第六章 芳胺类药物分析
练习思考题
1.根据胺类药物的结构，可把该类药物分为几类？各类药物的结构特征是什么？
2.试述重氮化反应原理及影响重氮化反应的主要因素。
3.用亚硝酸钠法测定芳胺类药物时，为什么要加溴化钾？解析其作用原理。
4.亚硝酸钠滴定法中为什么要加过量盐酸？
5.重氮化法指示终点的方法有哪些？
6.试述永停滴定法指示终点的原理。
7.具有怎样结构的药物有重氮化-偶合反应？
8.如何用化学方法区别普鲁卡因和丁卡因？
9.苯乙胺类药物具有怎样的结构和理化性质？
10.对乙酰氨基酚中对氨基酚是如何产生的？中国药典采用什么方法检查？
11.盐酸丁卡因和盐酸利多卡因的含量测定为什么不用亚硝酸钠法？
12.紫外分光光度法测定药物含量的方法主要有哪两种？各有何优缺点？
13.怎样检查肾上腺素中的酮体杂质？
14.有三瓶药物，它们是对乙酰氨基酚、肾上腺素和盐酸苯海拉明，因标签掉了，请区别之。
15.试述溴量法测定盐酸去氧肾上腺素的原理，滴定当量和含量计算。
16.什么叫阴离子表面活性剂滴定法？
17.解释盐酸普鲁卡因水解产物反应鉴别原理。
https://www.doczj.com/doc/019772599.html,P测定对乙酰氨基酚的含量：取本品120mg置500mL量瓶中，加甲醇100mL溶解，加水至刻度，取此液5mL，置100mL量瓶中，加水至刻度，作为供试液。另用相同溶剂配成12μg/mL的标准溶液，于244nm处，以水为空白测定吸收度，按10C（A样/A标）计算供试品中对乙酰氨基酚的含量（mg）。式中C为标准液浓度（μg/mL），10是如何得来的？
19.非水碱量法测定重酒石酸去甲肾上腺素含量，测定时室温20℃。精密称取本品0.2160g，加冰醋酸10mL溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。已知：高氯酸滴定液（0.1mol/L）的F=1.027（23℃），冰醋酸体积膨胀系数为1.1×10-3/℃，每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于31.93mg的C8H11N3O·C4H4O6，样品消耗高氯酸滴定液体积为6.50 mL，空白消耗0.02mL。问：（1） 样品测定时高氯酸滴定液（0.1mol/L）的F值是1.027吗？为什么？
（2） 求重酒石酸去甲肾上腺素的百分含量？
选择题
一、最佳选择题
1.中国药典中含芳伯氨基的药品大多采用下列哪种方法进行含量测定（ ）
A、氧化还原电位滴定法
B、非水溶液中和法
C、用永停法指示等当点的重氮化滴定法
D、用电位法指示等当点的银量法
E、用硫化银薄膜电极指示等当点的银量法
2. 非那西丁含量测定：精密称取本品0.3630g，加稀盐酸回流1小时后，放冷，用亚硝酸
钠滴定液（0.1010mol/L）滴定，消耗20.00mL。每1mL亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于17.92mg的C 10H 13NO 2，计算非那西丁的含量。（ ）
A、95.6%
B、96.6%
C、97.6%
D、98.6%
E、99.7%
3.中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（ ）
A、 电位法
B、 永停法
C、 外指示剂法
D、 不可逆指示剂法
E、 电导法
4.亚硝酸钠滴定法中，加KBr 的作用是（ ）
A、 添加Br －
B、 生成NO ＋·Br －
C、 生成HBr
D、 生成Br 2
E、 抑制反应进行
5.对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精密称定，置250mL量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50mL溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10mL，加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm的波长处测定吸收度，
按C 8H 9NO 2的吸收系数（E ）为715计算，即得。若样品称样量为m（g）
，测得的吸收度为A，则含量百分率的计算式为（ ）
%1cm 1A、
715A ×5250×m 1×100% B、
715A ×5100×250×m 1×100% C、 A×715×5250×m 1×100% D、 A×715×5100×250×m 1×100% E、 715A ×m
1×100% 6.下列哪个药物不能用亚硝钠法进行测定（ ）
A、 盐酸丁卡因
B、 盐酸普鲁卡因
C、 苯佐卡因
D、 盐酸普鲁卡因胺
E、 对乙酰氨基酚
7.永停法采用的电极是（ ）
A、 玻璃电极－甘汞电极
B、 两根铂电极
C、 铂电极－甘汞电极
D、 玻璃电极－铂电极
E、 银电极－甘汞电极
8.在重氮化反应中，加溴化钾的作用是（ ）
A、 抗氧剂
B、 稳定剂
C、 离子强度剂
D、 加速重氮化反应
E、 终点辅助剂
9．在永停滴定法中，根据滴定剂和被测物电位是否可逆可分为几种情况。当滴定剂属可逆电对，被测物属不可逆电对时，得到的电流变化图如图6-1所示：（ ）
图6-1 永停滴定电流变化示意图
10.盐酸丁卡因在酸性溶液中与亚硝酸钠作用生成（ ）
A、 重氮盐
B、 N-亚硝基化合物
C、 亚硝基苯化合物
D、 偶氮氨基化合物
E、 偶氮染料
11．在酸性条件下进行重氮化-偶合比色测定时，最常用的偶合试剂是（ ）
A、 β-萘酚
B、 变色酸
C、 N-（1-萘基）-乙二胺
D、 对二甲氨基苯甲醛
E、 香草醛
12．重氮化法测定乙酰氨基酚含量时须在盐酸酸性溶液中进行，以下哪个说法是错误的？（ ）
A、 可加速反应进行
B、 胺类的盐酸盐溶解度较大
C、 形成的重氮盐化合物稳定
D、 防止偶氮氨基化合物的生成
E、 使与芳伯氨基成盐，加速反应进行
13. 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸（PABA）的检查：取本品，加乙醇制成 2.5mg/mL 的溶液，作为供试液，另取PABA 对照品，加乙醇制成60μg/mL 的溶液，作为对照液，取供试液10μL，对照液5μL。分别点于同一薄层板上，展开，用对二甲氨基苯甲醛溶液显色，供试液所显杂质斑点颜色，不得比对照液所显斑点更深。PABA 的限量是多少？（ ）
A、0.12%
B、2.4%
C、1.2%
D、0.24%
E、0.012%
14.肾上腺素中肾上腺酮的检查： 取本品，加0.05mol/L 盐酸液制成每1mL 中含2mg 的溶液，在310nm 处测定吸收度，不得过0.05，试问肾上腺酮的限量是多少？（肾上腺酮E 310nm=453）
（ ） %11cm A、0.055%
B、0.55%
C、0.60%
D、0.453%
E、4.5%
15.盐酸去氧肾上腺素（C 9H 12NO 2?HCl=203.67）含量测定：精密称取本品0.1112g，置碘量瓶中，加水20mL使溶解，精密加入溴滴定液（0.1mol/L）50mL，再加盐酸5mL，立即密塞，放置15分钟，加碘化钾试液10mL，密塞，充分振摇后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1045mol/L）滴定至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，消耗硫代硫酸钠滴定液18.33mL，空白滴定消耗硫代硫酸钠滴定液49.25mL，计算样品的含量与滴定度。（ ）
A、94.4%，T=3.395mg
B、98.6%，T=3.395g
C、98.6%，T=3.395mg
D、94.4%， T=3.395g
E、33.64%，T=67.89mg
16.对乙酰氨基酚中对氨基酚检查：取对乙酰氨基酚1.0g，加甲醇100mL 溶解后，取此溶液25mL，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1mL，摇匀，放置30分钟，如显色与对乙酰氨基酚对照品1.0g，加对氨基酚50μg，用同一方法制成的对照液比较，不得更深，计算对氨基酚的限量。（ ）
A、0.005%
B、0.2%
C、0.05%
D、0.02%
E、0.5%
17.药物分子中具有下列哪一基团才能在酸性溶液中直接用亚硝酸钠液滴定（ ）
A、芳伯氨基
B、硝基
C、芳酰胺基
D、酚羟基
E、三甲胺基
18. 下列药物中哪个属于芳烃胺类药物（ ）
A、盐酸苯乙双胍
B、氧烯洛尔
C、盐酸卡替洛尔
D、盐酸利多卡因
E、醋氨苯砜
19.盐酸普鲁卡因胺的红外图谱中1640cm-1, 1550cm-1, 1280cm-1处的一组吸收峰的归属（ ）
A、伯胺，酰胺，苯环
B、胺基，羰基，酰胺II带
C、伯胺，酰胺，酰胺II带
D、酰胺I带，苯环，酰胺II带
E、酰胺I带，酰胺II，酰胺III带
20. 溴量法测定盐酸去氧肾上腺素，1摩尔盐酸去氧肾上腺素相当于几摩尔溴（）
A、3
B、2
C、3/2
D、6
E、1/3
二、配伍选择题
A、对乙酰氨基酚
B、苯佐卡因
C、盐酸普鲁卡因
D、肾上腺素
E、盐酸普鲁卡因胺
1.水解后有重氮化-偶合反应（ ）
2.水解后与碘作用产生碘仿（ ）
3.与甲醛-硫酸反应产生红色（ ）
4.在红外图谱中1540cm-1处有强吸收（ ）
5.在红外图谱中约1700cm-1处有强吸收（ ）
特殊杂质检查原理：
A、紫外吸收性质的差异
B、与显色剂选择作用的差异
C、色谱行为差异
D、酸碱性质差异
E、氧化还原性质差异
6.盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸检查（ ）
7.对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查（ ）
8.酮体的检查（ ）
9.对乙酰氨基酚的有关物质检查（ ）
10.酸度检查（ ）
A、纸层析-分光光度法测定
B、TLC法
C、亚硝基铁氰化钠比色法
D、HPLC法
E、使高锰酸钾退色
11.盐酸卡替洛尔中有关物质检查（ ）
12.盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查（ ）
13.对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查（ ）
14.氧烯洛尔的鉴别反应 （ ）
15.肾上腺素注射液的含量测定 （ ）
三、比较选择题
A、对氨基水杨酸钠
B、乙酰氨基酚
C、两者均是
D、两者均不是
1.与三氯化铁反应产生紫色（ ）
2.盐酸直接滴定法测定含量（ ）
3.用重氮化法测定含量（ ）
4.检查间氨基酚（ ）
5.检查对氨基酚（ ）
A、盐酸利多卡因
B、盐酸丁卡因
C、两者均能
D、两者均不能
6.具有碘仿反应（ ）
7.采用非水滴定法测定含量（ ）
8.与亚硝酸钠作用产生白色沉淀（ ）
9.能与重金属离子反应产生颜色（ ）
10.能与三氯化铁反应显色（ ）
A、氧烯洛尔
B、盐酸异丙肾上腺素
C、两者均是
D、两者均不是
11.属苯乙胺类
12.属芳氧丙醇胺类
13.非水法测定含量
14.具两性
15.易被氧化
四、多项选择题
1.属于苯乙胺类药物的有（ ）
A、苯海拉明
B、醋氨苯砜
C、盐酸麻黄碱
D、异丙肾上腺素
E、盐酸普鲁卡因
2.异丙肾上腺素可用下列哪些方法进行鉴别（ ）
A、氧化反应
B、三氯化铁反应
C、甲醛-硫酸反应
D、戊二醛反应
E、香草醛反应
3.重氮化法指示终点的方法有（ ）
A、永停法
B、外指示剂法
C、内指示剂法
D、电位法
E、示波极谱法
4.盐酸普鲁卡因常用的鉴别反应有（ ）
A、重氮化－偶合反应
B、红外光谱法
C、氧化反应
D、碘仿反应
E、水解产物反应
5.影响重氮化反应的因素有（ ）
A、药物的化学结构
B、酸及酸度
C、芳伯氨基的碱性强弱
D、反应温度
E、滴定速度
6．重氮化反应要求在强酸性介质中进行，这是因为（ ）
A、防止亚硝酸挥发
B、可加速反应的进行
C、重氮化合物在酸性溶液中较稳定
D、可使反应平稳进行
E、可防止生成偶氮氨基化合物
7.下列哪些药物不能与亚硝酸钠、β-萘酚作用产生猩红色沉淀（ ）
A、对氨基水杨酸钠
B、盐酸丁卡因
C、肾上腺素
D、麻黄碱
E、对乙酰氨基酚
8.下列药物中能与亚硝酸钠反应的有（ ）
A、苯佐卡因
B、普鲁卡因
C、盐酸去氧肾上腺素
D、盐酸苯海拉明
E、盐酸丁卡因
9.对乙酰氨基酚的含量测定方法有（ ）
A、紫外分光光度法
B、非水溶液滴定法
C、亚硝酸钠滴定法
D、重氮化-偶合比色法
E、高效液相法
10.苯乙胺类药物含量测定常用方法有（ ）
A、非水溶液滴定法
B、溴量法
C、荧光分光光度法
D、高效液相法
E、阴离子表面活性剂法
11.盐酸普鲁卡因具有下列性质（ ）
A、具有芳伯氨基
B、与芳醛缩合成喜夫氏碱
C、显重氮化-偶合反应
D、具有酯键，可水解
E、烃胺侧链具碱性
专业文献综述 题目: 磺酰胺类农药研究进展 姓名: 吴涛 学院: 理学院 专业: 应用化学 班级: 应用化学72班 学号: 2327212 指导教师: 杨春龙职称: 教授 2010 年10月10 日 南京农业大学教务处制
１ 磺酰胺类农药研究进展 作者：吴涛 指导老师：杨春龙 摘要: 乙酰乳酸合成酶（Acetolactate synthase ，简称ALS ）抑制剂是近二十年来开发出的广谱、低毒、超高效和高选择性除草剂，它通过抑制乙酰乳酸合成酶的活性来阻碍植物体内支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）的生物合成，从而使杂草生长受到抑制，直到死亡。其中磺酰胺类除草剂是一种高效ALS 抑制剂。本文综述了近年来磺酰胺类除草剂的合成研究进展，简介了相关的ALS 抑制剂的作用机理，介绍了几种主流磺酰胺类除草剂（阔草清、甲氧磺草胺、TP 、五氟磺草胺等）的合成路线。在此基础上对新型的含吡咯烷二酮磺酰胺类化合物的合成提出设想。 关键词: ALS 抑制剂；磺酰胺类；除草剂 Research Progress in Sulfonamide Pesticides Author: Wu Tao Supervisor: Yang Chunlong Abstract: Acetolactate synthase (ALS) inhibitors are broad-spectrum, low toxicity, ultra-efficient and selective herbicides developed in the past two decades , which inhibit the activity of acetolactate synthase to obstruct the biosynthesis of branched-chain amino acids (leucine, isoleucine, valine) in the plants, resulting in weed ’s growth was inhibited, until death. Sulfonamide herbicides are effective ALS inhibitors. This paper discussed the recent progress in the synthesis of sulfonamide herbicides, and gave a brief introduction of the relevant mechanism of ALS inhibitors. Several main synthetic routes of sulfonamide herbicides(Flumctsulam, Metosulam, TP, Penoxsulam, etc) were illustrated too. Finally, new pyrrolidine dione sulfonamide structures were proposed to design and synthesise novel herbicidal compounds. Key words: ALS inhibitor; sulfonamide; herbicide 引言: 磺酰胺类除草剂是继磺酰脲类及后来发现的咪唑啉酮类除草剂之后，由美国Dow 农业科学公司开发研制的一类新的ALS 抑制剂。其主要结构形式是三唑并嘧啶磺酰胺，现有6个品种[1],均为旱田除草剂,包括唑嘧磺草胺、甲氧磺草胺、氯酯磺草胺、双氯磺草胺、双氟磺草胺和五氟磺草胺，其中含氟的有5个。 Dow 农业科学公司的W.A.Kleschick 等[2、3]应用生物等排关系，将磺酰脲中的脲羰基（C=O ）用碳氮(C=N)双键代替，设计合成了许多保持磺酰脲结构特征的一系列1,3,4-噻二唑的芳基磺酰胺衍生物，但均未显示出明显除草活性。进一步考察认为1,2,4-三唑并［1,5-a ］嘧啶环系可能与磺酰脲类除草剂具有更好的生物等排活性，后来从合成方面考虑，将磺酰基与氨基对调，成功地合成了唑嘧磺酰胺等除草剂产品。三唑并嘧啶磺酰胺创制过程如下[1]： R 2 SO 2NHCONH A Z N R 1 R 2A Z=CH N R 4 Z N A O N R 3 SO 2N R 1 R 2 O NH R 4
羧酸与胺的缩合酰化反应 王露 化工与制药专业 1105班学号110150151 指导教师刘雪凌老师 摘要 合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。 关键词：合成酰化活化
前言 药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 羧酸与胺的缩合酰化反应 1羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】: 90o C 1.1混合酸酐法 1.1.1混合酸酐法（一） 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min 91%
芳胺类药物简介 -绿色企业班 周碧辉 201118350126 摘要：芳香胺类药品涉及面较广，国内外药典收藏的品种也较多。本文重点介绍各类芳胺类药物的分析方法，包括鉴别方法及含量检测等。 关键词：芳胺类药物、结构、作用、合成方法、鉴别方法、含量检测 前言：芳胺类药物的作用较为广泛，有解热镇痛药，如：对乙酰氨基酚；有局部麻醉药，如：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因、盐酸罗哌卡因等；有抗麻风药，如醋氨苯砜；有抗心律失常药，如：盐酸妥卡尼。 芳胺类药物的基本结构有两类，一类为芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类，另一类为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺类药物。 （1）对氨基苯甲酸酯类 1：基本结构： 本类药物分子中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，其结构通式为： 典型药物:苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因等局部麻醉药。化学结构为： 苯佐卡因(Benzocaine) 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride) O OR 2 R 1HN COOC 2H 5H 2N COOCH 2CH 2N(C 2 H 5)2][H 2N HCl COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2H 2N HCl
盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride) 盐酸氯普鲁卡因(Chloroprocaine Hydrochloride) 2：主要性质 （1）芳伯氨基特性：具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化—偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。 （2）水解特性：具有酯键或酰胺键，易水解。药物水解反应的快慢受光、热或碱性条件的影响。苯佐卡因、盐酸普鲁卡因水解产物产物为对氨基苯甲酸，盐酸氯普鲁卡因的水解产物为4-氨基-2-氯苯甲酸，盐酸丁卡因水解产物为对丁氨基苯甲酸。 （3）弱碱性：具有脂烃胺侧链，显弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应，在水溶液中不能用标准酸直接滴定，只能在非水溶剂体系中滴定。 （4）其它特性：本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐均系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。 3：具体介绍 ①苯佐卡因 苯佐卡因为白色结晶性粉末；无臭，味微苦，随后有麻痹感；遇光色渐变黄。用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。与其它几种局麻药如、地卡因等相比，其作用强度较小，因而在作用于粘膜时不会因麻醉作用而使人感到不适。它是一种脂溶性较强的药物，故而易与粘膜或皮肤的脂层结合，但不易透过而进人体内产生毒性。 合成线路： 对硝基甲苯 还原 对甲苯胺 乙酰化 对甲基乙酰苯胺 氧化 对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解 对氨基苯甲酸乙酯 COOCH 2CH 2N(CH 3)2CH 3(CH 2)3NH HCl COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 Cl H 2N HCl
1简介 向有机物分子中引入氨基(-NH2)生成胺的反应过程，有时也称氨解。最常用的胺化剂是氨水、氨气和液氨，有时也用碳酸氢铵、尿素、伯胺和仲胺等。 2过程类型 胺化的类型很多，最重要的有： ①卤化物的胺化通常用氨水作胺化剂，反应在高温、高压下进行。芳环上的卤素不够活泼时要用铜盐作催化剂，如从2-氯蒽醌制2-氨基蒽醌。脂链上的卤素以及芳环上被邻位或对位硝基活化了的卤素可不用催化剂，前者如二氯乙烷胺化制乙二胺，后者如邻硝基氯 ②醇或酚的胺化易挥发的醇或酚可用氨气在催化剂存在下在气相和高温、高压下胺化，例如：甲醇胺化得一甲胺、二甲胺和三甲胺（采用硅酸铝或磷酸铝催化剂）；苯酚胺化得苯胺（采用硅酸铝催化剂）。难挥发的醇或酚可用氨水在液相和高温、高压下胺化，如用亚硫酸铵催化剂，从辛醇制辛胺,从2-萘酚-1-磺酸制2-萘胺-1-磺酸（吐氏酸）。 ③芳磺酸盐的胺化主要用于蒽醌系,如蒽醌-2,6-二磺酸与氨水在高温、高压下胺化得2，6－二氨基蒽醌。为防止生成的亚硫酸盐的还原作用，反应物中要加入温和氧化剂间硝基苯磺酸。 ④羰基化合物的氢化胺化在催化剂和氢的存在下利用氨或胺可使醛、酮或羧酸转化为胺。如用镍-铜-白土的气相接触催化剂从丙酮制异丙胺： (CH3)2CO+NH3+H2─→(CH3)2CHNH2+H2O 又如脂肪酸与氨液相高温胺化得脂肪腈，加氢得脂肪胺： ⑤加成胺化只限于高度活泼化合物的胺化，如： (CH3)2NH+CH2=CHCN─→(CH3)2NCH2CH2CN 3过程特点 氨水是应用最广的胺化剂，优点是操作方便、普遍适用，能溶解铜催化剂，在高温时，对被胺化物有一定溶解度。用氨水胺化时，为了避免生成仲胺、叔胺以及水解生成羟基化合物等副反应，氨水一般要过量许多倍，过量的氨还可以防止卤化物胺化时生成的氯化铵对设备的腐蚀。氨气用于气相接触催化胺化，要用催化剂并在高温、高压下进行。胺化是放热反应，加成胺化在常压液相低温进行，需要冷却。高温胺化时为了补偿热损失，需要加热或将反应物预热。用芳伯胺作胺化剂时只生成仲胺，例如：从苯胺制二苯胺；从苯胺与2-萘酚制2-苯基萘胺（橡胶防老剂丁）；这些反应都在酸性催化剂（见酸碱催化剂）存在下，在液相和高温进行。 4反应器 低温常压胺化时可用搪瓷锅；高温液相胺化时用高压釜或高压管式反应器（连续操作）。卤化物胺化时要用不锈钢材质的反应器。气相接触催化胺化时，常将反应物预热至反应温度，用高压绝热式固定床反应器。
Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2016, 4(2), 11-18 Published Online June 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/019772599.html,/journal/ssc https://www.doczj.com/doc/019772599.html,/10.12677/ssc.2016.42002 文章引用: 何永富, 李荣疆. 胺的合成反应综述[J]. 合成化学研究, 2016, 4(2): 11-18. The Summary of the Synthesis of Amines Yongfu He, Rongjiang Li Hangzhou Yuanchang Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd., Hangzhou Zhejiang Received: Sep. 30th , 2016; accepted: Oct. 16th , 2016; published: Oct. 19th , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/019772599.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Amines, as a class of very effective drug functional groups, exist on most pharmaceutical struc-tures. In this paper, we summarize the main methods for the synthesis of existing amines, and ex-plore the methods for the synthesis of novel amines. Keywords Amine, Amino, Synthesis of Amines 胺的合成反应综述 何永富，李荣疆 杭州源昶医药科技有限公司，浙江 杭州 收稿日期：2016年9月30日；录用日期：2016年10月16日；发布日期：2016年10月19日 摘 要 胺作为一类非常有效的药物官能团，存在于大多数药物结构之上。本文总结现有胺的合成的主要方法，以及探索寻找新的胺的合成方法。 Open Access
第六章 芳胺类药物分析 练习思考题 1.根据胺类药物的结构，可把该类药物分为几类？各类药物的结构特征是什么？ 2.试述重氮化反应原理及影响重氮化反应的主要因素。 3.用亚硝酸钠法测定芳胺类药物时，为什么要加溴化钾？解析其作用原理。 4.亚硝酸钠滴定法中为什么要加过量盐酸？ 5.重氮化法指示终点的方法有哪些？ 6.试述永停滴定法指示终点的原理。 7.具有怎样结构的药物有重氮化-偶合反应？ 8.如何用化学方法区别普鲁卡因和丁卡因？ 9.苯乙胺类药物具有怎样的结构和理化性质？ 10.对乙酰氨基酚中对氨基酚是如何产生的？中国药典采用什么方法检查？ 11.盐酸丁卡因和盐酸利多卡因的含量测定为什么不用亚硝酸钠法？ 12.紫外分光光度法测定药物含量的方法主要有哪两种？各有何优缺点？ 13.怎样检查肾上腺素中的酮体杂质？ 14.有三瓶药物，它们是对乙酰氨基酚、肾上腺素和盐酸苯海拉明，因标签掉了，请区别之。 15.试述溴量法测定盐酸去氧肾上腺素的原理，滴定当量和含量计算。 16.什么叫阴离子表面活性剂滴定法？ 17.解释盐酸普鲁卡因水解产物反应鉴别原理。 https://www.doczj.com/doc/019772599.html,P测定对乙酰氨基酚的含量：取本品120mg置500mL量瓶中，加甲醇100mL溶解，加水至刻度，取此液5mL，置100mL量瓶中，加水至刻度，作为供试液。另用相同溶剂配成12μg/mL的标准溶液，于244nm处，以水为空白测定吸收度，按10C（A样/A标）计算供试品中对乙酰氨基酚的含量（mg）。式中C为标准液浓度（μg/mL），10是如何得来的？ 19.非水碱量法测定重酒石酸去甲肾上腺素含量，测定时室温20℃。精密称取本品0.2160g，加冰醋酸10mL溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。已知：高氯酸滴定液（0.1mol/L）的F=1.027（23℃），冰醋酸体积膨胀系数为1.1×10-3/℃，每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于31.93mg的C8H11N3O·C4H4O6，样品消耗高氯酸滴定液体积为6.50 mL，空白消耗0.02mL。问：（1） 样品测定时高氯酸滴定液（0.1mol/L）的F值是1.027吗？为什么？ （2） 求重酒石酸去甲肾上腺素的百分含量？ 选择题 一、最佳选择题 1.中国药典中含芳伯氨基的药品大多采用下列哪种方法进行含量测定（ ） A、氧化还原电位滴定法 B、非水溶液中和法 C、用永停法指示等当点的重氮化滴定法 D、用电位法指示等当点的银量法 E、用硫化银薄膜电极指示等当点的银量法
Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.829 (1973); Vol. 46, p.85 (1966). 2-NITROCARBAZOLE [Carbazole, 2-nitro] Submitted by G. David Mendenhall and Peter A. S. Smith1. Checked by Howard A. Harris and Kenneth B. Wiberg. 1. Procedure A. o-Aminobiphenyl. A Parr bottle is charged with 60 g. (0.30 mole) of o-nitrobiphenyl(Note 1), 3 g. of 5% palladium-on-carbon catalyst (Note 2), and 200 ml. of 95% ethanol. The mixture is shaken with hydrogen under 25–50 p.s.i. until the gas is no longer absorbed (about 70 minutes), the catalyst is filtered from the hot solution and washed with 20 ml. of ethanol, and the filtrates are poured in a thin stream into 1 l. of ice water contained in a 2-l. Erlenmeyer flask (Note 3). After standing for 20 minutes the white solid is filtered with suction, pressed to remove excess water, and allowed to dry in air. The yield of essentially pure o-aminobiphenyl is 48–51 g. (94–100%), m.p. 43–45.5°. B. o-Amino-p'-nitrobiphenyl. Concentrated sulfuric acid (400 ml.) is placed in a 1-l. round-bottomed flask fitted with a mechanical stirrer and a thermometer. Stirring is begun, and 45.0 g. (0.27 mole) of
经典化学合成反应标准操作 芳胺化反应 目录 一．前言 (1) 二．影响Buchwald 反应的因素及Buchwald 反应的应用 (2) 2.1 卤素对反应的影响............................................................................................................ 2.2 取代基团电子性对反应的影响....................................................................................... 2.3 配体对反应的影响............................................................................................................ 2.4 胺与苯基三氟甲磺酸酯的反应（Triflate） ................................................................. 2.5 对伯胺及仲胺的选择性.................................................................................................... 2.6 对手性的影响 .................................................................................................................... 2.7 与吡咯及吲哚的反应........................................................................................................ 2.8 关环反应............................................................................................................................. 2.9 卤代苯转化为苯胺反应.................................................................................................... 三．反应操作示例.............................................................................................. 3.1 典型操作一 ........................................................................................................................ 3.2 典型操作二 ........................................................................................................................ 四、参考文献 .....................................................................................................
2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第1期, 1～7 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 1, 1～7 * E-mail: wangdq@https://www.doczj.com/doc/019772599.html, Received December 8, 2005; revised March 20, 2006; accepted May 8, 2006.
2 有 机 化 学 V ol. 27, 2007 合成中得到广泛应用[2]. 最近Blechert 等[3]报道了多官能团化合物1在Pd/C 催化氢化条件下“一锅”完成双键还原、酮羰基还原胺化、醛的脱保护、醛的还原胺化、苄氧羰基的脱除5步反应形成双环哌啶并吡咯啉化合物2 (Eq. 1). 除了Pd 以外, 其它金属如Ni, Pt 等也被用作氢化胺化催化剂. Nugent 等[4]报道了在烷氧钛的存在下, 不对称烷基酮与(R )-1-甲基苄胺(MBA)反应, Raney-Ni 催化氢化产生立体选择性非常高的二级胺3, 然后Pd/C 催化氢解给出收率和旋光性比较好的一级胺4 (71%～78%收率, 72%～98% ee ) (Scheme 1). 同样如果烷基酮与 (S )-MBA 反应、氢解可以得到与3和4相反构型的胺. 该方法尽管从酮开始需要两步反应产生手性一级胺, 但试剂价廉易得, 有利于规模化生产 . Scheme 1 1.2 金属络合物催化还原胺化 金属络合物在催化氢化方面具有优异的催化活性, 而且比仅用金属催化氢化具有更好的选择性. Beller 等[5]报道了0.05 mol%的[Rh(cod)Cl]2与TPPTS (tris so-dium salt of meta trisulfonated triphenylphosphine)形成络合物催化各种醛与氨的还原胺化, 得到高收率的胺化产物(最高97%) (Eq. 2). Rh 络合物易溶于水, 反应可在水溶液中进行 . Angelovski 等[6]应用0.5 mol%的[Rh(acac)(CO)2]催化氢化大环二醛与二胺形成大环二胺, 收率57%～76%, 而用其它还原胺化试剂[NaBH 3CN, NaB(AcO)3H]只得到 不超过30%收率的产物. Rh 络合物在参与关环过程中具有更好的模板效应. 2005年, Ohta [7]报道了以离子液体咪唑盐7为反应介质, 2 mol% [Ir(cod)2]BF 4进行的直接还原胺化, 不需任何配体的参与, 往离子液体中通入一定压力氢气, 获得收率79%～99%的二级胺(Eq. 3). 离子液体的阴离子部分对反应影响很大, 以[Bmim]BF 4为介质时收率最好. 氢气压力增大、温度升高有利于反应速率和收率的提高 . 天然含有胺基的化合物(吗啡、麻黄碱、氨基酸等)往往都是光活性的, 手性胺基的获得有着更重要的意义, 也是该领域研究的热点. 由醛(酮)直接或间接还原胺化为立体专一异构体是获得手性胺基化合物的重要途径. 目前已报道的是手性过渡金属络合物不对称催化还原亚胺[8], 其中以Ir, Rh 和Ru 与手性配体形成的络合物进行的不对称还原胺化较为常见. 2004年Andersson [9]报道了Ir 的络合物催化亚胺还原胺化反应(Eq. 4). 由酮与胺反应, 经过亚胺8, 然后被膦-噁唑啉与铱的络合物10进行催化氢化, 可得R 型为主的手性胺9 . Kadyrov 等[10]报道了同样的反应, 以[(R )-tol-binap]- RuCl 2为催化剂对芳香酮的还原胺化, 得到84% ee 的R -异构体, 而对脂肪酮的反应, 对映选择性一般低于30%. 由酮与胺形成亚胺, 不需分离直接进行还原是更简单实用的方法, 然而成功的报道为数不多[11]. 2003年, Zhang 等[12]报道了在Ti(OPr-i )4存在下, Ir-f-Binaphane (14)催化氢化各种芳香酮与对甲氧苯胺的还原胺化, 取得收率和对映选择性都非常好的结果(最低93%收率, 最高96% ee ), 其反应过程见Scheme 2. 首先在Lewis 酸
酰胺的合成 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应 羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺: o 混合酸酐法 (一) 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 ClCOOEt, NEt 3CHCl 3, -20~5 o C, 1.5h NH 3 (gas )rt, 30min 91% NMM, DMF r.t. 33% 混合酸酐法 (二) 羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI 或CBMIT 会和过量的胺反应得到脲的副产物，
因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。 MeOTf (2 eq.) -OTf2 CH3NO2, 10o C CBMIT 混合酸酐法(三) 磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。 混合酸酐法(四) Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。
第七章芳香胺类药物的分析 芳香胺类药物涉及面较广包括芳胺类、芳烃胺类和芳氧丙醇胺类药物，国内外药典收载的品种也较多，本章重点介绍芳胺类药物的分析方法及有关药物质量控制的方法。 芳胺类药物的基本结构有两类：其中一类为芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类。代表性药物有苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等局部麻醉药；另一类则为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺类药物。代表性药物有对乙酰氨基酚（解热镇痛药）、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因（局部麻醉药）和醋氨苯砜（抗麻风药）等。 一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物 本类药物主要包括苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等常用局部麻醉药。它们的分子结构中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，基本结构如下： 典型药物结构为： 苯佐卡因（benzocaine） 盐酸普鲁卡因（procaine hydrochloride） 盐酸丁卡因（tetracaine hydrochloide） 若将盐酸谱鲁卡因分子结构中的酯键改为酰胺健时，则成为抗心律失常药盐酸普鲁卡因胺，其结构如下： 它虽然不属于本类药物，因其化学性质与本类药物很相似，也在此一并列入讨论。 （二）主要化学性质 1、芳伯氨基特性本类药物因其结构中的芳伯氨基，故显重氮化-偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱的反应；易氧化变色等。盐酸丁卡因则无此特性。 2、水解特性因分子结构中有酯键（或酰胺键），使其容易水解。其水解的快慢受光线、温度或酸碱性条件的影响。除盐酸丁卡因水解产物对丁氨基苯甲酸（BABA）外，上述
其余药物的水解产物主要为对氨基苯甲酸（PABA）。 3、弱碱性除苯佐卡因外，因其脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性。因此能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应；但在水溶液中不能用标准酸直接滴定，在非水溶剂中则能滴定。 4、其它特性本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂烃胺基侧链，其游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐均系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。 二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物 本类药物包括对乙酰氨基酚（扑热息痛）等解热镇痛药、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因等局部麻醉药及醋氨苯砜抗麻风药等。本类药物均系苯胺的酰基衍生物，其共性是具有芳酰氨基，基本结构为： 典型药物的结构为： 对乙酰氨基酚醋氨苯砜 （paracetamol）（acedapsone） 盐酸利多卡因盐酸布比卡因 （lidocaine hydrochloride）(bupivacaine hydrochloride) （二）主要化学性质 1、水解后显芳伯氨基特性本类药物的分子结构中均具有芳酰氨基，在酸性溶液中易水解为具芳伯氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。水解反应的速度，对乙酰氨基酚相对比较快，利多卡因和布比卡因在酰氨基邻位存在两个甲基，由于空间位阻影响，较难水解，所以其盐的水溶液比较稳定。 2、水解产物易酯化对乙酰氨基酚和醋氨苯砜，水解后产生醋酸，可在硫酸介质中与乙醇反应，发出醋酸乙酯的香味。 3、酚羟基的特性对乙酰氨基酚具有酚羟基，能与三氯化铁反应呈色，可与利多卡因和醋氨苯砜区别。 4、弱碱性利多卡因和布比卡因的脂烃胺侧链有叔胺氮原子，显碱性，可以成盐，能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。其中与三硝基苯酚试液反应生成的沉淀具有一定的熔点。对乙酰氨基酚和醋氨苯砜不具有此侧链，亦无此类反应，可以区别。 5、与重多属离子发生沉淀反应盐酸利多卡因和盐酸布比卡因酰氨基上的氮可在水溶液中与铜离子或钴离子络合，生成有色的配位化合物沉淀。此沉淀可溶于氯仿等有机溶剂后呈色。
第七章 芳香胺类药物的分析 [教学目的] 一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。 [本章分配学时数] 2学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2分钟 在上节课，我们进行了芳酸及其酯类药物的分析，要求同学们通过上一章的学习不仅要掌握水扬酸类、苯甲酸类药物的理化性质、鉴别和含量测定的基本原理与方法，并熟悉其它芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法，还要了解本类药物的体内分析方法。那么，这节课我们就要对芳香胺类药物进行分析，经过本章的学习后，要求同学们不仅要掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法，还要熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。 [教授新课] 第一节 芳胺类药物的分析 芳胺类药物的基本结构有两类：：其中一类为芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类。代表性药物有苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等局部麻醉药；另一类则为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺类药物。代表性药物有对乙酰氨基酚（解热镇痛药）、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因（局部麻醉药）和醋氨苯砜（抗麻风药）等。 一、 对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物 本类药物主要包括苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等常用局部麻醉药。它们的分子结构中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，基本结构如下： R 1N OR 2 O H
典型药物结构为： H3N COOC2H5 苯佐卡因 H2N COOCH2CH2N(C2H5)2HCl 盐酸普鲁卡因 CH3(CH2)3NH COOCH2CH2N(C2HCl 盐酸丁卡因若将盐酸普鲁卡因分子结构中的酯键改为酰胺键时，则成为抗心率失常 药盐酸普鲁卡因胺，其结构如下： H2N CONHCH2CH2N(C2H5)2HCl 它虽然不属于本类药物，因其化学性质与本类药物很相似，也在此一并列入讨论。（二）主要化学性质 1.芳伯氨基特性 因其结构中的芳伯氨基，故显重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成 Schiff碱的反应；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。 2.水解特性 因分子结构中有酯键（或酰胺键），使其容易水解。 3.弱碱性 除苯佐卡因外，因其脂羟胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性。 4.其它特性 本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂羟胺基侧链，其游离碱 多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐 酸盐均系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶 于有机溶剂。 二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物 本类药物包括对乙酰氨基酚（扑热息痛）等解热镇痛药、盐酸利多卡因
第六章胺类药物的分析 1.芳胺类药物的分析 芳胺类药物主要分为两类：一类为芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类。另一类则为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺类药物。 一、结构与性质 (一) 对氨基苯甲酸酯类药物 本类药物分子中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，结构通式如下： 1、典型药物：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等局部麻醉药。结构为: 苯佐卡因盐酸普鲁卡因 (Benzocaine) (Procaine Hydrochloride) 盐酸丁卡因 (Tetracaine Hydrochloride) 盐酸普鲁卡因胺（抗心律失常药）因其化学性质与本类药物很相似，也在此一并列入讨论。其结构如下： 2、主要化学性质 1）芳伯氨基特性显重氮化－偶合反应；与芳醛缩合反应；易氧化变色等。 2）水解特性含酯键（或酰胺键）易水解。其水解的快慢受光线、热或碱性条件的影响。水解产物主要为对氨基苯甲酸（PABA）。 3）弱碱性除苯佐卡因外，因其脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性。因此能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应；但在水溶液中不能用标准酸直接滴定，在非水溶剂中能滴定。
4）其它特性本类药物的游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐均系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。 (二) 酰胺类药物 本类药物均系苯胺的酰基衍生物，其共性是具有芳酰氨基，基本结构为： 1、典型药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛）等解热镇痛药、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因等局部麻醉药及醋氨苯砜抗麻风药。结构为： 对乙酰氨基酚醋氨苯砜 (Paracetamol) (Acedapsone) 盐酸利多卡因盐酸布比卡因 (Lidocaine Hydrochloride) (Bupivacaine Hydrochloride) 2、主要化学性质 1）水解后显芳伯氨基特性芳酰氨基在酸性溶液中易水解为芳伯氨基，并显芳伯氨基特性反应。水解反应的速度受空间位阻影响：对乙酰氨基酚>利多卡因、布比卡因。 2）水解产物易酯化对乙酰氨基酚和醋氨苯砜→醋酸→醋酸乙酯的香味。3）酚羟基特性对乙酰氨基酚(FeCl3)。 4）弱碱性利多卡因和布比卡因的脂烃胺侧链有叔胺氮原子，显碱性，可以成盐，与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。其中与三硝基苯酚试液反应生成的沉淀具有一定的熔点。
Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures1 Ahmed F.Abdel-Magid,*Kenneth G.Carson,Bruce D.Harris,Cynthia A.Maryanoff,and Rekha D.Shah The R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute,Department of Chemical Development, Spring House,Pennsylvania19477 Received January8,1996X Sodium triacetoxyborohydride is presented as a general reducing agent for the reductive amination of aldehydes and ketones.Procedures for using this mild and selective reagent have been developed for a wide variety of substrates.The scope of the reaction includes aliphatic acyclic and cyclic ketones,aliphatic and aromatic aldehydes,and primary and secondary amines including a variety of weakly basic and nonbasic amines.Limitations include reactions with aromatic and unsaturated ketones and some sterically hindered ketones and amines.1,2-Dichloroethane(DCE)is the preferred reaction solvent,but reactions can also be carried out in tetrahydrofuran(THF)and occasionally in acetonitrile.Acetic acid may be used as catalyst with ketone reactions,but it is generally not needed with aldehydes.The procedure is carried out effectively in the presence of acid sensitive functional groups such as acetals and ketals;it can also be carried out in the presence of reducible functional groups such as C-C multiple bonds and cyano and nitro groups.Reactions are generally faster in DCE than in THF,and in both solvents,reactions are faster in the presence of AcOH.In comparison with other reductive amination procedures such as NaBH3CN/MeOH,borane-pyridine, and catalytic hydrogenation,NaBH(OAc)3gave consistently higher yields and fewer side products. In the reductive amination of some aldehydes with primary amines where dialkylation is a problem we adopted a stepwise procedure involving imine formation in MeOH followed by reduction with NaBH4. Introduction The reactions of aldehydes or ketones with ammonia, primary amines,or secondary amines in the presence of reducing agents to give primary,secondary,or tertiary amines,respectively,known as reductive aminations(of the carbonyl compounds)or reductive alkylations(of the amines)are among the most useful and important tools in the synthesis of different kinds of amines.The reaction involves the initial formation of the intermediate carbinol amine3(Scheme1)which dehydrates to form an imine.Under the reaction conditions,which are usually weakly acidic to neutral,the imine is protonated to form an iminium ion4.2Subsequent reduction of this iminium ion produces the alkylated amine product5. However,there are some reports that provide evidence suggesting a direct reduction of the carbinol amine3as a possible pathway leading to5.3The choice of the reducing agent is very critical to the success of the reaction,since the reducing agent must reduce imines (or iminium ions)selectively over aldehydes or ketones under the reaction conditions. The reductive amination reaction is described as a direct reaction when the carbonyl compound and the amine are mixed with the proper reducing agent without prior formation of the intermediate imine or iminium salt.A stepwise or indirect reaction involves the prefor-mation of the intermediate imine followed by reduction in a separate step. The two most commonly used direct reductive amina-tion methods differ in the nature of the reducing agent. The first method is catalytic hydrogenation with plati-num,palladium,or nickel catalysts.2a,4This is an economical and effective reductive amination method, particularly in large scale reactions.However,the reac-tion may give a mixture of products and low yields depending on the molar ratio and the structure of the reactants.5Hydrogenation has limited use with com-pounds containing carbon-carbon multiple bonds and in the presence of reducible functional groups such as nitro6,7and cyano7groups.The catalyst may be inhibited by compounds containing divalent sulfur.8The second method utilizes hydride reducing agents particularly sodium cyanoborohydride(NaBH3CN)for reduction.9The successful use of sodium cyanoborohydride is due to its stability in relatively strong acid solutions(～pH3),its solubility in hydroxylic solvents such as methanol,and its different selectivities at different pH values.10At pH X Abstract published in Advance ACS Abstracts,May1,1996. (1)Presented in part at the33rd ACS National Organic Symposium, Bozeman,Mo,June1993,Paper A-4.Preliminary communications:(a) Abdel-Magid,A.F.;Maryanoff,C.A.;Carson,K.G.Tetrahedron Lett. 1990,31,5595.(b)Abdel-Magid,A.F.;Maryanoff,C.A.Synlett1990, 537. (2)The formation of imines or iminium ions was reported as possible intermediates in reductive amination reactions in catalytic hydrogena-tion methods,see(a)Emerson,https://www.doczj.com/doc/019772599.html,.React.1948,4,174and references therein.It was also proposed in hydride methods,see(b) Schellenberg,https://www.doczj.com/doc/019772599.html,.Chem.1963,28,3259. (3)Tadanier,J.;Hallas,R.;Martin,J.R.;Stanaszek,R.S.Tetra-hedron1981,37,1309 (4)(a)Emerson,W.S.;Uraneck,C.A.J.Am.Chem.Soc.1941,63, 749.(b)Johnson,H.E.;Crosby,https://www.doczj.com/doc/019772599.html,.Chem.1962,27,2205. (c)Klyuev,M.V.;Khidekel,M.L.Russ.Chem.Rev.1980,49,14. (5)Skita,A.;Keil,F.Chem.Ber.1928,61B,1452. (6)Roe,A.;Montgomery,J.A.J.Am.Chem.Soc.1953,75,910. (7)Rylander,P.N.In Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals;Academic Press,New York,1967;p128. (8)Rylander,P.N.In Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals;Academic Press,New York,1967;p21. (9)For a recent review on reduction of C d N compounds with hydride reagents see:Hutchins,R.O.,Hutchins,M.K.Reduction of C d N to CHNH by Metal Hydrides.In Comprehensive Organic Synthesis;Trost, B.N.,Fleming,I.,Eds.;Pergamon Press:New York,1991;Vol.8. 3849 https://www.doczj.com/doc/019772599.html,.Chem.1996,61,3849-3862 S0022-3263(96)00057-6CCC:$12.00?1996American Chemical Society