用，而胰岛素没有杀菌虫的活性。因此，L和Y相信胍直接作用于锥虫，他的活性不依赖于它的降血糖作用。
随后将大量的呱类、咪类、氨类和异硫脲类化合物作为杀锥虫药进行了考察，结果发现了最重要的是十烷双胍。在这个系列中尤其是十烷双胍，发现在体内和体外都有很高的活性。由于这个药物不能渗入到中枢神经系统，所以它对进一步治疗昏睡症的价值很小。
Chemotherapy : an Introduction (2)
磺胺类药物
在1935年，百浪多息作为合成抗菌药用于临床，开启了一个细菌化疗的新时代。百浪多息在体外无活性，但在体内有好的活性，对于溶血性链球菌引起的感染特别有效。
百浪多息的历史追溯到早期偶氮染料的研究工作。1909年，人们注意到含有磺酰氨基的染料和羊毛蛋白，形成了稳定的复合物。1919年，H和J试图通过偶氮链连接增加氢化叩卟啉的抗菌活性。通过偶氮键将氢化叩卟啉和磺胺连接从而提高其抗菌性能。人们发现一些活性分子可以对抗对抗一些引起肺炎的生物体。
百浪多息是在临床使用后不久，T和他的合作者提出这个化合物在宿主组织中会在其偶氮连接处生成磺胺。关于磺胺抑菌效果的进一步研究工作表明单独使用磺胺活性就很高。在接下来的里面里，制备了其他的磺胺衍生物。1938年，磺胺嘧啶被证明比磺胺更有效。在这个领域的研究仍在继续，新的磺胺类药物已经引入临床。
抗生素
抗生素这个术语是W在1942年引入的。抗生素可以定义为由维生素产生
的，可以抑制其他维生物的生长，甚至杀死其他微生物的一种化学物质。在民间地方文献有记载中国人用豆腐上的霉菌提取物来治疗疮痈等感染。历史上发霉的奶酪也被中国和乌克兰的农民用来治疗感染的伤口。但是，直到20世纪人们对抗生素进行系统的研究。
P和J注意到如果炭疽杆菌旁边有某种共生细菌，则炭疽杆菌就会被杀死。给实验动物注射致命剂量的炭疽杆菌，如果同时注射共生的细菌，则动物不会有性命之忧。在1980年，从绿脓杆菌中提取到的抗菌药可以治疗白喉以及其他高热球菌引起的感染。这是E发现的绿脓菌素绿脓菌霉。然而这个混合物让人不满意，20世纪初这个药就停止使用了。
1929年，F发现青霉菌的肉汤培养基的滤液具有明显的抗菌活性，在20世纪30年代人们恢复了对抗菌素的研究兴趣。葡萄球菌的培养基偶然地被特异青霉菌的孢子感染了。在霉菌菌落附近，原本生长茂盛的葡萄球菌溶解了。当霉菌被分离出来单独培养，它产生了一种具有非常强大的具有体外活性的物质，能够对抗许多引起人们感染的共生细菌并将其杀死。这种物质对另一些细菌没有效果。
由于霉菌污染物被称为特异青霉菌，所以将其产生的物质叫做青霉素。因为它的毒性很低，所以F建议将其用作抗菌药。在那时没有尝试青霉素的全身使用。后来其他的研究者企图对这个物料进行浓缩，但是没有成功。因为青霉素不稳定并且再肉汤滤液中的浓度低。在后来的大约十年间青霉素仍是科学的界的难题。
在1938年，F和C对抗生素的成分进行了系统的研究。由于令人感兴趣的化和生物学性质，而将其选为首批研究对象之一。这些研究者对青霉素出品的纯化获得了成功，并且描述了被葡萄球菌和其他格兰式阳性菌感染的小鼠和人体内有显著的抗菌性。
在二战期间，英格兰遭遇了德国人的空袭。这限制了青霉素生产的发展。，在1941年，F和H去美国作为生产青霉素的实验助手。
然而在美国的科学家已经读过1929年F的工作，也做了一些这个领域的研究。1935年F和H访问美国六年之前，NRR实验室已经申请了浸没发酵法生产青霉素的专利。
之后发现英国和美国生产的青霉素完全不一样。美国生产的青霉素水解可以获得苯乙酸，而英国的不能。相反的，英国的青霉属的水解产物可以获得己烯酸，而美国都不能。英国的青霉素叫做青霉素1(后被称作青霉素F)。美国的青霉素叫做青霉素2(后来被称作G)
到1943年只有青霉素G获得了纯品，青霉素F含有少量的杂质，青霉素G 活性更好。因此1943年以后，美国都生产青霉素G。
在青霉素G引入临床以后，又制备了其他的难溶性的盐来延长单剂量的作用时间。后来又开发出了口服有效的青霉素衍生物和耐青霉素酶的青霉素衍生物。另外还生产了抗菌谱更广的青霉素衍生物。这些抗生素的头孢霉素也被用来抗菌治疗
在1943年，W对放线菌目的微生物进行搜索发现了有价值的抗生素。它是链霉菌属产生的抗生素所以叫做链霉素。这个药物对抗分枝杆菌特别有效。在后来的1949年，W和L在氟代链霉菌提取液发现了新霉素。
在1945年，在一个名叫MT的小女孩的被感染的组织中分离出一种抗生素，该抗生素是多肽的混合物。这种由枯草芽孢杆菌产生的物质被称为杆菌肽。
由链霉菌生产的广谱抗生素氯霉素是在委内瑞拉士的土壤标兵中发现的。1947年，氯霉素在发酵的基质中分离出来的，后来通过商业的合成法生产。氯霉素对治疗伤寒热是有效的。
金霉素是一个退休的教授D在1947年分离出来的，它是抗生素家族中第一个被发现的广谱四环素。1950年，人们也分离出了土霉素，土霉素的结构与之前的金霉素相似。在金霉素的结构确定后，1953年，金霉素通过还原脱卤作用得到了四环素。这个家族的抗生素之前发现的抗生素具有更广的抗菌活性。
抗癌药物
1886年M描述了芥子气的制备方法，并且出了他有发疱的性质。在第一次世界大战期间芥子气被军方使用，引起眼睛，皮肤，呼吸道糜烂。对受芥子气袭击死亡的士兵进行尸检显示有毒物质对白细胞、骨髓、淋巴组织和胃肠黏膜的影响。一战后，对芥子气又进行了进一步研究，开发出与芥子气结构密切相关的氮芥。观察这些化合物在防止某些类型的癌症有相应的活性。二战结束时，这
些信息被解密了，这些化合物的抗癌活性被公开了。不久，人们合成了这些烷化剂的变种作为抗癌药。这些变种包括乙撑亚胺类，烷基磺酸酯类和之后的亚硝基脲类。许多现代抗癌制剂是由这些药物发展来的。
癌细胞，像正常的细胞一样，需要一些营养成分进行新陈代谢。某些化学物质可以像正常的的化合物一样代谢，但是他不能具有与正常化合物一样准确发挥功能。如果这些错误的化学物质成为代谢过程的一部分，结果这些化学产物没有活性。含有错误物质的癌细胞会受到抑制或者被杀死。基于这种设想合成了许多抗代谢药，例如，叶酸和甲氨蝶呤。叶酸在正常的细胞的甲氨蝶呤中是必要的，并且甲氨蝶呤是叶酸的类似物。甲氨蝶呤与叶酸及其相似，但是会阻断叶酸的正常功能，1948年发现甲氨蝶呤可以有效治疗白血病。
嘌呤和密啶是核酸的必要组分。如果合成出这些化合物的类似物，也可能错误的并入到核酸中，进而阻断癌细胞的正常功能。1942年，H研制出了嘌呤类似物作为抗癌药物。1952年在这个系列中的化合物中找到了临床有效的抗癌药物巯嘌呤。1957年发现嘧啶类似物可以作为抗癌药，5-氟脲嘧啶成为临床有效药物。
你们发现许多抗生素对于各种类型的癌症表现出活性。放线菌素具有较高的临床应用。她们是强有力的抑菌剂显示出了抑制细胞生长的特性。在1940年从放线菌素分离出的放线菌素D是是第一个抗生素。
来自秋水仙的秋水仙碱和来自美洲鬼臼的鬼臼毒素已经长期作为中期细胞有丝分裂的抑制剂所熟知。这些化合物没能成为有效的抗癌药但是他们的衍生物很有希望。
长春花(通常又被叫做玉黍螺)起初被民间用做降血糖药物。对这种植物进一步研究，发现没有这种类型的活性但是发现它具有抗癌活性。因此，这种植物中的两种生物碱，长春碱和长春新碱，现在用作抗癌药。
1963年，人们发现一种酶。天冬酰胺酶，作为癌症化疗的有利作用。恶性肿瘤细胞正常生长需要L-天冬酰胺，正常的哺乳动物细胞不需要。在恶性肿瘤细胞中L-天冬酰胺酶可以将L-天冬酰胺转变为天冬氨酸和氨。L-天冬酰氨正常数量对恶性肿瘤细胞不可用，并且抑制了肿瘤细胞的生长。大肠杆菌可以适当的产生L-天冬酰胺酶。因此，一些新型的抗癌药被获得。
其他药物
随着对抗菌药物与时俱增，还合成出了其他化疗药物。在19世纪，肺结核是一种恐怖的疾病。早期治疗在阳光充足的结核病疗养院中进行了很长时间的休息。然后，在1944年，链霉素在疾病治疗中被提及。但是需要使用的剂量大毒性也会出现，而使用小剂量的链霉素是需要联结其它化合物来增大它的抗结核活性。
1946年，双氨基水杨酸的影响在结核病机体的代谢中观察。不久以后用于临床来治疗这种疾病。
1950年，有报道称胺硫脲可以作为抗结核药物，紧接着又合成了他们各种衍生物，并进行它的抗结核活性测试。在制备异烟醛过程中多到了中间体，异烟酸酰酮从而进行它的活性测试。结果发现它的化学活性高，安全范围广。这种化合物是一种一直在使用的抗核药物。使用链霉素水杨酸和异烟肼的联合疗法成为一种通用疗法。
1961年发现了一系列的乙二胺衍生物，具有抗结核活性，结果乙胺丁醇问世。另外1966年合成了一个大环的抗生素的衍生物叫做利福平。1968年人们注意到这个物质对结核菌有抑制作用。现在异烟肼，乙胺丁醇，利福平联合组成了抗结核的主要武器。
Isolation of Caffeine from tea
在这次实验，咖啡因从茶叶中分离。分离最主要的问题是茶叶当中不仅有咖啡因，还有其他天然物质与它相伴为生，我们要将咖啡因从中分离出来。茶叶的主要成份是纤维素，纤维素是所有主要材料的主要细胞，是一种葡萄糖的聚合物。纤维素几乎不溶于水，因此对分离过程没有影响。另一方面，咖啡因可溶于水，是用水泡茶叶的水叫做茶的主要成分之一。重量百分比为5%。丹宁这个术语不是只有一种化合物，也不是具有相似化学结构的物质。它是指一类具有某种共同性质的化合物。丹宁是分子量在500到3000的化合物。这类物质被广泛用于鞣革。她们可以使生物碱和蛋白质在水溶液中沉淀下来。丹宁通常可以分成两类:一类是可以水解，一类是不可以。第一种类型的丹宁通常在茶叶中发现，水解时候是葡萄糖和没食子酸。这些丹宁是没食子酸和葡萄糖的酯。
它们代表葡萄糖分子中的羟基被二没食子酰基酯化的结构。在茶叶中发现的不可水解的丹宁是儿茶酸的缩聚物。这些缩聚物是没有统一的结构，通常是儿茶酸分子当中的四位和八位连接的物质。
当丹宁萃取到热水中，可水解丹宁部分水解，意味着没子食酸在茶叶中是游离的。具有酚羟基的丹宁和具有羧基的没食子酸都是酸性的。如果在茶叶中加入碱性的碳酸钙就会形成酸的钙盐。但是没食子酸的钙盐和丹宁的钙盐不能溶于氯仿仍留在水溶液中。
茶水呈棕色是由于含有黄铜类色素和叶绿素以及她们各自的氧化物。叶绿素稍微溶于氯仿，但其他组分不溶于氧化物。因此，碱性茶水中可以提取到纯的咖啡因。氯仿可以很容易的蒸馏得到咖啡因的粗品。咖啡因可以重结晶或升华法提纯。
在实验的第二部分，咖啡因将转变为衍生物。一个化合物的衍生物是原始化合物通过简单化学反应产生的具有已知的熔点的二级化合物。我们在设法鉴定某些化合物的真实性时往往改变其转变为衍生物。如果第一种化合物和它的衍生物都具有与文献报道(一种手册)的那个相一致的熔点，假定没有巧合这样的前提下，那么第一个化合物咖啡因就可以被确认了。
咖啡因是一种碱可以跟酸成盐，为了鉴别从茶叶中分离的咖啡因我们用使用水杨酸，咖啡因的盐衍生物，咖啡因水杨酸。
注意事项操作氯仿时要当心。氯仿是一种有毒溶剂，不要过多吸入或者溅到你自己的身上。当要丢弃用过的茶叶时，不要把它们丢到水槽里以免堵塞下水道。将它们丢到垃圾桶或废物箱。
在500ml的三颈圆底烧瓶中放入25g干茶叶，25g碳酸钙粉末和250ml的水。烧瓶上不用的那些口用塞子塞住，混合物加热回流20分钟。用煤气喷灯加热。在重力作用下使用快速滤纸趁热过滤例(如快速滤纸的型号)。如果滤纸堵塞的话可以换滤纸。
滤液冷却至室温，我们使用分液漏斗两次萃取氯仿每次用25ml氯仿。将两次的氯仿萃取液合并放在100ml的圆底烧瓶。装配一个简单的蒸馏装置通过蒸馏除去氯仿。使用一个蒸汽浴加热。蒸馏瓶当中的残渣含有咖啡因可以按以下方法重结晶。保留蒸馏出的氯仿，在下一步你要用一部分。剩余的要放到一个
回收容器中。
将茶溶液溶解滤渣，溶解到大约10ml的氯仿萃取提取液中(蒸馏回收的氯仿)。如果有必要的话用蒸汽浴加热。将溶液转移到50ml的烧杯中。另外取5ml的的氯仿冲洗烧瓶，洗涤洗液一并和刚才的合并在一起。在通风橱当中，用浅绿色的溶液加热蒸发。
蒸发氯仿得到的残渣用混合溶剂重结晶。大约用2到4ml的小量的热苯进行溶解并滴加沸点在(60℃~90℃)的石油醚或轻石油恰好出现浑浊。或者用丙酮进行简单的重结晶，不需要使用第二种溶剂。溶液冷却得到的晶体我们用Hs漏斗真空抽滤得到晶体。产品称重，以茶叶的质量为基准，计算重量百分比及收率并且测熔点。如果需要的话，产品可以用下一个实验介绍的升华法进一步纯化。
将0.20g的咖啡因和0.15g的水杨酸至于15ml苯的小烧杯中用蒸汽浴温热溶解。大约加入大约5ml高沸点的石油醚让这个混合物冷却结晶。如果需要的话，可在冰水浴中冷却或加入额外的石油醚结晶，然后用Hs漏斗真空抽滤收集晶体，在空气中自然晾干，测熔点。与文献值对比。把样品装在贴有标签的小瓶交给老师。