信号通路9—MAPK Signaling
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图▲ MAPK信号通路图
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK， MAP kinase）是一种对丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸特异的蛋白激酶（即丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶）。由于MAPK是培养细胞在受到生长因子等丝裂原刺激时被激活而被鉴定的，因而得名。MAPKs参与引导细胞反应至各类刺激物，如有丝分裂原，渗透压，热休克和促炎细胞因子。MAPKs调节多种细胞功能，包括增殖，基因表达，分化，有丝分裂，细胞存活和凋亡。
MAPKs仅在真核生物中发现。MAPKs属于CMGC（CDK / MAPK / GSK3 / CLK）激酶组。CDK相关程度最大。
MAPK链由3类蛋白激酶组成：上游激活蛋白→MAPK激酶激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAPKK）→MAPK，通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。
经典的MAPK通路激活开始于细胞膜，在这里，小GTP酶和各种蛋白激酶磷酸化并激活MAPKKK（MAP kinase kinase kinase，MAP3K或MKKK，MAPK激酶激酶）。随后，MAPKKK直接磷酸化MAPKK（MAP kinase kinase，MAP2K 或MKK，MAPK激酶），MAPKK一旦被激活就会磷酸化并激活MAPK。MAPK 的激活导致特异性MAPK激活蛋白激酶（MAPKAPK，MAPK-activated protein kinase）的磷酸化和活化，例如RSK，MSK或MNK家族成员和MK2/3/5。
MKKK的4个亚族已得到鉴定：
A. Raf亚族。研究的最为透彻，包括B-Raf、A-Raf、Raf1。
B. MEKK亚族。由4种MEKK构成：MEKK1~MEKK4。
C. 第三个亚族：ASK1和Tpl2。
D. 第四个亚族与上述三个有较大不同，它包括MST（mammalian sterile 20-like）、SPRK、MUK（MAPK upstream kinase）、TAK1，以及相关程度最小的MOS （molony sarcoma oncoprotein）。
MKK包括：
MAP2K1 (MEK1)，MAP2K2 (MEK2)，
MAP2K3 (MKK3)，MAP2K4 (MKK4)，
MAP2K5 (MKK5)，MAP2K6 (MKK6)，
MAP2K7 (MKK7)。
MEK1与MEK2密切相关，而MKK3则与MKK6密切相关。
MAPK包括 ERK，JNK和p38激酶。这些MAPK通过在三肽基序Thr-Xaa-Tyr 处的双磷酸化而被激活。这三肽基序的序列在每组MAPKs中是不同的：ERK （Thr-Glu-Tyr）；p38（Thr-Gly-Tyr）；JNK（Thr-Pro-Tyr）。
目前分为6个亚组：
A. Extracellular signal-regulated kinases (ERK1, ERK2)；
B. c-Jun N-terminal kinases (JNKs)；
C. p38 isoforms (MAPK11/p38-β, MAPK12/p38-γ/ERK6, MAPK13/p38-δ/SAPK4, MAPK14/p38-α)；
D. ERK5 (MAPK7)；
E. ERK3 (MAPK6) and ERK4 (MAPK4)；
F. ERK7/8 (MAPK15)。
在未受刺激的细胞内，MAPK处于静止状态。细胞受到生长因子或其他因素刺激后，MAPK接收MKK和MKKK的活化信号而被激活，表现为逐级磷酸化。哺乳动物中，ERK广泛存在于各种组织，参与细胞的增殖分化的调控。多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需要ERK的活化来完成信号转导过程。JNK家族
是细胞对各种应激原诱导的信号转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、温度变化等应激反应。p38介导炎症、凋亡等，因而成为开发抗炎药物的靶位。
ERK1和ERK2异构体的经典活化是通过配体与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）在质膜（PM）结合，然后激活小G蛋白Ras引发的。反过来，Ras招募并激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf（一种MAP3K），其激活MAP2K，MEK，这反过来又在TEY基序中的苏氨酸和酪氨酸残基处磷酸化MAPK，ERK1 / 2。Ras / Raf / MEK / ERK1 / 2途径可以通过双特异性MAPK磷酸酶（MKP）失活。例如，MKP2 / 4去磷酸化ERK1 / 2，也可使其它MAPKs失活，MKP3和MKP-X对ERK特异。酪氨酸磷酸酶SHP2也通过激活G蛋白Ras而作用于该信号通路。ERK1 / 2途径调节IL-10的产生，其诱导Th细胞分化为Th2型。
应激和细胞因子激活p38 MAPK同工型，其在炎症反应中起重要作用，尽管各种同工型由不同基因编码并显示不同的组织表达模式。与ERK同工型一样，p38 MAPK也被依次激活。当响应于应激或细胞因子时，发生典型的激活，一种MAP3K 如MEKK1，ASK1或TAK1被TRAF （TNF受体相关因子） 2/3/6或Rho蛋白激活。反过来，MAP3K磷酸化MAP2K（MKK3或MKK6），然后磷酸化p38同工型的TGY基序。p38 MAPKs α，β，δ和γ被几种双特异性蛋白磷酸酶（如MPK2 / 4）去磷酸化，也可以使ERK失活。磷酸酶MPK5 / 7也可以去磷酸化JNK 和p38，而MPK1对p38表现出更高的特异性。IL-12的产生由p38MAPK调节，参与Th1应答的诱导。
在哺乳动物中编码JNK的三个基因：Jnk1，Jnk2和Jnk3，其中Jnk1和Jnk2在体内广泛表达，而Jnk3在脑，心脏和睾丸中表达。JNKs被许多应激物激活，一旦激活，JNK从细胞质转移到细胞核。JNK的下游靶点包括转录因子c-Jun，其在JNK介导的磷酸化后转位到细胞核。JNK在c-Jun N-末端磷酸化丝氨酸残基63和73，从而激活c-Jun并增强其转录活性。c-Jun调节促凋亡或抗凋亡基因Bax和Bcl-2的表达。