Parkin 基因突变和线粒体功能紊乱与帕金森病的相关性
姜立志
1
沈丽华孙翠（南通大学附属医院神经内科，江苏南通226001）
〔关键词〕帕金森病；Parkin 基因；线粒体功能〔中图分类号〕R742.5
〔文献标识码〕A
〔文章编号〕1005-9202（2015）11-3175-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.11.144
据最新流行病学统计，我国65岁以上人群中帕金森病（PD ）发病率与西方发达国家相似，约为1.7%，且发病率随着年龄的增加而增加
〔1〕
。但目前对于PD 的确切发病机制尚不明确。研究发现，老年化因素、环境因素、遗传因素均与PD 的发病相关。流行病学研究显示，10% 15%的PD 患者有家族史
〔2〕
。家族性PD 相关基因见文献〔3〕
，家族性PD 与基因突变
有关，这一发现为疾病的细胞和分子路径提供了一个新的入口
〔4〕
。迄今为止，已确定的PD 相关易感基因有α-synuclein 、Parkin 、UCH-L1、DJ-1、PINK1、LRRK2、ATP13A2及HTRA2，其中
Parkin 、DJ-1、PINK1与常染色体隐性遗传性PD 相关〔5〕
。
1Parkin 与PD
Parkin 最早是Matsumine 等
〔6〕
在研究日本13个常染色体隐性遗传性青少年型PD 家系时发现，由Kitada 首先克隆并命名
〔7〕
。Parkin 基因的突变在家族性隐性早发性PD 中占50%，在早发型散发病例中也占据了15% 20%，发病年龄≤50岁
〔8〕
。此类患者的特异性临床特点包括：早期出现运动症状伴
有缓慢的临床过程、
对低剂量的多巴胺敏感、长期治疗可以出现运动障碍的并发症，且常伴有焦虑、精神错乱、强迫症、抑郁
〔9〕
。Parkin 蛋白由3个功能域构成：①氨基端的泛素样区
（Ub1），其功能是与底物结合；②羟基端的环指结构，其功能主要是连接泛素结合酶，作为新的锌指蛋白，控制细胞生长、分化与发育，可能与真核细胞分化、成长和死亡控制有关；③前两者的链接区，前两者为功能区，在遗传上高度保守。临床资料显示大片段缺失突变或点突变的突变热点区分别在这两个保守
区
〔10〕
。见图1
。
图1Parkin 分子结构及PD 相关突变的示意图
〔11〕
1十堰市郧西县人民医院神经内科
通讯作者：沈丽华（1969-），女，硕士生导师，主任医师，主要从事神经元变形性疾病的临床研究。
第一作者：姜立志（1983-），男，在读硕士，主要从事神经元变形性疾病
的临床研究。
Parkin 的分布广泛，在脑和外周组织中均有表达。早期的研究报道发现，Parkin 在脑的黑质和蓝斑处的神经元有丰富的表达
〔12〕
。目前研究已证实parkin 也可存在于外周组织细胞的
胞质、线粒体和内质网中〔13〕
。Parkin 蛋白具有多重功能，在底
物蛋白降解、调节基因转录及保护神经细胞等方面都起着十分广泛的作用，并且在PD 的氧化应激、线粒体损伤及蛋白酶体功能紊乱中起着重要作用。
1.1Parkin 与泛素蛋白酶体系统（UPS ）UPS 是细胞内一种
重要的蛋白降解途径。Parkin 最初是作为E3泛素连接酶被报道，
它通过蛋白酶体介导清除细胞中的各种物质〔14〕
。细胞内
目标蛋白质的特异性降解依赖于泛素分子转运者通过酶的级联反应识别目标蛋白，
最终通过UPS 降解。因此，UPS 功能障碍或者超负荷会导致蛋白质底物的蓄积，
在多巴胺神经元中蓄积的蛋白质底物导致多巴胺神经元变性，在脑组织中形成包涵体，称路易小体。Parkin 蛋白的底物蛋白已经发现了几十种，如：DJ-1〔15〕、Hsp70〔16〕、PICK1〔17〕、α-酮戊二酸载体蛋白〔18〕
等。见图2。
1.2Parkin 与线粒体功能线粒体均匀地分布在细胞质中，
是物质氧化能量供应的场所，为机体的生命活动提供所需要的能量，同时介导细胞程序化凋亡。PD 患者的中脑黑质细胞中，存在一段4977bp 长的DNA 缺失，结果导致神经元细胞中线
图2UPS降解底物的示意图〔19〕
粒体功能缺陷，进而引起神经元能量代谢障碍。因此，线粒体损伤或线粒体功能紊乱是PD发病的主要原因之一，研究发现Parkin与线粒体的功能和形态有着密切的联系。Parkin与线粒体之间的联系最初被观察是在神经酰胺治疗细胞中阻止细胞色素C的释放〔20〕。后来在Parkin基因敲除的动物模型研究中证实Parkin基因在维持线粒体功能中扮演着重要的角色：Par-kin敲除鼠出现了线粒体功能紊乱和氧化损伤，Parkin基因剔除果蝇中发现线粒体病变和DA神经元丢失〔20，21〕。同时细胞离体实验也证明了Parkin选择性泛素化凋亡蛋白（Bax），通过阻止线粒体免受Bax的损伤，从而达到抗凋亡作用〔22〕。在线粒体毒素诱导的细胞损伤模型中，Parkin的高表达可以对细胞起到保护作用；而Parkin突变时Bax的表达明显增高，细胞凋亡增加〔22〕。Parkin在线粒体的功能调节中发挥着重要的作用。它通过与线粒体DNA直接结合，保护线粒体DNA免受活性氧（ROS）的损伤并激发线粒体的自我修复过程〔23〕。在增殖的细胞中，Parkin的过表达可以增加线粒体DNA的转录和修复水平，而且Parkin可以通过结合线粒体转录因子A（TFAM）来增加介导的线粒体蛋白转录，从而维持线粒体稳态〔24，25〕。同时线粒体的应激能通过转录激活因子（ATF）4上调诱导特殊Parkin mRNA和蛋白的水平增加〔26〕。
1.3Parkin与线粒体自噬许多研究已证实Parkin在PINK1的参与下通过选择性自噬功能障碍的线粒体，从而参与线粒体的质量控制〔27〕，减少氧化应激，保护细胞免受氧化损伤。自噬是一个动态的过程，它可分为4个阶段：①细胞在饥饿、氧化损伤等情况下，一个杯状膜结构吞噬胞质中的被降解物；②随后这个膜结构逐渐延伸，形成一个囊状结构，也叫自噬体；③自噬体形成后与溶酶体融合，形成自噬溶酶体；④形成的自噬溶酶体允许水解酶降解内部的生物化学部件〔28〕。在正常状态下，Parkin绝大部分定位于胞质中，但有实验证明在线粒体氧化剂羰基氰酯-3-氯苯基腙（CCCP）处理下的细胞中Parkin从胞质迁移到了线粒体，它通过激活自噬系统、调节自噬水平以降解受损的线粒体〔13〕。
2线粒体功能紊乱与PD
线粒体在大多数真核生物的代谢过程中提供能量，调节细胞内钙离子的水平，调控细胞凋亡；清除去极化的自噬体或损伤的线粒体。线粒体有内外两层膜，折叠形成脊；传统上被认为是独立的细胞器，线粒体形成复杂的分枝网是由于它具有移动、融合的活动能力。丰富的线粒体形式在不同的组织中取决于他们对氧化磷酸化的依赖。神经元及心肌、骨骼肌含有较高密度的线粒体，也说明他们特别容易受到线粒体损伤引起的能量缺乏的侵害〔29〕。线粒体稳态的改变在PD患者的组织中已被证实，如细胞培养和基因检测〔30〕。
2.1线粒体功能紊乱与氧化应激氧化应激可被解释为氧化剂和抗氧化剂平衡紊乱时的条件反射，前者是一种潜在的细胞损伤〔31〕。在PD的发病机制中氧化应激起重要作用。线粒体在氧化呼吸的过程中消耗氧气同时传递电子，电子通过氧化呼吸传递给氧生成水。然而线粒体功能紊乱，会使氧不能得到有效利用，导致大量电子外露，直接对氧进行单电子还原，生成氧气离子。氧离子又被位于线粒体基质的超氧化物歧化酶（SOD）歧化生成氧气（O
2
）和过氧化氢水（H
2
O
2
），因此就形成了氧自由基（O－）。氧自由基可以引起生物大分子，如蛋白质、核酸和膜磷脂等损伤，破坏细胞结构，干扰细胞功能和能量代谢〔32〕。在细胞中过多的O－可能导致细胞膜上脂质双分子层的氧化损伤，导致神经元功能破坏和细胞坏死；H2O2可以穿过细胞膜在细胞内发挥它的生物学效应；除此之外金属的氧化还原反应也可成为细胞潜在的毒性〔33〕。
氧化应激使神经元平衡紊乱引起脂质过氧化物的产生，蛋白质改变，DNA突变，同时也引起线粒体通透性转换孔的形成，因此能量供应减低，线粒体动力学异常，干扰线粒体的转运能力，减少神经元适应性，最终导致神经元死亡〔34〕。线粒体通透性转换孔形成的主要后果包括钙快速流出线粒体，减少质子梯度，损伤线粒体呼吸，增加ROS生成，释放凋亡因子到细胞质，线粒体肿胀，线粒体膜破裂〔34〕。
人体细胞中也存在着氧化应激的防御系统，如谷胱甘肽（GSH）、抗氧化剂酶及维生素E（VE）等〔35〕。细胞内高浓度的GSH能拮抗不同的O－，另外，活细胞内各种大量的酶也直接或间接参与O－的清除，如GSH还原酶不仅负责GSH的循环，对氧化物的内源性解毒也起到重要作用〔36〕。疾病早期SOD、GSH 过氧化物酶（GSH-Px）升高可能为氧化应激所致。
在生物体内，脑组织更易受氧化反应及其产生的自由基的损害，这是因为：①它含有大量的、高浓度的不饱和脂肪酸；②大脑需要相对更多的O2供应；③脑内自由基清除功能相对缺乏，与肝脏相比，它的GSH、GSH-Px及VE含量较低；④脑组织内铁的含量相对较高。以上几点在黑质中表现得最为突出〔37〕。因此，氧化应激水平的增高更容易损伤多巴胺能神经元。此外，氧化反应的产物影响膜配体与受体的结合〔31〕，如影响多巴胺与多巴胺受体的结合，抑制乙酰胆碱的能力下降。
2.2线粒体功能紊乱与细胞代谢哺乳动物所吸入的O
2 90%进入细胞，在线粒体通过氧化磷酸化为生物体提供80%的ATP，然而20%的氧进入细胞后生成活性氧，他们带有孤电子被称为自由基〔31〕。细胞的氧化呼吸在线粒体中进行，在酶的催化作用下氨基酸、脂肪、糖等供能物质氧化而释放能量，通过电子传递和氧化磷酸化将这些能量以高能磷酸键的形式储存
在ATP中，为细胞的各种生命活动提供能量。如在神经元的电子传递中所消耗的能量来源于线粒体〔38〕，也可以说神经元的兴奋性高度依赖线粒体产生的ATP。
2.3线粒体与细胞凋亡有证据证明，PD患者中存在线粒体复合物Ⅰ及氧化还原能力降低，ROS生成增加及氧化应激的发生。上述现象导致线粒体膜电位去极化进而诱导线粒体膜通透性转运孔道开放，大量小分子蛋白物质包括细胞色素C、Bax和凋亡诱导因子等从线粒体膜通透性转运通道释放出来，激活半胱冬肽酶依赖性和非依赖性细胞凋亡的发生〔7〕。同时由于ATP 的供应不足，Ga2+内流，细胞内Ga2+浓度增加导致线粒体Na2+、Ga2+质子泵功能下降以及细胞通透性改变，当膜的表面孔道开放时，可释放细胞色素C，诱导凋亡因子分泌最终触发凋亡过程。
3Parkin基因突变与线粒体功能紊乱
Parkin基因的突变具有明显的多样性，该基因有12个外显子，均可有不同程度的序列改变，其中以4、6、7号外显子最为常见，他们都处于突变的热点区域〔39〕。Parkin基因不仅作为泛素连接酶通过UPS参与蛋白质底物的降解，也参与线粒体的功能调节和形态维持〔7〕，同时和线粒体的自噬也有关系。这就带来一个问题，Parkin基因不同位点的突变可能造成不同系统的功能改变，在PD的发病机制中也扮演着不同的角色。
近几年，有关报道认为Parkin2、3外显子的缺失性突变可能是导致线粒体功能紊乱的重要因素。Palacino等〔40〕发现在Parkin3号外显子剔除的小鼠中出现了线粒体氧化应激相关蛋白的减少、线粒体氧化呼吸作用减少和随着年龄增长的氧化损伤增加的现象。Pacelli等〔20〕在2例早发性PD患者的皮肤初级纤维母细胞的研究中发现以前未报道过的复合杂合突变：Parkin基因的2 3号外显子或3号外显子缺失，导致完整的整段蛋白丢失。并观察到几个超微结构的畸形，最主要的是线粒体，认为Parkin基因2、3号外显子可能参与线粒体质量控制系统，这一完整蛋白的丢失与能量代谢损伤有关，解除了对ROS 产生的抑制，结果是脂质氧化和过氧化物酶改变。同时他们还认为脂质过氧化反应的产物是PD发病机制中早期标志，甚至在临床表现之前出现，直到异常增高到一定水平才会出现临床症状。Gaweda-Walerych等〔25〕在波兰PD患者中研究Parkin的多态性与线粒体单倍的相互作用时发现：Parkin基因2号外显子的缺失与TFAM和单倍体mtDNA相互关系。
4参考文献
1Tian YY，Tang CJ，Wu J，et al.Parkinson＇s disease in China〔J〕．Neurol Sci，2011；32：23-30.
2Sherer TB，Betarbet R，Greenamyre JT.Environment，mitochondria，and Parkinson＇s disease〔J〕．Neuroscientist，2002；8（3）：192-7.
3Thomas B，Beal MF.Parkinson＇s disease〔J〕．Hum Mol Genet，2007；16（2）：183-94.
4Li XT，Wang QJ，Pan NN，et al.Phosphorylation-dependent14-3-3bind-ing to LRRK2is impaired by common mutations of familial Parkinson＇s disease〔J〕．PloS One，2011；6（3）：1-13.
5王雪晶，郭纪锋，江泓，等.帕金森相关蛋白Parkin与PINK1的相互作用研究〔J〕．生物化学与生物物理进展，2010；37（9）：983-7.6Matsumine H，Saito M，Shimoda MS，et al.Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome 6q25.2-27〔J〕．Am J Hum Genet，1997；60（3）：588-96.
7杨辉，左伋，刘雯，等.Parkin、PINK1、DJ-1和线粒体功能障碍与帕金森病〔J〕．生命科学，2010；22（10）：1009-12.
8Wang CD，Ma HL，Feng XL，et al.Parkin dosage mutations in patients with early-onset sporadic and familial Parkinson's disease in Chinese：an independent pathogenic role〔J〕．Brain Res，2010；1358：30-8.
9Bilgic B，Bayram A.Differentiating symptomatic Parkin mutations carriers from patients with idiopathic Parkinson's disease：contribution of automa-ted segmentation neuroimaging method〔J〕．Parkins Relat Disord，2012；
18：562-6.
10Gu W，Abbas N，Lagune M，et al.Cloning of rat parkin cDNA and distri-bution of parkin in rat brain〔J〕．J Neurochem，2000；74：1773-9.
11Mandemakers W，Morais VA，Destrooper B，et al.A cell biological per-spective on mitochondrial dysfunction in Parkinson disease and other neurodegenerative disease〔J〕．J Cell Sci，2007；120：1707-16.
12Dalfo E，Portero OV，Ayala V，et al.Evidence of oxidative stress in the neocortex in incidental Lewy body disease〔J〕．J Neuropathol Exp Neu-rol，2005；64：816-30.
13Narendra D，Tanaka A，Suen DF，et al.Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy〔J〕．J Cell Biol，2008；183（5）：757-9.
14Duplan E，Sevalle J，Viotti J，et al.Parkin differently regulates preseni-lin-1and presenilin-2functions by direct control of their promoter tran-scription〔J〕．J Mol Cell Biol，2013；5：132-42.
15Olzmann JA，Li L，Chudaev MV，et al.Parkin-mediated k63-Linked polyubiquitiation targets misfolded DJ-1to aggresomes via binding to HDAC6〔J〕．J Cell Biol，2007；178：1025-38.
16Moore DJ，West AB，Dikeman DA.Parkin mediates the degradation-inde-pendent ubiquitination of Hsp70〔J〕．J Neurochem，2008；105：1806-19．17Joch M，Ase AR，Chen CX，et al.Parkin-mediated monoubiquitination of the PDZ protein PICK1regulates the activity of acid-sensing ion chan-nels〔J〕．Mol Biol Cell，2007；18（8）：3105-18.
18王春喻，曹立，唐北沙，等.Parkin与α-酮戊二酸载体蛋白（OGCP）的相互作用研〔J〕．生物化学与生物物理进展，2010；37（1）：49-55.
19Helen C，Ardley PA.The role of ubiquitin-protein ligases in neurodegen-erative disease〔J〕．Neurodegenerative Dis，2004；1：71-87.
20Pacelli C，De Rasmoa D，Signorile A，et al.Mitochondrial defect and PGC-1αdysfunction in parkin-associated familial Parkinson's disease 〔J〕．Biochim Biophys Acta，2011；1812：1041-53.
21Greene JC，Whitworth AJ，Andrews LA.Genetic and genomic studies of Drosophila parkin mutants implicate oxidative stress and innate immune responses in pathogenesis〔J〕．Hum Mol Genet，2005；14：799-811.
22Bethann N，Alison K，Giuseppe P，et al.The ubiquitin E3ligase parkin regulates the proapoptotic function of Bax〔J〕．Proc Natl Acad Sci USA，2012；109（16）：6283-8.
23Rothfuss O，Fischer H，Hasegawa T，et al.Parkin protects mitochondrial genome integrity and supports mitochondral DNA repair〔J〕．Hum Mol Genet，2009；18（20）：3832-50.
24Kuroda Y，Mitsui T.Parkin enhances mitochondrial biogenesis in prolif-erating cell〔J〕．Hun Mol Genet，2006；15（6）：883-95.
25
Gaweda-Walerych K ，Safranow K ，Jasinska-Myqa B ，et al .PARK2varia-bility in Polish Parkinson's disease patients-interaction with mitochon-drial haplogroupsq 〔J 〕．Parkinsonism Relat Disord ，2012；18：520-4.26
Bouman L ，Schlierf A ，Lutz AK ，et al .Parkin is transcriptionally regula-ted by ATF4：evidence for an interconnection between mitochondrial stress and ER stress 〔J 〕．Cell Death Differ ，2011；18：769-82.27
Cali T ，Ottolini D ，Negro A ，et al .Enhanced parkin levels favor ER-mi-tochondria crosstalk and guarantee Ca 2+transfer to sustain cell bioener-getics 〔J 〕．Biochim Biophys Acta ，2013；1832：495-508.28Rosa LA ，Przedborski S.Mitophagy and Parkinson's disease ：Be eaten to stay healthy
〔J 〕．Mol Cell Neurosci ，2013；55：37-43.29
Filosto M ，Scarpelli M ，Cotelli MS.The role of mitochondria in neurode-generative diseases
〔J 〕．J Neurol ，2011；258：1763-74.30Dagda RK ，Chu CT.Mitochondrial quality control ：insights on how Parkinson ’s
disease related genes PINK1，parkin ，and Omi /HtrA2interact to maintain mito-chondrial homeostasis 〔J 〕．J Bioenerg Biomembr ，2009；41：473-9.31
Ramalingam M ，Kim SJ.Reactive oxygen /nitrogen species and their functional correlations in neurodegenerative diseases 〔J 〕．J Neural Transm ，2012；119：891-910.32
Lee M ，Kwon BM.Effects of obovatol on GSH depleted glia-mediated neurotoxicity and oxidative damage 〔J 〕．Neuroimm Pharmacol ，2012；7：173-86.33
Filiz G ，Caragounis A ，Bical L ，et al .Clioquinol inhibits peroxide-media-ted toxicity through up-regulation of phosphoinositol-3-kinase and inhi-bition of p53activity 〔J 〕．Int J Biochem Cell Biol ，2008；40：1030-42.34
Du H ，Yan SS.Mitochondrial medicine for neurodegenerative diseases 〔J 〕．Int J Biochem Cell Biol ，2010；42（5）：560-72.
35Vinish M ，Anand A ，Prabhakar S.Altered oxidative stress levels in Indi-an Parkinson ’
s disease patients with PARK2mutations 〔J 〕．Acta Bio-chim Polonica ，2011；58（2）：165-9.
36Bi J ，Jiang B.Protective effects of catalpol against H 2O 2-induced oxida-tive stress in astrocytes primary cultures 〔J 〕．Neurosci Lett ，2008；442：224-7.
37何建成，王振华，袁灿兴，等.复方地黄方对帕金森病大鼠神经行为学及氧化应激的影响
〔J 〕．中国康复医学杂志，2009；24（7）：590-2．38Patkil G ，Lau YS.Melatonin protects against neurobehavioral and mito-chondrial deficits in a chronic mouse model of Parkinson's disease 〔J 〕．Pharmacol Biochem Behav ，2011；99：704-11.39刘
珂，滕继军，王修海.散发性帕金森病Parkin 基因突变检测〔J 〕．青岛大学医学院学报，2009；45（2）：103-6.
40Palacino JJ ，Sagi D ，Goldberg MS ，et al .Mitochondrial dysfunction and oxdative damage in Parkin-deficient mice 〔J 〕．J Biol Chem ，2004；279：18614-22.
〔2013-06-19修回〕
（编辑安冉冉/杜娟）
库肯勃瘤诊治研究进展
王
玉
姚
程
王
畅
（吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心，吉林
长春130021）
〔关键词〕库肯勃瘤；鉴别诊断〔中图分类号〕R473.73
〔文献标识码〕A
〔文章编号〕1005-9202（2015）11-3178-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.11.145
通讯作者：王
畅（1974-），女，副主任医师，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤研究。姚
程（1956-），男，主任医师，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤研究。
第一作者：王
玉（1990-），女，在读硕士，主要从事胃肠道肿瘤研究。
库肯勃瘤是一类以印戒细胞为主的卵巢转移癌，来源于胃的库肯勃瘤最常见，经淋巴途径转移目前被认为是最有可能的转移方式。本病起病隐匿，临床表现和影像学特征缺乏特异性，容易造成漏诊、误诊。库肯勃瘤的诊断需结合临床资料、病理特征及免疫组化技术。由于本病常合并腹水、弥漫性腹膜转移以及对化疗的不敏感，故在治疗上存在较大争议。库肯勃瘤预后较差，
多数患者于确诊后1年内死亡。多数学者认为，肿瘤局限于盆腔、行根治性切除术者的预后较好，而患者的年龄、是否绝经、有无腹水、原发癌的生物学特性、卵巢转移癌的大小等目前尚有争议。1库肯勃瘤的概述
1.1
定义1896年，德国妇科病理学家Krukenberg 首先报道
了一类含有黏蛋白细胞的卵巢癌，命名为“库肯勃瘤”。后经证实此类肿瘤是一种富含印戒细胞的转移性卵巢癌。1973年，
WHO 统一了库肯勃瘤的组织学标准〔1〕
：①存在卵巢间质浸润；
②镜下见印戒状黏液细胞；③间质内见肉瘤样增生。在临床工作中，库肯勃瘤定义不统一
〔2，3〕
：①泛指一切来源的卵巢转移
癌；②来源于消化道的卵巢转移癌；③一切来源合并有印戒细胞的卵巢转移癌；④来源于消化道合并有印戒细胞的卵巢转移癌；⑤来源于胃的合并有印戒细胞的转移性卵巢癌。本文将着重介绍来源于胃肠道的库肯勃瘤。1.2流行病学特点1.2.1
发病率
不同国家存在种族和地理分布差异，因此本
病在发病率上差异较大。吴海根等〔4〕
统计了628例卵巢癌病
例，报道本病的发病率为15.6%。梅奥诊所收治的1285例卵
巢癌患者中，本病的发病率为28%
〔5〕
。而国外尸检发现，女性
胃癌患者卵巢转移率高达33% 38%，提示库肯勃瘤的实际发生率可能高于临床诊断
〔6〕
。库肯勃瘤原发病灶来源广泛，其中
以消化道多见，尤其是胃的比例最高
〔2，7，8〕
。Kiyokawa 等〔9〕
综
合了收治的和文献报道的978例卵巢转移癌患者，其原发部位分别为胃（76%）、
结直肠（11%）、乳腺（4%）、胆囊和胆道
Parkin 基因突变和线粒体功能紊乱与帕金森病的相关性 姜立志 1 沈丽华孙翠（南通大学附属医院神经内科，江苏南通226001） 〔关键词〕帕金森病；Parkin 基因；线粒体功能〔中图分类号〕R742.5 〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2015）11-3175-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.11.144 据最新流行病学统计，我国65岁以上人群中帕金森病（PD ）发病率与西方发达国家相似，约为1.7%，且发病率随着年龄的增加而增加 〔1〕 。但目前对于PD 的确切发病机制尚不明确。研究发现，老年化因素、环境因素、遗传因素均与PD 的发病相关。流行病学研究显示，10% 15%的PD 患者有家族史 〔2〕 。家族性PD 相关基因见文献〔3〕 ，家族性PD 与基因突变 有关，这一发现为疾病的细胞和分子路径提供了一个新的入口 〔4〕 。迄今为止，已确定的PD 相关易感基因有α-synuclein 、Parkin 、UCH-L1、DJ-1、PINK1、LRRK2、ATP13A2及HTRA2，其中 Parkin 、DJ-1、PINK1与常染色体隐性遗传性PD 相关〔5〕 。 1Parkin 与PD Parkin 最早是Matsumine 等 〔6〕 在研究日本13个常染色体隐性遗传性青少年型PD 家系时发现，由Kitada 首先克隆并命名 〔7〕 。Parkin 基因的突变在家族性隐性早发性PD 中占50%，在早发型散发病例中也占据了15% 20%，发病年龄≤50岁 〔8〕 。此类患者的特异性临床特点包括：早期出现运动症状伴 有缓慢的临床过程、 对低剂量的多巴胺敏感、长期治疗可以出现运动障碍的并发症，且常伴有焦虑、精神错乱、强迫症、抑郁 〔9〕 。Parkin 蛋白由3个功能域构成：①氨基端的泛素样区 （Ub1），其功能是与底物结合；②羟基端的环指结构，其功能主要是连接泛素结合酶，作为新的锌指蛋白，控制细胞生长、分化与发育，可能与真核细胞分化、成长和死亡控制有关；③前两者的链接区，前两者为功能区，在遗传上高度保守。临床资料显示大片段缺失突变或点突变的突变热点区分别在这两个保守 区 〔10〕 。见图1 。 图1Parkin 分子结构及PD 相关突变的示意图 〔11〕 1十堰市郧西县人民医院神经内科 通讯作者：沈丽华（1969-），女，硕士生导师，主任医师，主要从事神经元变形性疾病的临床研究。 第一作者：姜立志（1983-），男，在读硕士，主要从事神经元变形性疾病 的临床研究。 Parkin 的分布广泛，在脑和外周组织中均有表达。早期的研究报道发现，Parkin 在脑的黑质和蓝斑处的神经元有丰富的表达 〔12〕 。目前研究已证实parkin 也可存在于外周组织细胞的 胞质、线粒体和内质网中〔13〕 。Parkin 蛋白具有多重功能，在底 物蛋白降解、调节基因转录及保护神经细胞等方面都起着十分广泛的作用，并且在PD 的氧化应激、线粒体损伤及蛋白酶体功能紊乱中起着重要作用。 1.1Parkin 与泛素蛋白酶体系统（UPS ）UPS 是细胞内一种 重要的蛋白降解途径。Parkin 最初是作为E3泛素连接酶被报道， 它通过蛋白酶体介导清除细胞中的各种物质〔14〕 。细胞内 目标蛋白质的特异性降解依赖于泛素分子转运者通过酶的级联反应识别目标蛋白， 最终通过UPS 降解。因此，UPS 功能障碍或者超负荷会导致蛋白质底物的蓄积， 在多巴胺神经元中蓄积的蛋白质底物导致多巴胺神经元变性，在脑组织中形成包涵体，称路易小体。Parkin 蛋白的底物蛋白已经发现了几十种，如：DJ-1〔15〕、Hsp70〔16〕、PICK1〔17〕、α-酮戊二酸载体蛋白〔18〕 等。见图2。 1.2Parkin 与线粒体功能线粒体均匀地分布在细胞质中， 是物质氧化能量供应的场所，为机体的生命活动提供所需要的能量，同时介导细胞程序化凋亡。PD 患者的中脑黑质细胞中，存在一段4977bp 长的DNA 缺失，结果导致神经元细胞中线
soluble protein which one kind of central nervous system synapse, expresses, gets sick the morbidity with Parkinson to have the close relationship. Alpha - the synapse nucleoalbumin in each physiology, under environmental factor's influence exceptionally expresses and gathers, through biochemistry and so on a series of oxidized stress responded, has produced to neuron's toxic effect, thus participated in the occurrence which Parkinson gets sick. To Alpha - the synapse nucleoalbumin's chemical property, the accumulation mechanism and influencing factor's understanding and the research, will be very advantageous the prevention which and the treatment will get sick in Parkinson. 【Key words】Alpha - synapse nucleoalbumin; Parkinson sickness; Louis minute 帕金森病是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床上表现为静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等。 α-突触核蛋白是一种在健康人的脑组织中广泛分布的 可溶性蛋白，它是帕金森病的发病机制中最重要的蛋白，因为它是路易小体的主要结构成分，α-突触核蛋白聚集与路易小体的形成及多巴胺能神经元的死亡密切相关。本文就α-
帕金森氏症的病因病理 一、帕金森氏症的病因 1、中毒：如一氧化碳中毒，在北方煤气中毒较多见。患者多有中毒的急性病史，以后逐渐出现弥漫性脑损害的征象，包括全身强直和轻度的震颤。 2、感染：脑炎后可出现本综合症，如甲型脑炎，多在痊愈后有数年潜伏期，逐渐出现严重而持久的PD综合症。其它脑炎，一般在急性期出现，但多数症状较轻、短暂。 3、药物：服用抗精神病的药物如酚噻嗪类和丁酰类药物能产生类似帕金森病的症状，停药后可完全消失。 4、脑动脉硬化：因脑动脉硬化导致脑干和基底节发生多发性腔隙性脑梗塞，影响到黑质多巴胺纹状体通路时可出现本综合症。但该类患者多伴有假性球麻痹、腱反射亢进、病理症阳性，常合并明显痴呆。 二、帕金森氏症的中医病因 中医认为帕金森氏症的病因：主要是内因，因中年以后阴气自半，脏腑气血亏虚，即肝肾阴亏，精血俱耗，于是肾水不能涵肝木，风阳内动，颤抖震摇，或气血亏虚，筋脉失养，拘急僵直，均可发为本病。此外，外因也可能致病，如感受秽浊之邪，毒邪等，而在疾病过程中又可产生痰热、瘀血等病理因素，加重病变。
1、肝肾阴虚导致肝肾阴虚因素有两条：一是生理性虚损，即随年龄增长、人体的衰老，出现肝肾阴亏的表现。如《素问·上古天真论》曰：“男子……七八肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰……”，加之劳顿、房事过多等将息失宜，悠思劳神，使阴精更虚，体衰败；二是病理性肝肾虚损耗，年高多病，或久病及肾，使肝肾亏虚。肝肾阴亏，水不涵木，肝风内动，发为颤证。 2、气血两虚气血亏虚原因也不外两端，一是化生无源，一为耗伤太过。脾胃为气血化生之源，若饮食失节，劳倦过度；或情志失调，肝气横逆，或思虑内伤，均可伤脾，脾虚则气血生化乏源。久病不复，精血暗耗，气血消耗太过，都可导致气血亏虚。“气主煦之，血主濡之”，气虚筋脉失于温煦，血虚筋脉失于濡养，则拘紧僵直，血虚化风，又可加重震颤。诚如高鼓风在《医宗已任编》云：“大抵气血俱虚不能荣养筋骨，故为之振摇而不能主持也”。 3、痰热动风痰的产生与脾胃关系最密切，脾虚不能运化津液，则易聚湿生痰。五志过极，皆可化火，木火过甚而克脾土；或外感毒邪，入里化热，伤及脾胃，则热与痰结，阳热化风，可见颤抖等象。 4、血瘀动风气为血之帅，气虚则推动无力，血行停滞；或情志不遂，肝失疏泄，气机不畅，血行受阻。即气虚血瘀或气滞血瘀。另肝肾阴亏，阴液不足，经脉失于充盈，“无水
帕金森病的诊断与鉴别诊断 帕金森病(PD)由英国学者James Parkinson（1817）首先描述，又称为震颤麻痹(Shaking palsy)。临床以震颤、肌强直、运动减少和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。 1、帕金森病的病因尚未清楚 1.3 发病机制： 目前认为自由基生成、氧化反应增强、谷胱甘肽含量降低以及线粒体功能异常、内源性和外源性毒物等因素，导致黑质DA神经元细胞变性，其中线粒体功能异常起主导作用。应用分子生物学技术对有关的酶和基因片段的研究亦支持这种看法。研究发现黑质组织线粒体复合物Ⅰ基因缺陷、遗传异常，会导致易患性，在毒物等因素的作用下，黑质复合物Ⅰ活性艿接跋欤 贾律窬 赴 湫浴⑺劳觥Ｒ虼? 大多数学者认为认为遗传和环境因素可能在PD发病中起主要作用。 鉴别诊断： 肌炎型炎性假瘤：典型表现为眼外肌肌腹和肌腱同时增粗，上直肌和内直肌最易受累，眶壁骨膜与眼外肌之间的低密度脂肪间隙为炎性组织取代而消失。 动静脉瘘（主要为颈动脉海绵窦瘘）：常有多条眼外肌增粗，眼上静脉增粗，增强后增粗的眼上静脉增强尤为明显，一般容易鉴别，如在CT 上鉴别困难，可行DSA 确诊。 转移瘤：眼外肌有时可发生转移瘤，表现为眼外肌呈结节状增粗并可突入眶内脂肪内，如果表现不典型，鉴别困难，可行活检鉴别。 淋巴瘤：眼外肌肌腹和肌腱均受累，一般上直肌或提上睑肌较易受累，此肿瘤与炎性假瘤在影像上较难鉴别，活检有助于鉴别。 【影像学】 CT 和MRI 均能较好地显示增粗的眼外肌，但在MRI 上很容易获得理想的冠状面和斜矢状面，显示上直肌和下直肌优于CT ，而且根据MRI 信号可区分病变是炎性期还是纤维化期，对于选择治疗方法帮助更大。 2 、帕金森病的特异性病理指标－路易氏体 主要为黑质致密区含黑色素的神经元变性、丢失及细胞破碎、色素颗粒游离；细胞内出现玻璃体样同心样包涵体（Lewy小体）（见图1）；包涵体也见于兰斑、迷走神经背核、下丘脑、中缝核、交感节等。星形胶质细胞增生、胶质纤维增生。黑质神经元细胞内铁含量增高，也主要在黑质致密部，即神经元变性、坏死的部位。帕金森的特异性病理指标－路易氏体，见图1 3 、帕金森病的临床诊断 3.1 发病年龄：中老年隐袭性发病, ≥50 岁占总患病人数的90 ％。 3.2 首发症状以多动为主要表现者易于早期诊断。首发症状依次为：震颤
因线粒体功能障碍而引发的帕金森病 摘要：约85% 帕金森病患者未发现有明确的病因,为原发性帕金森病( PD) 。其发病原因可能为多种因素共同作用的结果,这些因素包括: 遗传易感性、衰老、氧化应激、毒素、线粒体功能缺陷及兴奋毒性等。近年来发现线粒体功能缺陷在PD 中起重要作用。 关键词：帕金森；线粒体；功能障碍 帕金森病(PD)是一种常见的神经系统变性疾病, 其临床表现为静止性震颤、肌强直、运动徐缓。其神经病理学特征包括黑质致密区多巴胺能细胞变性和进行性脱失, 部分存活的神经元内出现lew y 体。早期的研究就曾发现PD病人血小板线粒体功能低下, 现代分子生物学进一步证实PD 病人多种组织细胞内的线粒体复合体I、II、III甚至I V都存在功能缺陷。自从发现黑质毒素M PP+能抑制复合体I (C1)活性后, 线粒体就成为PD 发病机制研究的热点。 1PD 线粒体功能失调的证据 有报道认为, PD 病人黑质纹状体系统的线粒体呼吸链C1 数量减少和活性降低, 但引起降低的主要原因尚不清楚。在脑组织内, 黑质纹状体系统C1 活性降低的结果基本相同。在骨骼肌, 有5 个研究组报道为活性降低, 4 个研究组报道为活性正常。另外, 在28 例PD 和29 例对照组的静息性肌肉31P 磁共振扫描的研究中, 发现P i/Pcr 率明显不同, 其结果提示PD 病人骨骼肌能量代谢有轻度损害。在血小板, 有 4 个研究组报道C1 活性降低而有3 个研究报道C1 活性正常; 在淋巴细胞, 1 个研究组报道C1 活性降低而有2 个研究组报道C1 活性正常。可见, 关于C1 活性有规律降低的结果大体相当。这些结果产生分歧的原因可能因测定酶活性的方法、标本处理和尸检时间不同所致。很多报道也提出方法学对于酶活性测定的有效性的问题。 PD 尸检脑组织的氧化磷酸化(OXPHO S)活性分析表明: 黑质致密区的C1 活性下降了37% , 还有报道少数病例Cê、?和三羧酸循环酶(A 2酮戊二酸脱氢酶(KGDHC)的免疫反应性也有异常。PD 的C1 缺陷极其类似于甲基2苯基2四氢吡啶(M PTP)诱发的生化损害, 这也为毒素模型与特发性病例提供了一个直接的比较。在分析PD 的其他脑区并未发现OXPHO S 有任何缺陷。在用PD 病人线粒体转染细胞的Ca2+内稳态研究中, PD 病人和对照者血小板线粒体转染细胞(杂交体细胞)和Eor 细胞(无线粒体)进行培养。PD 病人的杂交体细胞C1 活性下降了26%; PD 病人的杂交体细胞加碳恢复诱导增加细胞内钙, 结果发现比对照者减慢达53%。 综合这些资料, 表明PD 中脑黑质线粒体特别是C1 活性确有异常, 其他组织细胞中复合体缺陷较轻微, 黑质中出现的降低有显著性意义。由此假设, 一旦局部的影响如氧化应激和内源性神经毒素在黑质形成, 就可能促进黑质纹状体系统C1 的缺陷。 2 PD 线粒体功能失调的可能原因 2 . 1线粒体DNA 的突变 每一线粒体都有几个环形DNA 拷贝, 由16569 个碱基对组成。因为41 个线粒体复合体I的亚单位中的七个是由m tDNA 所编码的,m tDNA 分析发现存在删除和突变。首先, 在5 个尸检PD 病人和6 个对照者纹状体DNA 中,发现有共同的52 kbm tDNA 删除。最近的研究表明, 52kb 删除仅是很小的一部分,m tDNA 删除的增多则可能是加速黑质细胞死亡的因素之一。关于PDm tDNA 发生的点突变, 分析5 例PD 病人整个m tDNA 序列, 并与30 多例患者和正常对照者进行比较。虽然未发现导致PD 的特异性突变, 但是在PD 中仍发现了许多点突变, 而正常对照者中极少。 2 . 2编码线粒体蛋白质的核基因组的突变
帕金森病的病因及治疗 发表时间：2010-08-19T17:46:44.467Z 来源：《魅力中国》2010年5月第2期作者：董孝国 [导读] （商丘师范学院生命科学系） 摘要：帕金森病已经成为严重影响人们生活的一种疾病，给人们的生活带来极大的困扰。帕金森病可以分为原发性帕金森病、继发性帕金森病、遗传变性性帕金森综合征等。针对帕金森致病原因，现在医学上提出了很多的治疗手段，为患者减轻痛苦，但是还有很多的问题值得我们关注。 关键词：帕金森病，震颤，多巴胺，突触，中脑黑质。 自从1817年，英国医师JamesParkinson首次描述了一组以震颤、僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病以来，已经过去了一个多世纪，人类一直没有停止过对该病的研究和探索。1841年Hall将其称之为“震颤麻痹”，他对该病的症状进行了详细描述。但随着人们对该疾病的更多认识和了解，逐步认识到“震颤麻痹”的命名并不确切，因为，这类患者除了有肢体的不自主震颤、僵直和运动迟缓外，还有植物神经功能紊乱等一些复杂症状伴随，1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病(Pakinson’disease，PD)这样可比较全面的描述这一病症，因此。这一观点也逐渐为大家所接受。 帕金森病是一种中枢神经系统变性疾病，主要是因位于中脑部位“黑质”中的细胞发生病理性改变后，多巴胺的合成减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。两者失衡的结果便出现了“震颤麻痹”。 1 原发性帕金森病 1.1原发性帕金森 原发性帕金森是大多数病因不明的，它的诊断比较复杂，在三个基本诊断标准的基础上还有三个或三个以上的附加条件。 基本诊断标准：中年、老年人中逐渐出现进行性加重的活动和动作缓慢,持久活动后动作更慢、幅度更小；颈和(或)肢体肌张力增高；4～6Hz的静止性震颤或姿势不稳。 附加条件:（1）偏侧肢体起病。（2）一侧肢体受累后,较长时间才扩散到另一侧肢体,病情呈现明显不对称性。（3）良好的左旋多巴试验反应(评分记分法判断,可好转70%以上)。（4）左旋多巴制剂的良好疗效可持续5年以上。（5）病程中体征呈现十分缓慢地进行性加重,但病程至少9年以上。(6) PET、SPECT检查显示黑质纹状体区多 [1]。 疾病初期,原发性帕金森的主要症状多表现在一侧肢体,随病程进展波及双侧肢体及中线。 疾病后期,常出现神经心理障碍,表现抑郁、焦虑、记忆力下降、意识混乱或痴呆。在照顾这类病人的时候我们要顾及病人的心里变化，给予充分的关爱。 晚期残障严重,生活不能自理,给经济、社会和家庭带来沉重负担 [2]。 1.2 少年型帕金森病 一般原发性帕金森病患者都是中老年人，青少年也可以发生原发性帕金森病，但非常少见。对缺少家族史的病人，一般较难确定是原发性还是继发性期难以鉴别，往往需要治疗观察一个时期才能得出结论。 早期临床特点是：发病年龄多在10-25岁之间，多有家族性发病倾向或明显遗传史；病程短，进展快，容易伴有智力障碍；以肌张力高、动作迟缓多见，常伴有锥体束征和其他系统损害，静止性震颤相对少见；容易发生动眼危象；青少年帕金森综合征患者，多见于病毒性脑炎、脑外伤、一氧化碳中毒或服用药物所致。帕金森综合征，在脑电图、脑CT或MRI常有阳性所见；原发性帕金森病应用复方左旋多巴治疗，有效期维持时间短，出现“长期左旋多巴治疗综合征”出现较早[3] 。 虽然现在还没有对原发性帕金森病的发病原因有一个确定的了解，但是很多研究表明在部分病人中，遗传因素起着重要的作用，尤其是家族性帕金森病，以常染色体显性方式遗传。例如Polymeropoulos等1996年在1个患家族性帕金森病的意大利大家族中将其致病基因定位在第四号染色体的4q21～23区间，不久他们就确定其致病基因是由于α-synuclein基因在第四号外显子上的1个错义点突变(G209A，GenBank IDL08850)所致，它使其编码的53位氨基酸由丙氨酸(Ala)置换为苏氨酸(Thr)，并在另外3个希腊的家族性帕金森病人得到证实，而在正常人中则未发现该突变[4]。 2 继发性帕金森综合征 和原发性帕金森病不同的是，继发性帕金森病往往有明确的病因。 继发性帕金森综合征是由其他特发性变性疾病、药物或外源性毒素引起基底神经节内多巴胺作用的丧失或受到干扰所致。 常见的致病原因：中毒：如一氧化碳中毒，患者多有中毒的急性病史，以后逐渐出现弥漫性脑损害的征象，包括全身强直和轻度的震颤；感染：脑炎后可出现本综合症，如甲型脑炎，多在痊愈后有数年潜伏期，逐渐出现严重而持久的PD综合症；药物：服用抗精神病的药物如酚噻嗪类和丁酰类药物能产生类似帕金森病的症状，停药后可完全消失；脑动脉硬化：因脑动脉硬化导致脑干和基底节发生多发性腔隙性脑梗塞，影响到黑质多巴胺纹状体通路时可出现本综合症。但该类患者多伴有假性球麻痹、腱反射亢进、病理症阳性，明显痴呆。 3 遗传变性性帕金森综合征 3.1 Wilson Wilson是一种常染色体隐性遗传的、代谢障碍所引起的以脑、肝、肾损害为主的疾病。 临床主要表现：进行性加剧的构音困难、肢体震颤、肌强直、精神症状、角膜色素环、肝硬化以及肾功能损害等。多数患者隐匿起病，渐进发展，严重影响生活质量，少数病例进展迅速，在发病数天或数周内出现暴发性肝功能衰竭，导致患者死亡。 3.2 Lewy小体病 Lewy小体病是20世纪末才被重视的一种疾病，是非Alzheimer性痴呆，但在临床特征和神经病理改变方面这两种病有某些共同的特征。 临床上症状：认知功能下降，视幻觉、帕金森病的症状和体征、反复跌倒及对安定药敏感等。 根据Lewy小体在脑内的分布状态，可分为脑干型(古典的帕金森病)和皮质型。皮质型的Lewy小体多弥散分布，故称为弥散性Lewy小体病。皮质型 Lewy小体病性痴呆的诊断标准如下: 常见于60岁初期；男性多于女性(1.5∶1)；波动性认知功能障碍。伴有明显的注意能力缺陷和视幻觉。波动性认知功能障碍出现的同时，常伴有发作性精神错乱和神志清醒，以致于出现反复意外跌倒及暂时性意识障碍而误诊为
纠缠不休的腹痛竟然是——线粒体异常基因学检查诊断为——线粒体基因突变型糖尿病 小钱是个23岁的小伙子。近2年来他一直很苦恼，因为不知什么原因，每每临睡前便出现腹痛、腹胀，疼痛多位于脐周，有时甚至难以忍受。他辗转于本市各大医院求医问药，先后做了胃镜、肠镜、腹部CT，化验了各种血液指标，结果均未发现异常。为了治愈疾病，他吃药、输液、尝尽了苦头，但症状仍不见明显好转，心情十分低落。一年半前，小钱因为出现口干、多饮、多尿、多食等症状，前往当地医院就诊，通过检查，被确诊为”糖尿病“，并开始了胰岛素降糖治疗，但疗效一直不理想。 听人介绍，小钱及家人来到我院内分泌科就诊。小钱是个瘦小的小伙，身高161厘米，体重52公斤，体质指数20.06，属于偏瘦类型。通过详细询问，我们找到了些蛛丝马迹。小钱除了有腹痛、腹胀外，平日常常会有头晕、乏力等不适，尤其在活动后胸闷心慌、双下肢乏力等症状便会随之而来，而且他的听力不太好，经过电测听检查，小钱患有双侧轻度神经性耳聋，以高频听力受损为主。家族史调查发现，小钱的母亲患有糖尿病，40岁时出现听力下降，其母的2个兄弟和一个姐姐，也都存在血糖异常及不同程度的听力下降。而且小钱自幼学习能力较差，其生长发育在儿时较同龄人高，青春期后生长发育比同龄人矮小。 专家点评小钱的病例可以用以下关键词概括“青年发病”“身材矮小”“学习差”“糖尿病”“听力下降”“乏力头晕等神经肌肉症状”“母亲及其同胞有类似症状”。通过一系列检查及基因检测，最终诊断小钱为“线粒体基因突变型糖尿病”。除了常规胰岛素治疗外，另外给予其辅酶Q10治疗，患者上述症状出现了明显好转。通过饮食、运动控制及自我良好的血糖监测、治疗管理，小钱的血糖也控制得不错。 基因学检查糖尿病的意义 糖尿病是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高、血糖稳态失衡为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期血糖稳态失衡导致机体能量代谢失衡，以及脂肪、蛋白质代谢紊乱，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高血糖高渗状态等。 葡萄糖是人体供能的主要来源。正常人体有葡萄糖代谢池（如图所示），在动态中保持平衡，其出现率（Ra）等于消失率（Rd），即Ra=Rd。糖尿病患者机体内Ra>Rd，因而检测显示血糖增高。 糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。糖尿病是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。 糖尿病常分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。许多特殊类型糖尿病需要依靠基因学的检测，比如青年人中的成年发病型糖尿病有6种亚型，分别为不同的基因突变所致。包括MODY1/肝细胞核因子4α(HNF-4α)，MODY2/葡萄糖激酶（GCK），MODY3/肝细胞核因子1α(HNF-1α)，MODY4/胰岛素启动子1（IPF1），MODY5/肝细胞核因子1β(HNF-1
线粒体基因突变糖尿病的相关性 发表时间：2011-07-11T09:49:44.813Z 来源：《中外健康文摘》2011年第14期供稿作者：吴莉 [导读] 本病的发病机制为胰岛B细胞内含高比例突变基因致氧化磷酸化功能障碍，ATP生成不足所致。 吴莉（宁夏医科大学高等卫生职业技术学院宁夏银川 750004） 【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2011)14-0386-02 【摘要】线粒体基因突变糖尿病的发现是近年来糖尿病分子遗传学研究的重要进展之一，也是近年来糖尿病研究的一大热点。线粒体基因突变中唯线粒体tRNALeu(uuR)A3243G突变被国内外学者公认，目前WHO己将其归类为特殊类型糖尿病，属胰岛B细胞功能缺陷糖尿病。它是目前已知的单基因突变糖尿病中患病率最高，且能以简易的分子生物学技术检出，首先进入日常临床基因诊断的一种糖尿病亚型。 【关键词】线粒体基因突变糖尿病 线粒体是细胞质中重要的细胞器之一，它是生物氧化和能量转换的主要场所，以氧化磷酸化方式将食物内蕴藏的能量转变为可被机体直接利用的ATP高能磷酸键。细胞生命活动所需能量的80%来源于线粒体，因此线粒体在细胞的生长代谢和人类的遗传中都有重要的作用。1981年，Anderson等完成了人类线粒体DNA（mtDNA）全长核苷酸序列的测定，由此mtDNA作为一种结构相对简单而精致的真核生物基因组,引起了学者们浓厚的兴趣。 1 mtDNA的结构与遗传特点 1.1 结构特点人类mtDNA是细胞核外唯一存在的DNA，与线状的DNA绝然不同，mtDNA是双链闭环DNA分子，由16569bp组成，外环为重(H)链，内环为轻(L)链，两条链均有编码功能，共编码37个基因：2个rRNA基因，22个tRNA基因，13个编码蛋白质基因。 1.2 遗传特点 mtDNA位于细胞质中，所以其遗传方式是非孟德尔式的，为母系遗传。人类精子细胞mtDNA拷贝数非常低，而卵细胞内的拷贝数极高(>105)，所以子代细胞内线粒体基因主要来源于母亲；每个细胞还有成百个线粒体和数以千计的mtDNA，细胞可以是正常线粒体和异常线粒体的混合体(异质性)。异质细胞分裂所形成的子细胞中，所含正常线粒体和异常线粒体的比例不同，因而表型也不一样；与核DNA不同，mtDNA无组蛋白与之结合，并且经常受活性氧的侵袭，因此氧化损伤的mtDNA的累积量可以比核DNA的量高16倍；mtDNA中，除与复制和转录有关的小片段外,其他顺序不含内分子,部分基因之间甚至有重叠,因此mtDNA上任何区域的突变，几乎都能影响其功能；突变的mtDNA是否导致疾病与性质严重程度、突变mtDNA所占比例、核基因产物的调节，以及与不同组织细胞对线粒体产生的ATP的依赖性均有一定的关系。突变的mtDNA需达到一定程度,才足以引起组织及器官功能改变而致病；尽管mtDNA有一定程度的自主性,但其复制、转录、翻译过程所需的多肽链均由核DNA编码，mtDNA基因的表达受核DNA的制约，两者协同作用于机体的代谢、调节和发育。 2 线粒体基因突变糖尿病 1988年确认出第一种线粒体基因突变病即线粒体脑肌病后，陆续确认出多种线粒体基因突变所致的临床综合征，如Leber’s遗传性视神经病变、MELAS综合征、MERRF综合征等，其中大多由于ATP阈值高的组织不同组合而成的临床综合征，亦提及可伴糖尿病。 1992年Van den Ouweland等及Ballinger等分别报道由mttRNALeu(uuR)A3243G突变及mtRNA 10.4bp缺失所致仅呈糖尿病和耳聋家系，此后，国内外学者进行了大量研究，我国于1995年首次报道本病家系。目前已知多种可致糖尿病的线粒体基因突变，其中最多见且在世界各人种中较普遍存在的是线粒体tRNA Leu(uuR) 基因突变糖尿病。 3 线粒体基因突变糖尿病的发病机制 本病的发病机制为胰岛B细胞内含高比例突变基因致氧化磷酸化功能障碍，ATP生成不足所致。线粒体tRNA Leu(uuR) nt3243，此处DNA顺序高度保守，tRNA Leu(uuR)基因除转录形成tRNALeu(uuR)外，nt3243位于线粒体转录终止因子结合位点上，此点突变导致与转录终止因子结合障碍，相邻rRNA生成减少，氧化磷酸化功能障碍导致ATP生成不足。胰岛B细胞感知血糖水平变化分泌胰岛素过程中ATP起着重要作用，当ATP不足，则不能通过ATP依赖型K+通道机制兴奋胰岛B细胞而致胰岛素分泌异常：胰岛B细胞又是能量需求高的细胞，当ATP生成低于胰岛B细胞所需能量阈值时，胰岛B细胞受损致功能减退，最终导致胰岛素分泌不足和糖尿病。 我国拥有大量2型糖尿病患者，其中隐匿着众多本病患者，因其较普通2型糖尿病患者预后差，可早逝，且呈母系遗传而危害极大。应用较简易的基因诊断技术不仅可在疑似者中检出本病，而且结合家系调查又可了解其突变传递情况。 参考文献 [1]凌诒萍.细胞生物学．人民卫生出版社，2001，129-141. [2]李冬玲.线粒体DNA突变与母系遗传维坊学院学报，2001,1(2):62. [3]张德华．线粒体与人类疾病．皖南学院学报，2004，20(5):43. [4]Howell.N L HON and other optic nerve atrophies t he mitochondrialconnection Dev.Ophthalmot，2003，94-108. [5]Biousse V.Newman NJ Neuro-opht halmology of mitochondrialdisedse．Curr Opm Neurol，2003，16:35.
帕金森病的诊断及治疗方法 济南脑科医院帕金森病治疗中心关良帕金森病是多见于中年以上的中枢神经系统变性疾病，是一种常见病、慢性病，又称“震颤麻痹”，男性多于女性。帕金森病本身不是一种致命的疾病，一般不影响寿命。随着治疗方法和水平的不断创新和提高，越来越多的病人能终身维持高水平的运动机能和生活质量。当然，如果患者没有得到及时和合理的治疗，很容易导致身体机能下降，甚至生活不能自理，最后出现各种并发症，如肺炎、泌尿系统感染等。病情发展到晚期将全身僵直，卧床不起，导致器官功能衰竭和生命危险。它给患者的工作、生活和家庭带来极大的痛苦。随着我国人口呈现老年化趋势，患帕金森症的比例也在增加，据统计，目前我省患者已达五万人左右。由于环境污染和某些尚未认识的原因，此病也有向中年人甚至年轻人发展的趋势。 病因 环境因素直接或间接地参与了帕金森病发病的过程，这是因为致病因素通过与职业、生活密切相关的方式和途径作用于人体，从而导致了帕金森病的发生。目前比较公认的直接影响发病的环境因素有：⑴有机化学物质。⑵水源污染：据来自一些工业化国家的报道，帕金森病的发生和流行有一定区域性，而这些区域的水中显然含有某些与致病有关的水溶性物质。⑶农药与工业污染：国外的一些实验表明，帕金森病的发病与农药的使用之间关系密切。此外，环境因素通过破坏机体内部的自由基清除系统，使体内蓄积大量的氧自由基，也间接造成帕金森病的发生。 现在病因研究认为主要是杀虫剂、除草剂对人体的伤害，遗传不起重要作用。主要病变在黑质和纹状体。正常人脑的纹状体含有多种神经递质，其中一多巴胺及其代谢产物含量最多，多巴胺由黑质细胞产生，它为纹状体的抑制性神经递质，乙酰胆碱为一种兴奋性神经递质，在正常人身上两者是处于动态的平衡状态，而帕金森病者由于黑质细胞遭受大量坏变，多巴胺递减，并且乙酰胆碱的作用相对亢进，于是便出现了帕金森病种种症状，纹状体的多巴胺含量愈少，症状就愈重。症状 ⑴静止性震颤，手指的节律性震颤形成所谓“挫丸样动作。”⑵强直，是锥体外系性肌张力增高，为“铅管样强直”。由于肌强直可有头部前倾，关节屈曲等表现。⑶运动迟缓，可有写字过小症；起立及翻身不能，行走时以极小的步伐向前冲去，越走越快，不能即使停步或转弯，称慌张步态。面部表情极少，呈“面具脸”。流涎，严重时可有吞咽困难。⑷其它可有顽固性便秘、大量出汗、皮脂溢出等植物性神经症状表现。
三峡大学 全日制自学考试 毕 业 论 文 准考证号: 姓名: 专业层次: 交稿时间: 联系电话:
帕金森病的病因及治疗 班级：14级护理6班姓名：邹巧雅指导教师:李嘉【摘要】帕金森病已经成为严重影响人们生活的一种疾病，给人们的生活带来极大的困扰。帕金森病可以分为原发性帕金森病、继发性帕金森病、遗传变性性帕金森综合征等。针对帕金森致病原因，现在医学上提出了很多的治疗手段，为患者减轻痛苦，但是还有很多的问题值得我们关注。 【关键词】帕金森病，震颤，多巴胺，突触，中脑黑质 自从1817年，英国医师JamesParkinson首次描述了一组以震颤、僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病以来，已经过去了一个多世纪，人类一直没有停止过对该病的研究和探索。1841年Hall将其称之为“震颤麻痹”，他对该病的症状进行了详细描述。但随着人们对该疾病的更多认识和了解，逐步认识到“震颤麻痹”的命名并不确切，因为，这类患者除了有肢体的不自主震颤、僵直和运动迟缓外，还有植物神经功能紊乱等一些复杂症状伴随，1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病(Pakinson’disease，PD)这样可比较全面的描述这一病症，因此。这一观点也逐渐为大家所接受。 帕金森病是一种中枢神经系统变性疾病，主要是因位于中脑部位“黑质”中的细胞发生病理性改变后，多巴胺的合成减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。两者失衡的结果便出现了“震颤麻痹”。 1.原发性帕金森病 1.1原发性帕金森 原发性帕金森是大多数病因不明的，它的诊断比较复杂，在三个基本诊断标准的基础上还有三个或三个以上的附加条件。 基本诊断标准：中年、老年人中逐渐出现进行性加重的活动和动作缓慢,持久活动后动作更慢、幅度更小；颈和(或)肢体肌张力增高；4～6Hz的静止性震颤或姿势不稳。 附加条件:（1）偏侧肢体起病。（2）一侧肢体受累后,较长时间才扩散到另一侧肢体,病情呈现明显不对称性。（3）良好的左旋多巴试验反应(评分记分法判断,可好转70%以上)。（4）左旋多巴制剂的良好疗效可持续5年以上。（5）病程中体征呈现十分缓慢地进行性加重,但病程至少9年以上。(6) PET、SPECT检查显示黑质纹状体区多[1]。
线粒体遗传与线粒体疾 病 Standardization of sany group #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
第十三章线粒体疾病 广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。 第一节疾病过程中的线粒体变化 线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。 第二节线粒体疾病的分类 根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。
考试成绩 80 分，考试通过 帕金森病及相关疾病的诊断和治疗 单选题：每道题只有一个答案。 1.多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相 似。最初作为LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。（） A.正确 B.错误 2.左旋多巴抗帕金森病的作用机制是（） A.在外周脱羧变成多巴胺起作用 B.促进脑内多巴胺能神经释放递质起作用 C.进入脑后脱羧生成多巴胺起作用 D.在脑内直接激动多巴胺受体 E.在脑内抑制多巴胺再 摄取 3.男，45 岁，因患严重精神分裂症，用氯丙嗪治疗，两年来用的氯丙嗪量逐渐增加至600mg ／d，才能较满意的控制症状，但近日出现肌肉震颤，动作迟缓，流涎等症状，对此，应 选何药纠正（） A.苯海索 B.左旋多巴 C.金刚烷胺 D.地西泮 E.溴隐亭 4.多巴胺可用于治疗（）
A.帕金森病 B.帕金森综合症 C.心源性休克 D.过敏性休克 E.以上都不能 5.帕金森病治疗的目的是（） A.缓解症状 , 减轻生活残疾 B.避免推迟减轻药物并发症& 不良反应 C.神经保护治疗 , 减缓阻断神经变性过程 D.以上均正确 6.增加左旋多巴疗效，减少不良反应的药物是（） A.卡比多巴 B.维生素 B6 C.利血平 D.苯海索 E.苯乙肼 7.苍白球丘脑底核毁损切除术的适应症是药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者；对年龄较轻 , 一侧的震颤、强直疗效好。（） A.正确 B.错误 8.目前推荐在临床诊为PD 后首先使用激动剂。（） A.正确 B.错误 多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。 1.以下属于帕金森病治疗原理的是（） A.治愈性治疗 B.保护性治疗 C.对症治疗 D.外科治疗 E.康复治疗 2.下列对于儿茶酚-氧位 -甲基转移酶 (COMT)抑制剂的描述正确的是（）
2020年第八节帕金森病病人的护理 一、A1 1、诊断震颤麻痹最重要的依据是 A、确切的病史及体征 B、脑脊液检查 C、血常规检查 D、头部MRI E、脑电图 2、可以引起帕金森综合征的药物是 A、苯巴比妥钠 B、卡马西平 C、利血平 D、他巴唑 E、苯妥英钠 3、帕金森病的主要原因是 A、脑干网状结构胆碱能系统受损 B、脑桥蓝斑去甲肾上腺素能系统受损 C、低位脑干5-羟色胺能系统受损 D、中脑黑质多巴胺能系统受损 E、纹状体γ-氨基丁酸（GABA）能系统受损 4、帕金森首发症状为 A、肌强直 B、动作不灵活和震颤 C、运动减少 D、面具脸 E、继发性关节僵硬 5、帕金森病的特征性症状是 A、运动缓慢 B、静止性震颤 C、写字过小征 D、吞咽困难 E、姿势步态异常 二、A2 1、患者女，78岁，患帕金森病7年。随诊中患者表示现在多以碎步，前冲动作行走，并对此感到害怕。患者进行行走训练时，护士应提醒患者避免 A、足跟先着地 B、尽量跨大步 C、脚步尽量抬高 D、双臂尽量摆动 E、将注意力集中于地面
2、患者，男，68岁。热爱书法经常练字，但近期情绪常激动，有时心情抑郁，出现不能独立洗澡、刷牙、上厕所等，练字时字越写越小。请问此症状是 A、阿尔茨海默 B、抑郁症 C、帕金森 D、痴呆症 E、癔症 3、患者男，65岁。双手静止性震颤伴动作缓慢8年，诊断为帕金森病，需服用多巴丝肼治疗。患者双手静止性震颤，面部表情呆板，呈面具脸，可进食，慌张步态。患者不宜进食高蛋白饮食的原因是 A、不易消化 B、可能加重震颤 C、可能出现肌强直 D、可降低多巴丝肼疗效 E、可引起药物不良反应 4、患者男，72岁。2年来无诱因逐渐出现行动缓慢，行走时上肢无摆动，前倾屈曲体态。双手有阵颤，双侧肢体肌张力增高。无智能和感觉障碍，无锥体束损害征，最可能的诊断是 A、帕金森病 B、扭转痉挛 C、肝豆状核变性 D、阿尔茨海默病 E、脑动脉硬化 5、患者男，70岁，患帕金森病，躯体呈前倾前屈姿势，行走时上肢摆动动作消失或减少，起动和终止均有困难，步距缩小，这种特殊步态称为 A、醉酒步态 B、跨阈步态 C、剪刀步态 D、鸭步 E、慌张步态 6、患者，75岁，男。近期确诊患有帕金森病，请问给予患者的饮食为 A、高热量、高维生素、高脂、适量优质蛋白 B、高热量、高维生素、低脂、适量优质蛋白 C、高热量、高维生素、低脂、高蛋白 D、低热量、高维生素、低脂、适量优质蛋白 E、高热量、低维生素、低脂、适量优质蛋白 7、患者，男性，60岁。近期一侧上肢被动运动关节时表现出“铅管样强直”，并且上肢震颤严重。此症状日益加重，请问患者此时的治疗方案是 A、抗胆碱药 B、多巴胺替代药物 C、多巴胺受体激动剂 D、手术疗法
考试成绩80分，考试通过 帕金森病及相关疾病的诊断和治疗 单选题：每道题只有一个答案。 1.多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。（） A.正确 B.错误 2.左旋多巴抗帕金森病的作用机制是（） A.在外周脱羧变成多巴胺起作用 B.促进脑内多巴胺能神经释放递质起作用 C. 进入脑后脱羧生成多巴胺起作用 D.在脑内直接激动多巴胺受体 E.在脑内抑制多巴 胺再摄取 3.男，45岁，因患严重精神分裂症，用氯丙嗪治疗，两年来用的氯丙嗪量逐渐增加至600mg ／d，才能较满意的控制症状，但近日出现肌肉震颤，动作迟缓，流涎等症状，对此，应选何药纠正（） A.苯海索 B.左旋多巴 C.金刚烷胺 D.地西泮 E.溴隐亭 4.多巴胺可用于治疗（） A.帕金森病 B.帕金森综合症 C.心源性休克 D.过敏性休克 E.以上都不能 5.帕金森病治疗的目的是（）
A.缓解症状, 减轻生活残疾 B.避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应 C.神经保 护治疗, 减缓\阻断神经变性过程 D.以上均正确 6.增加左旋多巴疗效，减少不良反应的药物是（） A.卡比多巴 B.维生素B6 C.利血平 D.苯海索 E.苯乙肼 7.苍白球\丘脑底核毁损切除术的适应症是药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者；对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好。（） A.正确 B.错误 8.目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂。（） A.正确 B.错误 多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。 1.以下属于帕金森病治疗原理的是（） A.治愈性治疗 B.保护性治疗 C.对症治疗 D.外科治疗 E.康复治疗 2.下列对于儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂的描述正确的是（） A.增加脑内DA含量机制 B.抑制L-Dopa在外周代谢 C.加速通过血脑屏障 D. 阻止胶质细胞内DA降解 E.增强Madopar疗效