心力衰竭诊断与治疗研究进展
戴闺柱
心力衰竭（心衰）是一种复杂的临床病症状群，是各种心脏病的严重阶段。其发病率高，5年来存活率与恶性肿瘤相仿。在美国心脏学院（America Cardiology College）2003年年会开幕式的SIMON DACK讲座上，Braunwald教授将心衰称作为心脏病最后的大战场，且近期内心衰的发病率仍将继续增长，因此，心衰正在成为21世纪最重要的心血管病症。
一、流行病学研究
据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5%~2.0%, 65岁以上人群可达6%~10%。且在过去的40年中，由心衰导致死亡增加了6倍。然而，作为一个人口大国，我国一直没有心衰流行病学资料。可喜的是，在2000年由中国心血管健康多中心合作研究，于2003年首次报道了我国人群慢性心衰的流行病学结果。本研究共随机抽样调查35~74岁城乡居民共15518人，心衰患病率为0.9%;其中男性为0.7% ,女性为1.0%，女性患病率高于男性
（P<0.05），不同于西方国家的男性高于女性。这种差异可能和我国风湿性瓣膜病心衰发病率较高有关，而后者多见于女性。35~44岁、45~54岁、55~64岁、65~74岁年龄组的心衰患病分别为0.4%、1.0%、1.3%和1.3%；随着年龄增高，心衰的患病率显著上升（P<0.01）。城市人群心衰患病率为1.1%,农村为0.8%，城市高于农村。我国北方地区心衰患病率1.4%；南方地区为0.5%,北方地区明显高于南方（P<0.01）。这种城乡比例和地区分布，正是与冠心病和高血压的地区分布相一致。1990~1991年的我国心血管病趋势及其决定因素的监测（MONICA）的结果显示，冠心病急性事件标化发病率：北方省份男性为47.5~94.5/10万，女性为10.5~40.0/万；南方省份男性为5.0~8.5/10万，女性为0.5~3.0/10万。1991年我国第三次全国高血压抽样调查，高血压患病率地区分布为北高南低。且自东北向西南递减，城乡间对比是城市高于农村。而冠心病和高血压正是心衰的最主要病因。据我国部分地区42家医院。1980、1990、2000年3个全年段，心衰住院病例共10714例回顾性调查，心衰的病因：冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%，居各病因之首。高血压病由5.0%上升至12.9%。而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6%。
中国心血管健康多中心合作研究的样本量虽然不是很大，但经过四个阶段的严格抽样过程，使样本具有很好的代表性；各年龄组的样本能够正确地反映人口总体的特征；男、女以及城、乡比例均衡。且82%的应答率是比较高的。因此，15518人的样本大小应该足以提供一个准确的心衰患病率及危险因素水平的估计。我国35~74岁成年人中仍约有400万心衰患者。因此，心衰也正在成为心血管病领域的重要公共卫生问题。
另据我国部分地区42家医院1980 、1990 、2000年3个全年段，心衰住院病例共10714的回顾性调查，除上述心衰病因构成比的变化外，心衰患者占同期心血管病住院患者比例没有下降，3个年龄段分别为17.9%、16.3%、16.9%。各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率，3个年段分别为15.4%、8.2%、12.3%比5.6%、6.2%与2.6%。如按比例计，心衰患者死亡数之比为39.9%、37.7%及41.1%，提示心衰的预后严重，心衰的死亡原因则依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）
二、基础与机制研究
1．心肌重塑（心室重塑）：虽然心衰没有单一的发病机制的理论，然而，从20世纪90年代以生，已逐渐明确心肌重塑是心衰发生、发展的分子细胞学基础。心肌重塑的特征是：心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡和心肌细胞外基质（ECM）的变化。病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征就是胚胎基因再表达，包括与收缩蛋白和钙调节的基因的改变。这种胚胎表型不仅有收缩功能低下，且生存时间表短，从而促进心衰的发展。我国学者在这方面的研究工作正在逐步深入。例如：对心脏病患者超负荷心房肌肌球蛋白重链（MyHC）Mrnar 表达研究表明，α-MHC下降、而胚胎表型的β-MHC上升。应用乳鼠培养心肌细胞的研究表明，内皮素、血管紧张素Ⅱ促进心肌细胞肥大，且使α-MHC向β-MHC转化，一氧化氮(NO)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂saralysin则可逆转上述变化。风湿性心脏病衰患者左室心肌的研究表明，心肌肌球蛋白轻链(VMLG)-1、2相对含量较正常对照组显著下降，尤以VMLC-2含量下降更为显著；VMLC-1、2VMLC 组成比例发生了明显的改变；VMLC-1、2相对含量的变化与心排血量、心脏指数、左心做功、左心做功指数、每搏量、每搏指数等心功能指标密切相关。提示 VMLC两亚型含量的下降和比值的改变参与了心衰的发生发展。
近年来，心肌细胞凋亡在心肌重塑中的作用愈来愈受到重视，很可能是使心衰从“代偿”向“失代偿”转折的关键因素。心肌细胞凋亡或坏死与调节收缩功能有关的病理性心肌细胞肥大胚胎基因再表达的改变，是产生进行性心衰的两个基本过程。国内研究表明：血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可诱导培养乳鼠心肌细胞凋亡。具有与AngⅡ生理作用相拮抗的
Ang(1-7)能抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大，其作用受体不是AT1或AT2，而是通过一种特殊的受体介导。结扎冠状动脉大鼠心衰模型、自发性高血压大鼠心衰后，心肌细胞凋亡均增加，而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可改善之。观察冠状动脉结扎大鼠心衰不同时期心室组织中细胞增殖和凋亡相关蛋白表达改变的研究，提示HCY-2，hbLIM、HRG-1、p21、p27、p57基因均参与作用。冠状动脉结扎大鼠心衰模型，左室心肌细胞凋亡率显著高于对照组，肌浆网钙泵(SERCA2a)活性显著降低。卡维地洛可以剂量依赖地降低心肌细胞凋亡率，使 SERCA2a活性增加。通过对心衰患者的观察，表明患者血清中细胞凋亡抑制因子Fas/Apo-1水平显著高于正常对照组，不同病因的心衰患者并无差别；经ACEI和β-受体阻滞剂比索洛尔治疗后，血清Fas/Apo-1水平有下降趋势，但未达统计学差异。另有报道，心衰患者心清心肌肌钙蛋白含量增加，与左心室(LVEF)射血分数呈负相关，提示心衰患者有心肌细胞坏死现象。
心衰时，心肌细胞外基质的变化可表现为纤维胶原的过度沉积或不适当的降解。国内研究提示，AngⅡ可促进培养乳鼠成纤维细胞增殖。应用腹主动脉结扎的大鼠压力负荷心衰模型表明，大鼠心肌解偶联蛋白-2(UCP-2)表达增加，可能参与了心肌纤维化的发生与发展。应用冠状动脉内反复多次微球栓塞法造成羊慢性心衰模型，表明左心室心肌间质的基质金属蛋白酶MMP2的活性持续增高，可能参与了左室的扩张。临床研究表明，扩张型心肌病患者心肌活检标本，Ⅰ、Ⅱ型胶原显著增多，有灶性或融合成片的纤维替代区；而风心病换瓣手术取材心肌则修补性疤痕少见。
衰竭心肌能量耗竭，伴能量代谢障碍亦是心衰的特征。国内心衰患者的心肌活检标本显示，心肌细胞线粒体膜磷脂定位呈现不同程度的脱失性改变，脱失程度愈重、心功能愈差，生存率亦愈低。另有报道换瓣手术者左室细胞总ATP酶、线粒体ATP酶、琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶活性均较正常人明显降低，提示心肌细胞能量产生和利用均有障碍，上述指
标与LVEF呈正相关。
2．神经内分泌的激活：在初始的心肌损伤以后，有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活，例如：去甲肾上腺素(NE)、AngⅡ醛固酮(ALD)、内皮素(ET)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等，在心衰患者均有循环水平或组织水平的升高。神经内分泌-细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，另重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经内分泌-细胞因子等，如此形成恶性循环。有关这方面的报道，国内亦愈来愈多。
国内关于β受体通路与心衰的研究，开展得较早。有报道，换瓣手术取材心肌的β受体密度(βmax)和camp均与左心室重量指数(LVMI)显著负相关；NHYAⅢ级患者较之Ⅱ级患者更低，提示心肌Bmax能反映心室重塑和心功能受损程度。同时测定外周血淋巴细胞的Bmax，其变化与心肌细胞相似，二者密切正相关，提示血淋巴细胞的 Bmax可作为心肌Bmax 的替代指标。国内很多报道心衰患者血淋巴细胞β受体密度降低；血NE、E升高，β受体阻滞剂美托洛尔和ACEI治疗后可以改善。另有观察认为心衰患者室性心律失常(VA)的发生可能与β受体系统有关，美托洛尔急性药物试验提示对室性心律失常有效且安全，长程治疗结果亦相似。国外应用β-受体阻滞剂治疗心衰的临床试验亦证实能降低猝死。最近，国内应用异丙肾上腺素（ISO）诱导的大鼠心衰模型，进一步研究了β1、β2、β3肾上原素能受体（β1AR、β2AR、β3AR）mRNA表达水平，以及β3受体激动剂（BRL-37344）的作用。结果表明，心衰时β1ARmRNA水平降低，β2ARmRNA变化不明显；而β3ARmRNA 水平明显增高。应用β3AR激动剂后，上述变化更显著；心衰更加恶化；ISO组和BRL组死亡率增加，而以BRL组最高。本实验对β3AR的研究启发了药物开发和治疗的新思路。冠状动脉结扎的大鼠心衰模型,β1受体密度和β1受体mRNA表达显著降低。循环心钠素（ANP）、NE和E水平显著增加；心肌组织中NE水平显著降低。应用美托洛尔和卡维地洛后可显著增加心肌组织中NE水平；对循环NE水平无明影响；但可明显降低升高的循环中ANP和E水平。
国内对肾素血管紧张素系统（RAS）通路的研究表明：Wistar大鼠心衰模型，心肌组织AngⅡ含量、ACE活性显著升高；心脏重量指数开高，心肌细胞肥大，间质增生，胶原蛋白沉积，但循环血AngⅡ含量和ACE活性无明显改变，提示心脏局部RAS参与了心肌重塑过程。而ACEI培哚普利可有效地改善心肌重塑和心衰。另外对心衰者的研究亦表明，心肌AngⅡ含量与CI显著负相关；与心肌超微结构改变则显著正相关。
有关心衰时神经内分泌的变化，报道甚多。如ANP升高，且与心衰病情相关；脑钠素（BNP）和ANP在无症状心衰时已有升高。心衰时血精氨酸的升高可能与稀释性低钠血症有关。此外，心衰时血浆ET、β-内啡肽、NO、5-羟色胺、神经肽-Y、肾上腺髓质素（AM）的升高均有报道，且与心衰严重程度相关。近年来，对炎症性细胞因子在心衰中的作用备受关注。应用异丙肾上腺素诱导的大鼠心衰模型的研究表明，血清及心肌组织肿瘤坏死因子（TNF-α）均明显增高，应用TNF-α拮抗剂Enbrel能改善心功能，减轻左室重塑，且使心肌IL-1β表达水平亦下降，可能是细胞因子之间的相互作用结果。临床上，有多篇报道，心衰时TNF-α、白介素（IL-2和IL-6）、细胞间黏附分子（ICAM-1）均有升高，且随心功能损害程度加重而升高。培哚普利较常规治疗降低TNF-α、IL-1、IL-6、sICAM-1和Fas/Apol的作用更为明显。另有报道，心衰患者TNF-α和IL-6明显增高。以卡托普
利、利尿剂、洋地黄和硝酸酯类治疗作为对照组，另一组加用多巴酚丁胺治疗10天。结果两组均以升高LVEF，且以多巴酚丁胺组更为明显。然而，有意义的是，对照组治疗后血TNF-α和IL-6有显著降低，而多巴酚丁胺组却无明显变化，提示了临床改善与神经内分泌-细胞因子变化的不一致性。此外，自身抗体在心衰中的作用亦有了初步的探索。对慢性心衰患者的检测表明，β2α1肾上腺素能受体和AT1受体的自身抗体不仅存在于多种心脏病心衰患者的血清中，而且抗体滴度也明显高于正常组。各种病因的心脏病（缺血性心肌病、扩张性心肌病、高血压心脏病）之间并无差别。约63%～67%的心衰患者同时具有双抗体阳性；53.7%的患者同时具有三种抗体阳性，提示免疫机制可能参与了心衰的发病。另有报道，在常规治疗基础上加用β-受体阻滞剂比索洛尔治疗，可使心衰患者β1和M2受体自身抗体转阴、滴度下降，同时伴有心功能的明显改善。
三、诊断
慢性收缩性心力衰竭的诊断仍然是根据临床评估来诊断，即：左心腔增大、左心室收缩末容量增加和LVEF≤40%。2001年欧洲心衰指南建议以脑利钠肽（BNP）作为筛选诊断心衰的指标，以鉴别心源性和非心源性呼吸困难。我国亦已有初步报道。对111例呼吸困难患者测定Nt-proANP和NtproBNP，结果有呼吸困难心衰组显著增高。ANP诊断心衰的敏感性和特异性分别各为90%；BNP诊断心衰的敏感性为94%；特异性能超群为95%。上述资料表明，ANP特别是BNP对心衰的诊断有高敏感性和特异性，对于鉴别呼吸困难是否为心源性具有重要意义。
四、治疗
早年国内大多数研究均为小样本、药物疗效的短期观察。观察指标均为临床疗效和（或）血液动力学变化。所观察的药物包括各种正性肌力药和血管扩张剂等，多数表明有良好的短期疗效。值得注意的是，我国于20世纪70年代中期开始应用地高辛维持量疗法以后，有报道地高辛中毒发生率已明显下降。ACEI卡托普利治疗心衰于20世纪80年代中期已有报道，最初作为血管扩张剂应用于心衰，随着神经内分泌激活不利于慢性心衰的概念逐步被认可，ACEI作为能降低心衰死亡率的第一类神经内分泌拮抗剂的地位亦已被确认，并已在国内广泛应用。继卡托普利之后，培哚普利、依那普利、苯那普利、福辛普利、西拉普利均有治疗心衰的报道，并有良好的临床疗效。有报道应用培哚普利治疗心衰72例，随访时间长达4年，结果培哚普利组心功能改善，因心衰再住院率和死亡率均较常规治疗对照组有显著下降。醛固酮有独立于AngⅡ的对心肌重塑的不良作用，特别是对心肌纤维化的作用。因此，早年作为保钾利尿剂的螺内酯，近年来作为醛固酮受体拮抗剂，已与ACEI 联合治疗心衰，但剂量小于作为利尿应用。国内亦已有少数相应报道，但所用剂量大于国外报道。在严密监测血钾与血肌酐的情况下，并无不良反应，当心衰患者因咳嗽等不良反应不能耐受ACEI时，血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（ARB）可作为二线药物替代应用。我国亦已有应用ARB缬沙坦和氯沙坦治疗心衰取得疗效的报道。β受体阻滞剂，因其强力的负性肌力作用，一直被禁用于心衰的治疗。然而，国际上多个有对照的、随机、双盲临床试验却证实了β受体阻滞剂不但能降低慢性心哀苦死亡率、住院率，特别还能降低猝死。β受体阻滞剂之所以能从心衰的禁忌证转而成为心衰的常规治疗，就是基于长期治疗的“生物学效应”与短期治疗的负性肌力作用截然相反。而一些能即刻改善血液动力学异常的正性肌力经和血管扩张剂，长期治疗却增加死亡率和病残率，地高辛惟一的不增加心衰死亡率的正性肌力药。由此，导致了心衰治疗概念的根本性的转变，即：从短期血液动力
学或药理学措施转变为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。以往，“强心、利尿、扩血管”一直被认为是心衰的经典治疗，现今，已新的常规治或标准治疗所取代，即：“以神经内分泌拮抗剂为主的三大类或四大类药物的联合应用；亦就是利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂的联合应用，必要时再加上地高辛”。通过中华医学会各种渠道的继续教育，这一根本概念的转变正在全国范围内逐步被接受。近几年来，应用β受体阻滞剂治疗慢性心衰已有多篇报道，所用制剂有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛和阿替洛尔。都是在利尿剂、ACEI和地高辛的基础上加用。入选病例最大年龄达84岁。与常规治疗相比，结果均能改善临床心功能，还有报道LVEF上升，左室收缩末容积和舒张末容积小者。此外，有报道将环磷酸腺苷葡甲胺与美托洛尔合用治疗难治性尽力而为衰竭，以对抗美托洛尔初期的负性肌力作用。结果表明，加用环磷酸腺苷组疗效优，不良反应较少。上述大多数报道都采用了随机、对照（RCT）和盲法设计，或者采用前瞻性的、随机、开放、盲终点（PROBE）设计。然而，未说明所采用的随机方案，很多亦未提供可比的基线资料。样本量往往偏小（<100例）；随访时间不够长（<6个月）。未说明退出、失访、不依从者的比例；采用“意向治疗分析”（intenion-to-treat analysis）时是否仍纳入分析中；以及缺乏事先设定的终点指标等。因此，在一定程度上影响结果的可靠性。
根据中国部分无功负荷及上海市1980、1990、2000年3年年段非定群心衰住院患者的回顾性调查，结果显示，心衰治疗的药物各年段均以利尿剂、硝酸酯类和洋地黄类为主，其中洋地黄的使用有下降趋势，中国部分地区硝酸酯类的使用还有上升趋势，2000年占53.0%；而上海地区则占74.4%。上海市2000年门诊心衰病例1次性横断面调查研究，用药情况与上述相似，硝酸酯类亦高达77.5%。上海市住院心衰病例的调查发现，硝酸酯类除少数兼用于心肌缺血治疗外，主要是以心力衰竭治疗为目的。至于ACEI和β-受体阻滞剂的应用虽有上升趋势，但与治疗指南仍有差距。2000年ACEI使用率，中国部分地区与上海地区各为40.4%与70.8%，以上海地区增长迅速。β受体阻滞剂使用率中国部分地区与上海地区各为19%与25%。令人惊异的是，硝酸酯类的应用却是如此的的广泛。早年虽有硝酸酯并肼屈嗪联合应用有利于慢性心衰的报道（VHeFTⅠ试验），但以后的V-HeFTⅡ试验示能证实。迄今为止，亦无其他证据表明单用硝酸酯类治疗慢性心衰有益，硝酸酯类又极易产生耐药性，因此不宜用于慢性心衰的长期治疗，可以短期应用以缓解症状。
关于慢性心衰的非药物治疗，国内已有报道。双心室同步起搏治疗慢性心衰伴室内传导延迟的患者，国内包括香港地区已有98例报道，其中北京阜外医院占56例；香港大学玛丽医院占20例。心功能分级均为Ⅲ、Ⅳ级。QRS时限均>0.12s。随访时间从术后3～7天到3个月、7个月、12个月和平共处五项原则个月不等。结果都能改善临床症状、LVEF升高、6分步行距离增加，左心室收缩末容积和舒张末容积缩小。香港地区的报道表明，疗效为起搏依赖性，停止起搏1个月后，各指标均有不同程度的下降。上述研究资料提示，对心功能为NYHAⅢ级或Ⅳ级伴有室内传导阻滞的心衰患者，同步化双心室起搏能逆转左室重塑，改善心功能。另有报道，应用心房心室顺序起搏的生理型起搏器（DDD）治疗晚期慢性心衰18例，AV间期调短至100～150ms；起搏器频率调整至90～120次/min。对照组18例，仅用药物治疗。结果显示，两组的生存时间、病死率、心功能分级和LVEF、左室舒张末径缩小值均有显著差异，治疗组显著优于对照组。
2002年1月公布了《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》，这是第一个遵循循证医学原则撰写
的“建议”。首先，强调了心衰治疗概念的根本性转变。对具体每一类药物，首先阐述这类药物在心肌重塑中的作用，而不是药理作用和急性血液动力学变化。其次是临床试验的结果，必需病例数在100例以上、随访时间6个月以上，严格的随机、对照、双盲、有事先设定的硬终点和足够的统计把握度者才予纳入。然后是临床应用，要求切合临床实践、具体、明确。《指南》或《建议》的作用就是将临床试验的结果应用于临床实践。在过去10年中，心力衰竭临床试验的死亡率已下降了46%，因此，目前最重要的就是，尽早地将《建议》应用于临床实践。
心力衰竭治疗的新问题：神经内分泌不协调
近年来，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变：从短期的、血流动力学或药理学措施转变为长期的、修复性的策略，目的是有利于改变衰竭心肌的生物学性质。应用神经内分泌拮抗剂阻断其与心肌重塑之间的恶性循环，是治疗的关键。
迄今为止，已有大量临床试验的实证表明，神经内分泌拮抗剂可降低心力衰竭患者的死亡率、病残率，并能改善和逆转心肌重塑。其中，主要是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂。临床试验亦表明，神经内分泌拮抗剂的联合应用还有协同作用。例如：单独应用ACEI的相对死亡危险性下降24%；而合并应用β受体阻滞剂可进一步下降至36%。SOLVED实验中，合用或不合用β受体阻滞剂组，心力衰歇住院的相对危险性分别下降60%和30%。RALES试验，合用或不用β受体阻滞剂组，死亡的相对危险性分别下降58%和27%。
然而，近年来有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验却屡告失败。包括：ACEI+中性内肽酶抑制剂（NEPI）、内皮素受体拮抗剂、TNF-a拮抗剂。由此，提出了一个新问题，就是：神经内分泌的不协调（neuroendocrine dysharmony）。例如：（1）OVERTURE 试验，应用ACEI+NEPI omapatrilat 与依那普利比较，共入选5 772例患者，随访2年，结果二组的死亡率，住院率差异无显著性（OR为0.94），omapatrilat 并不优于依那普利，且omapatrilat组出现低血压，眩晕较多。（2）ENABLE 试验，应用非选择性ETA/ETB 内皮素受体拮抗剂bosentan12.5~25mg、2次/d治疗1 613例心功能NRHA Ⅲb~IV级的慢性心力衰竭患者，一级终点为死亡或心力衰竭住院。结果，bosentan组未能改善预后，且衰竭加重，表现为纳水潴留、水肿加重；出现于用药早期，并持续于长期用药过程。其结果与动物实验研究观察完全不同，机制不明。（3） EARTH试验，应用选择ETA受体拮抗剂darusentan治疗 548 例NRHA Ⅱ ~ IV 级慢性心衰竭患者，随访24周，终点为左心室收缩未容量，应用MRI观察；结果各剂量组（10、25、50、100、300 mg/d）的左心室收缩未容量均无显著下降，6分步行试验变化也不大。（4）应用TNF-a拮抗剂etanercept 的RENAISSANCE，RECOVER 和RENEWAAL试验，观察24个月，因治疗组对死亡率和病残率的不良应用，于2001年3月 18日宣告试验提前终止。另一TNF-a拮抗剂 infliximab的ATTACH试验，对 150 例NYHA Ⅲ ~ IV 级患者治疗6周，结果因治疗组（101 例）中7 例死亡，而对照组49例无死亡，因而安全委员会建议试验提前终止。
为什么试验会失败？有以下可能的解释：（1）错误的假说？然而，ACEI、B受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的临床试验，以有大量的正面证据。在过去10年中，心力衰竭临床试验的相对死亡危险性已下降了49%。（2）错误的目标？例如：应用内皮素受体拮抗剂tezosentan 治疗急性心力衰竭。与慢性心力衰竭不同，神经内分泌的激活在急性心力衰竭时能起有利的代尝作用，因而，可能不宜加以阻断。（3）错误的药物？ATTACH试验中的infliximab，推测其可能有细胞毒素。（4）错误的剂量？内皮素受体拮抗剂bosentan 的早期试验（REACH1），应用较大剂量（125~500mg/d）对血细胞、肝有损害。（5）错误的人群？重度心力衰竭患者，由于存活的心肌细胞太少，因而，不容易对生物学治疗起效应。如 BEST 试验、ENABLE 试验，人选的均是较重的心力衰竭患者。BEST试验中，NYHA Ⅲ 级患者，死亡危险性有显著降低；而NYHA IV 级患者却增加。（6）过度的血管扩张？例如：应用依那普利静脉注射的CONSENSUS Ⅱ试验、应用前列腺素衍生物的FIRST试验、ACEI+NEPI的OVERTURE试验，治疗组发生低血压均较多，很可能与血管过度扩张有关。ENABLE试验，bosentan组引起纳水潴留，也可能是由于血管过度扩张诱发，正如 ALLHAT 试验应用α受体阻滞剂doxazosine 治疗高血压，同样诱发纳水潴留和心力衰竭。（7）神经内分泌拮抗已达顶峰？或过度抑制有害？ BEAT和 MOXCON 试验，血去甲肾上腺素浓度大幅度降低，比轻度降低者死亡率反增高。Val-Heft 试验，ACEI+ A Ⅱ 受体拮抗剂，如再加用β受体阻滞剂则反不利。
从上述种种可能的解释，说明各个临床试验失败的原因还不能一概而论，具体情况应具体分析。值得注意的是，血管过度扩张合并低血压的问题，因为随之而来的神经内分泌激活的危害，很可能撤消原先所预期的神经内分泌抑制的有益效应。其次，要真正明确是否有神经内分泌的不协调，临床试验中必须增设受试药物的单独应用组，而这又有悖于伦理道德。因此要进一步扩展神经内分泌拮抗剂联合应用的协同作用，还有一段漫长的路要走。目前能够肯定的是，ACEI加β受体阻滞有益，重症患者在加用醛固酮受体拮抗剂。
重新认识急性心力衰竭综合征（综述） 急性心力衰竭综合征（acute heart failure syndrome，AHFS）指的是心力衰竭症状和体征逐渐或突然加重，需要紧急处理的一类临床状态，其症状主要源于肺淤血。 1.流行病学 AHFS与急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）在流行病方面有其相似性，如在美国年发病率均为100万左右，住院死亡率都是3-4%，但AHFS 后果更严重。AMI临床干预目标明确，经规范治疗后可明确获益，而且对AMI临床干预的临床证据比较充分，多数的干预措施具备A级试验和研究级别的证据。AHFS 则相对而言证据明显不足，且多数干预措施获益不确切1。 根据ADHERE、EURO HF和OPTIMIZE三个登记研究20万例以上的资料统计，ADHERE研究2发现所有AHFS患者住院期间死亡率4% , 而在ICU治疗的心衰患者死亡率高达10.6%。而EURO HF研究3发现AHFS患者住院期间死亡率更高，达6.9%，再住院者达24.2%。OPTIMIZE研究4发现AHFS患者住院期间死亡率2.9-3.9%, 出院后2-3月死亡率9.5-9.8%，再住院者29.2-29.9% 。 以上资料均提示AHFS的治疗效果甚为不佳，关于AHFS的治疗缺乏较为系统的研究，这些更应引起目前人们对AHFS治疗的重视。 2. 预后判断 近年的研究发现，影响AHFS患者近中期以后的主要因素包括：低血压、合并冠心病、心肌坏死标志物升高、肾功能减退、低钠血症和血浆脑钠素等1。
Ghoerghiade等在2006年报道，对OPTIMIZE-HF 研究的48000多例住院AHFS患者住院死亡率的分析中发现，入院时收缩压是患者住院期间以及出院后死亡率的重要预测因子(图1)5。 图1. OPTIMIZE-HF结果(收缩压与在院死亡率)5。 OPTIMIZE-HF研究的48000余例住院AHFS患者中合并冠心病者90天死亡率显著高于无冠心病（多数为扩张型心肌病）患者（图2）6。AHFS合并冠心病是很常见的，资料显示冠心病与AHFS住院死亡率以及出院后期死亡率较差相关6。 图2. AHFS合并冠心病和无冠心病患者的90天存活率Kaplan-Meier曲线6.
心力衰竭治疗的新进展 北京安贞医院刘小慧 慢性心力衰竭（心衰，chronic heart failure，CHF）是各种 严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复 杂，预后不良。严重者一年内病死率高达50%以上。 一、心衰的分期和治疗原则 心衰可分为ABCD四期，针对不同分 期的病人应分别采取什么治疗措施 美国心脏学会和心脏病协会2005年修订了慢性心衰诊断与治疗指南。指南采用了一种新的心力衰竭分级方法，将病程分为ABCD四期。A期：有发生心衰的高危因素，但无器质性心脏病，也无心衰症状；B期：有器质性心脏病，但无心衰症状；C期：有器质性心脏病，即往或目前有心衰症状；D期：需要特殊干预治疗的难治性心衰；指南虽没有重大的突破，却对临床实践有非常重要的指导意义。 A期患者：治疗目的是控制心衰危险因素，如吸烟、高血压、糖尿病和冠心病等，降低心衰危险。高血压是心衰主要危险因素，理想的血压控制可使心衰危险降低50%。糖尿病显著增加A期患者发展为心衰的可能性，影响心衰患者预后，因此应严格控制血糖。调脂治疗可显著减少心衰发生。有动脉粥样硬化性血管疾病史、糖尿病或高血压合并其它心血管危险因素的患者应使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体II拮抗剂（ARB） B期患者：治疗目的是延缓左心室重构，预防心衰发生。所有A期建议均适用于该期患者。应根据最新指南对冠心病心绞痛患者行冠脉血运重建治疗。急性心肌梗死（AMI）患者行血运重建可降低心衰危险。对于所有有适应症的患者应用β受体阻滞剂和ACEI可降低梗死或死亡发生率。 C期患者：A期和B期患者I类建议中的措施也适用于该期患者。合理使用利尿剂是治疗C期心衰的基石，有液体潴留证据或曾有液体潴留史的患者应使用利尿剂并限制钠盐摄入。及早联合使用ACEI 和β受体阻滞剂。因副作用不能耐受ACEI患者，ARB为有效替代药物。中度心衰和LVEF降低的患者
慢性心力衰竭患者症状群的研究进展（完整版） 慢性心力衰竭（以下简称心衰）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损，心排血量不能满足机体需求[1]，因此心衰患者普遍经历多种症状。研究表明，与单个症状相比，共同存在的多种症状存在协同作用，可加重心衰患者的症状负担，降低其治疗依从性，对其生活质量、健康状态及预后造成严重的负面影响[2－5]。因此“减轻症状负担，改善生活质量”是心衰患者疾病管理中需应对的首要问题[1]。症状管理领域逐渐兴起了症状群的研究，这为心衰患者的症状管理提供了新的思路和视角。与单个症状的管理相比，对症状群进行管理可以提高症状管理的效率，节约医疗成本[6]。在我国，心衰患者症状群的研究尚处于探索与萌芽阶段。本文回顾近几年国内外相关研究，对心力衰竭患者症状群的定义、发生机制及评估方法进行综述，以期为国内心力衰竭患者的症状管理提供循证依据。 1 症状群的定义 症状(Symptom)是指患者主观感受到的不适，LENZ等[7]于1997年提出多种症状可以同时出现且相互影响，DODD等[8]于2001年首次提出症状群(Symptom Clusters)的概念，定义为3种或3种以上同时出现
且相互关联的症状，群内症状不一定具有相同的病原学机制。如症状群内的疼痛症状可能由疾病本身引起，而群内另一疲劳症状可能由治疗引起。KIM等[9]于2005年对症状群进行概念分析，将症状群定义为由2种或2种以上共同出现且相互关联的症状组成。群内的症状相对稳定，且群内症状之间的关系可能比其他症状群之间的关系更强。BARSEVICK[10]回顾了1995－2007年关于症状群的研究，指出虽然症状群内症状的数量仍存在争议，但症状群由相互关联的症状所组成已经成为共识。AKTAS[11]于2013年在文献回顾的基础上提出，两个症状也可以组成症状群，且群内症状数量可能没有上限。BARSEVICK[12]对2008－2015年关于症状群的研究进行系统评价，提出两个症状组成的症状群是有临床意义和统计学意义的。明确症状群的操作性定义是症状群研究的一个重要问题，但目前症状群的定义尚未统一。 症状群起源于精神病学和心理学领域，用于精神疾病、心理障碍的分类和诊断[13]。随后症状群逐渐应用于临床医学，以肿瘤疾病的研究居多[12]。随着心血管疾病患病人数越来越多，近几年许多学者开始研究心力衰竭[14]、急性冠脉综合症[15－16]、心肌梗死[17－18]、房颤[19－20]、心脏搭桥术后[21－22]等疾病的症状群。 2 症状群的发生机制
心衰治疗的新进展 1西医治疗心力衰竭 1.1 药物治疗[1] 经过近几十年对心衰的研究提高了认识, 由于新药的不断涌现, 也促进了对心衰的治疗进展,而心衰治疗方案的演变可分为5 个阶段。 1.1.11948- 1968 年, 主要是应用强心甙和利尿剂。至今,这两类药仍是心衰基础治疗不可 缺少的药物。 1.1.21968- 1978 年,血管扩张剂的应用。血管扩张剂可分为3类: 直接作用血管平滑肌的 药物,中对小动脉影响较大的肼苯达嗪。通过阻滞血管A 1 受体、肾上腺能受体而扩张血管的药物:哌唑嗪、压宁定。降低血管阻力的ACEI药物:卡托普利。 1.1.31978- 1988 年,非强心甙类正性肌力药物的应用: 多巴胺, 多巴酚丁胺。1988 年至今, 维护衰竭心脏, 提出了早期预防心衰的发生。主要是ACEI和B 受体阻滞剂能提高心衰患者存活率。ACEI 目前已成为心衰及收缩功能障碍者的第一线药物。大量循证医学证据表明ACEI、 B 受体阻滞剂、螺内酯为核心的/ 神经内分泌拮抗药物能显著改善心衰患者的症状,降低住院率和病死率。临床主要应用药物有洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、β-受体阻滞剂、非强心苷类正性肌力药物、钙镁剂、1,6-二磷酸果糖，心肌营养补充剂、以及针对病因的相关药物。 1.1.4已知钠尿肽家族(NPs)中的心房钠尿肽( ANP)、脑钠尿肽( BNP)和C 型钠尿肽( CNP) 具有抗心力衰竭(HF)作用。由于Nesi ri t i de /Natrecor[5]是一种通过基因重组、纯化 得到的人BNP ,是美国迄今惟一批准临床使用的NPs ,所以对它的研究比较集中。N esi ritide是动、静脉舒张剂,可以降低PCWP和周围血管阻力, 导致心脏每搏输出量和心排血指数( CI)增加, 对神经内分泌调节似乎也具有正性作用肌。Nesi ri t i de还有 其独一无二的优势:利尿排钠和负性肌力作用，并且其此心律失常发生率低于正性肌力药物。但事实上, Nesiri tide仅在症状改善和血流动力学变化(降低PC WP) 方面 得到了美国食品药品监督管理局( FDA )的肯定, 而排钠利尿的作用没有得到证实。1.1.5随着药理发展，新药不断进入临床之外，一些老药在新的领域也得到应用[6]，如酚 妥拉明加多巴胺，,既保证了多巴胺正性肌力作用,又减少了酚妥拉明降低血压等不良反应。疗效安全可靠, 是治疗肺心病心衰的有效方法。654- 2 与酚胺拉明合用疗效相加,显著改善了心脑肺肾功能。肺心病急性加重期由于组织缺氧, 进食少, 感染及某些药物应用等因素而并发低镁血症。缺镁是难治性心衰的原因之一。补充镁后改善了心肌细胞能量代谢, 增强心肌收缩力。同时镁还可以扩张外周血管及支气管, 减轻心脏前后负荷,有利于心衰的纠正。部分专家认为特别是对伴有心律失常的病人以及糖尿病人大剂量应用胰岛素时, 补充镁剂应列为常规。 1.2 心脏再同步治疗(CRT)[1] ,即双心室起博用于伴有室内传导障碍的心衰患者; 植入型自动复律除颤器(ICD)的联合应用,在降低心衰住院率、病死率方面优于单纯的CRT, 最大限度地恢复心脏的生理性房室顺序,同步收缩功能。ICD 的植入研究表明, 病变心肌的电不稳定性使心衰患者本身就是恶性心律失常、心脏性猝死的高危人群, 利用ICD 在心衰患者中开展心脏性猝死的一级预防, 能使预期病死率较传统治疗下降近30%。CRT + ICD 能使心衰患者总体死亡危险性降低43.14%。 1.3 干细胞移植[4]。干细胞是一种具有自我更新和分化潜能的细胞, 可分化形成任何类型的组织和器官。自体的骨骼肌成肌细胞移植治疗技术会继冠状动脉介人技术、血管紧张素转换酶抑制剂之后, 给心血管疾病治疗带来了一次新的革命, 该技术临床试验正在进行之中1.4 基因治疗。血管生长基因治疗心衰是采用裸核DNA 携带重组的血管内皮生长因子, 促
心力衰竭及治疗新进展 乾安县中医医院高凤兰 学习目标： 本课件详细介绍了心力衰竭的病因、分期、诱因、临床表现及最新的治疗。学员通过本课件的学习能提高对心力衰竭的认识，掌握心衰治疗的新进展，让这些知识更好的服务于临床，延长心衰病人的生命。一．心力衰竭的概念 1.是指由于心脏的收缩功能或舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起的心脏循环障碍症候群。此种障碍症候群集中表现在肺淤血、腔静脉淤血。 2.病因是各种原因引起的心脏疾病。包括先天性和后天性心脏病、心脏瓣膜病，心肌炎、心包炎，另外还有心脏病外的疾病引起的心衰，如急性肾炎、顽固性高血压，慢性肺病等各种原因引起的心肌损伤，造成心肌结构和功能变化，最后导致心室泵血和充盈功能低下。 二.心力衰竭的类型及分期 1.类型：按发展进程分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭；按部位分为左心衰和右心衰。 2.分期：2005-2009版新版心衰指南制定了心功能分期，能够可靠而客观的识别心衰患者，并且各期心衰有其治疗措施。心功能分为 A.B.C.D 期。
A期：患者有发生心力衰竭的高度危险性，但尚无器质性改变。 高血压、冠状动脉疾病、糖尿病、服用心脏毒性药物或酗酒史，曾有过风湿热病史，心肌病家族史。 治疗高血压鼓励戒烟，治疗血脂紊乱，不提倡饮酒，使用ACEI类制剂。 B期：患者有心脏器质性改变，但从未有过心力衰竭症状。 左室肥厚和纤维化，左室扩大或收缩力减弱，无症状心脏瓣膜病，既往有心肌梗塞病史。 A期所有的治疗、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂。 C期：患者过去曾出现过或反复出现与基础器质性心脏病有关的心力衰竭。 左室收缩功能障碍导致的呼吸困难和乏力，接受心力衰竭治疗的无症状患者。 A期的所有治疗、常规药物、利尿剂、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂、洋地黄制剂，饮食限制。 D期：进展性器质性心脏病患者，在强效药物治疗的基础上，安静时仍有明显的心力衰竭症状，需要特殊的干预治疗。 心力衰竭反复发作需住院治疗，且不能安静出院等待心脏移植需持续静脉用药以减轻心力衰竭症状，或使用机械循环辅助装置的非住院患者。 三.临床表现及诱因 （一）．1.劳动时发生呼吸困难 2.睡眠时突发呼吸困难，坐起时好转。 3.下肢浮肿，肝肿大，尿量减少。
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管病之一。 据我国部分地区42家医院，对10 714例心衰住院病例回顾性调查发现，其病因以冠心病居首，其次为高血压，而风湿性心脏瓣膜病比例则下降；各年龄段心衰病死率均高于同期其他心血管病，其主要死亡原因依次为左心功能衰竭(59%)、心律失常(13%)和猝死(13%)。 依据左心室射血分数( LVEF)，心衰可分为LVEF降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejectionfraction，HF-REF)和LVEF保留的心衰(heart failure withpreserved left ventricular ejection fraction, HF-PEF)。一般来说，HF-REF指传统概念上的收缩性心衰，而HF-PEF指舒张性心衰。LVEF保留或正常的情况下收缩功能仍可能足异常的，部分心衰患者收缩功能异常和舒张功能异常可以共存。LVEF是心衰患者分类的重要指标，也与预后及治疗反应相关。根据心衰发生的时间、速度、严重程度可分为慢性心衰和急性心衰。在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰症状、体征的为慢性心衰。慢性心衰症状、体征稳定1个月以上称为稳定性心衰。慢性稳定性心衰恶化称为失代偿性心衰，如失代偿突然发生则称为急性心衰。急性心衰的另一种形式为心脏急性病变导致的新发心衰。 心衰的主要发病机制之一为心肌病理性重构，导致心衰进展的两个关键过程，一是心肌死亡（坏死、凋亡、白噬等）的发生，如急性心肌梗死( AMI)、重症心肌炎等，二是神经内分泌系统过度激活所致的系统反应，其中肾素一血管紧张素一醛固酮系统( RAAS)和交感神经系统过度兴奋起着主要作用。切断这两个关键过程是心衰有效预防和治疗的基础。 根据心衰发生发展的过程，从心衰的危险因素进展成结构性心脏病，出现心衰症状，直至难治性终末期心衰，可分成前心衰(A)、前临床心衰(B)、临床心衰(C)和难治性终末期心衰(D)4个阶段（表1）。这4个阶段不同于纽约心脏协会( NYHA)的心功能分级。心衰是一种慢性、自发进展牲疾病，很难根治，但可预防。心衰的阶段划分正是体现了重在预防的概念，其中预防患者从阶段A进展至阶段B，即防止发生结构性心脏病，以及预防从阶段B进展至阶段C，即防止出现心衰的症状和体征，尤为重要。 表1心衰发生发展的各阶段 阶段定义患病人群 A（前心衰阶段）患者为心衰的高发危险人群，尚无心脏结构或功能异高血压、冠心病、糖尿病患者；肥胖、代谢综合征患者；有常，也无心衰的症状和（或）体征应用心脏毒性药物史、酗酒史、风湿热史，或心肌病家 族史者等 B（前临床心袁阶段）患者从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心左心室肥厚、无症状性心脏瓣膜病、以往有心肌梗死史脏病的患者等 C（临床心衰阶段）患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症有结构性心脏病伴气短、乏力、运动耐量下降者等 状和（或）体征 D（难治性终末期心患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休因心衰需反复住院，且不能安全汁j院者；需长期静脉用衰阶段）息时仍有症状，且需特殊干预药者；等待心脏移植者；应用心脏机械辅助装置者 慢性心衰的治疗白20世纪90年代以来已有重大的转变：从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂，并积极应用非药物的器械治疗。心衰的治疗目标不仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的病死率和住院率。 本指南包括成人慢性心衰和急性心衰的诊断和治疗，涵盖心衰的药物及非药物治疗。 本指南在2007年“慢性心力衰竭诊断治疗指南”和2010年“急性心力衰竭诊断和治疗指南”阳1的基础上，参考近年来发布的新药物和新技术应用的临床证据，进行了内容更新，为心衰的诊治提供依
慢性心力衰竭的临床治疗研究进展探析 摘要】慢性心力衰竭的临床危害性较大，该疾病是各种原因引起的心脏疾病的 终末阶段，属于一种复杂的临床综合症，相关的临床研究资料表明，随着我国人 口老龄化趋势的加快，心脏疾病发病率的不断增长，慢性心力衰竭疾病的发病率 也一直处于居高不下的状态，该疾病的死亡率较高，患者在得不到有效治疗的前 提下，将严重威胁到患者的身心健康乃至生命安全，目前，如何对慢性心力衰竭 疾病进行有效的治疗，已经成为了临床热议的焦点。 关键词：慢性；心力衰竭；治疗；研究 目前临床上将导致慢性心衰的成因概括为以下三种，第一为血流动力学异常，第二为神经内分泌系统的激活，第三为心脏重塑，以上三个原因互为因果关系， 反复恶性循环，导致心功能在不断的恶化[1]。药物治疗是治疗慢性心力衰竭的常 见和有效手段，包括中药治疗和西药治疗两种[2]，本文就慢性心力衰竭的临床治 疗进行了研究探讨，从西医治疗现状、常见的西医治疗药物、中医治疗现状、常 见的中医治疗药物等方面进行了综述，现综述如下。 1 西医治疗现状 慢性心力衰竭早期的治疗理念为改善血流动力学紊乱、长时间的调节神经内 分泌系统，甚至逆转心室重朔，大量的临床实践经验表明，强心剂药物可以有效 刺激心脏收缩，扩心管药物可以有效降低血管阻力，增大左心室的射血分数，这 些治疗手段在疾病早期均可改善心衰症状，但是在长时间使用的前提下会提高患 者的病死率，因此，在临床中心力衰竭的经典用药方向逐渐由“扩血管、利尿、强心”向β受体阻滞剂、ACEI类药物及利尿类药物联合使用转化[3]，并选择性的使 用地高辛药物，且还有众多临床研究专家认为，传统治疗心衰的方案仅能在短时 间内缓解呼吸急促、肢体浮肿等临床症状，而长期使用β受体阻滞剂、醛固酮拮 抗剂及ACEI等药物可以有效改善患者的预后情况和生存质量，制止和减缓心室的重新构建。慢性心力衰竭诊治指南中表明，治疗慢性心力衰竭最佳的治疗方案为 早期联用ACEI或者β受体阻滞剂，这两种药物的使用均能减少慢性心力衰竭的病死率，但在联合使用的前提下，加上阿托伐他汀类药物和曲美他嗪类药物效果会 更好[4]。 2 西医治疗的常见药物 2.1 阿托伐他汀类药物 阿托伐他汀的临床应用较为广泛，尤其是他汀类降血脂药物，可以有效降低 低密度脂蛋白胆固醇的水平，在改善患者内皮功能的同时稳定血脂斑块，在心脑 血管疾病的治疗和预防中具有广泛的应用，近几年，众多的临床研究资料表明， 他汀类药物除了具有调脂作用外，还可以抑制心肌细胞的纤维化和炎症因子，且 可以调节神经内分泌系统，发挥显著的抗氧化作用。慢性心力衰竭疾病发生发展 的基本机制为心室重构，他汀类药物在治疗过程中可以有效阻断类异戊二烯中间 体的合成，并抑制小G蛋白、Ras及Rho等类异戊二烯化的修饰，改善患者左室 功能的同时，抑制心肌肥大和心室重构的发生[5]，除此之外，他汀类药物对Ⅰ型、Ⅱ型胶原合成具有直接作用，可有效减少心肌间质的纤维化。还有相关的研究资 料表明，他汀类药物可以有效降低慢性心力衰竭患者的住院率，在治疗过程中明 显强化其调脂作用，并稳定斑块，尤其是对于由冠心病导致的心力衰竭患者，他 汀类药物可以明显改善该类患者的氧化应激反应和炎症反应，发挥更为显著的作 用[6]。
心力衰竭相关研究进展 心力衰竭相关研究进展涉及五个研究，包括COMMANDER HF、EMPA －HEART、PIONEER－HF、TRED－HF、UCM－502935。 1 .COMMANDER HF COMMANDER HF是有关利伐沙班治疗慢性心力衰竭的安全性及有效性研究。既往研究显示华法令并不能改善射血分数减少的心衰患者的预后，而有关利伐沙班的ATLAS ACS 2TIMI 51研究显示：立伐沙班（2.5mg BID）与抗血小板药物的联合治疗方案，可以降低梗塞后及不稳定心绞痛患者的全因死亡及心血管死亡。对于心衰患者而言，心衰与凝血酶相关途径的激活有关，抗凝药是否能通过影响这一过程，改善合并CAD的慢性心衰恶化患者的预后呢？ 研究分组为：利伐沙班2.5mg BID组和安慰剂组，入选对象为射血分数降低的窦性节律CAD患者。主要疗效终点包括全因死亡、心肌梗塞、卒中。研究结果显示立伐沙班未能改善全因死亡、心肌梗塞、或卒中，也未能改善心血管死亡和心衰住院率。主要终点事件未改善的结果推测与入选患者有很大一部分是恶化HF相关。安全性方面，主要安全终点并无显
著性安全优势，特别是对于符合ISTH标准的主要出血事件，利伐沙班组的发生率更高。 有关该研究的血栓栓塞事件复合终点（心肌梗塞、缺血性卒中、突然或无目击者的死亡、肺栓塞或症状性深静脉血栓形成）的事后分析，显示血栓栓塞事件复合终点发生率降低，缺血性卒中发生率降低，但心肌梗塞发生率无显著性差异。 研究局限性：入选对象是EF下降的心力衰竭患者，对于HFpEF的患者结论未知；血栓栓塞事件并不是该研究发病率和死亡率的主要原因。
心力衰竭诊治新进展 ?心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症),引起心肌结构和功能的变化,最后导致心室泵血功能低下。 ?,心力衰竭是一种进行性的病变,一旦起始以后,即使没有新的心肌损害,临床亦处于稳定阶段,仍可自身不断发展(selfperpetuationg)。 ?目前已明确,导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。 ?心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括:心肌细胞肥大、凋亡,胚胎基因和蛋白质的再表达,心肌细胞外基质量和组成的变化。 ?临床表现为:心肌质量、心室容量的增加和心室形状的改变(横径增加呈球状)。 ?在初始的心肌损伤以后,有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活,包括去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ(ＡｎｇⅡ)、醛固酮,其他如内皮素、肿瘤坏死因子等,在心力衰竭患者均有循环水平或组织水平的升高。 ?神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑,加重心肌损伤和心功能恶化,又进一步激活神经内分泌细胞因子等,形成恶性循环。 ?应用正性肌力药直接刺激心肌收缩,以及应用血管扩张剂减轻左室射血阻抗以增加左室射血的一些治疗措施,在初期都能改善临床症状,但长期应用却导致死亡率增加,某些药物还增加猝死。 ?一些能改善心肌重塑的神经内分泌拮抗剂如血管紧张素转换酶(ＡＣＥ)抑制剂和β受体阻滞剂,虽然在治疗早期对血流动力学的改善不明显,甚至恶化,但长期应用却能改善心肌的生物学功能,改善临床症状和心功能,左室射血分数(ＬＶＥＦ)增加,提高生活质量,降低死亡和心血管事件的危险性。 ?心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量,更重要的是针对心肌重塑的机制,防止和延缓心肌重塑的发展,从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。 随着对“心室重塑是心衰发生、发展机制”认识的逐步深入,以及神经内分泌拮抗剂———血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂等成功地降低心衰死亡率和病残率所提供的实证,“新的常规治疗或标准治疗”已取代了传统的“强心、利尿、扩血管的常规治疗”。 充血性心力衰竭的病理生理 心力衰竭患者的临床评定 一、临床评估 ?(一)心脏病性质及程度判断收缩期心力衰竭的临床表现为: ?(1)左心室增大、左心室收缩末期容量增加及ＬＶＥＦ≤40%。 ?(2)有基础心脏病的病史、症状及体征。 ?(3)有或无呼吸困难、乏力和液体潴留(水肿)等症状。 新纽约心脏病协会心功能分级与预后 Killip分级急性心肌梗塞的心力衰竭 ?Ⅰ级：无心力衰竭征象，但PCWP（肺毛细血管楔嵌压）可升高，病死率0-5%。 ?Ⅱ级：轻至中度心力衰竭，肺罗音出现范围小于两肺野的50%，可出现第三心音、奔马律、持续性窦性心动过速或其它心律失常，静脉压升高，有肺淤血的X线表现，病死率10- 20%。 ?Ⅲ级：重度心力衰竭，肺罗音出现范围大于两肺的50%，可出现急性肺水肿，病死率35-40%。 ?Ⅳ级：出现心原性休克，血压小于90mmHg，尿少于每小时20ml，皮肤湿冷，呼吸加速，脉率大于100次/分，病死率85-95%。 ?Ⅴ级：出现心原性休克及急性肺水肿，病死率极高。 心功能评价 6分钟步行试验
右心衰竭的诊断及治疗 右心衰竭是指任何原因引起的右心室收缩和（或）舒张功能障碍，不足以提供机体所需要的心输出量时所出现的临床综合征.第二十八届长城国际心脏病学会议上，东南大学附属中大医院刘乃丰教授结合2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南,就右心衰竭的诊断及治疗这一话题进行了学术报告。 右心衰竭的诊断至少具备2个特征：与右心衰竭一致的症状与体征；右侧心脏结构和（或）功能异常,或有右侧心内压增加的客观依据。.......Y路顺风 一、右心衰竭的诊断标准 右心衰竭的诊断标准如下： (1）存在可能导致右心衰竭的病因 其中最重要的是存在左心衰竭、肺动脉高压、右室心肌病变（包括右心室梗死、限制性病变和致心律失常性右室心肌病等）、右侧瓣膜病变,以及某些先天性心脏病。.......Y路顺风
（2）存在右心衰竭的症状和体征 主要由于体循环静脉淤血和右心排血量减少.症状主要包括活动耐量下降、乏力以及呼吸困难。体征主要包括颈静脉压增高的征象、肝脏增大、中心性水肿（如胸腔积液、腹水、心包积液）和外周水肿，以及这些体征的组合。.......Y路顺风 (3）存在右心结构和（或）功能异常和心腔内压力增高的客观证据 主要来自影像学检查，包括超声心动图、核素、磁共振等。右心导管可提供心腔内压力增高和功能异常的证据。 二、右心衰竭的药物治疗 首先应考虑积极治疗导致右心衰竭的原发疾病,减轻右心的前、后负荷及增强心肌收缩力，维持窦性节律、房室正常顺序和间期，以及左、右心室收缩同步........Y路顺风 1.左心衰竭合并右心衰竭
大多为慢性病程，即先有左心衰竭,随后出现右心衰竭，但也有部分情况是左、右心同时受损。右心衰竭加重时呼吸困难会减轻，血压易偏低。.......Y路顺风 基本治疗原则可以遵循左心衰竭治疗的相关指南，但需要更加重视容量的平衡管理，保持恰当的前负荷是必要的。 磷酸二酯酶—5抑制剂可能有益,但缺少充分的临床证据，仅适用于平均动脉压(MAP）〉25mmHg、肺动脉舒张压-肺毛细血管嵌楔压(PCWP)〉5mmHg的反应性肺动脉高压患者。....... Y路顺风 避免应用内皮素受体拮抗剂和类前列环素.一旦发生右心衰竭，单独的左心辅助装置可能加重右心的负荷，此时建议使用双心室辅助装置挽救患者生命。.......Y路顺风 2。肺动脉高压伴右心衰竭
慢性心衰的诊断与治疗 心衰是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。随着年龄的增长，心衰的发病率显著上升。Framingham研究显示，在45～94岁年龄段，年龄每增加10岁，心衰的发病率约翻一番。根据我国心衰病因谱显示，高血压病、冠心病与风心病是心衰的主要发病原因。而目前二者的发病率呈逐年增加趋势，这一点与我国目前步入老龄化社会与人民生活水平提高，膳食结构改变是密不可分的。因此，可以预计，我国的心衰发病率会呈明显上升趋势，人群中心衰患者的人数会不断扩大，从而对我国心血管和老年病防治领域构成了新的更加严峻的挑战。如何进一步降低心衰的发病率，如何改善心衰患者的生存质量，如何进一步降低心衰的死亡率，已经摆在我国医务工作者的面前，成为我们工作的目标。 1 慢性心衰的诊断 1.1临床表现:慢性收缩性心衰的临床表现：①左心室增大，左心室收缩末期容量增加及LVEF ≤40%；②有基础性心脏病病史，症状及体征；③有或无呼吸困难，乏力和液体潴留（水肿）等症状。慢性舒张性心衰的临床表现：①左心室正常,LVEF≥50%；②左室舒张末压和容量均升高；③常见于冠心病，高血压和肥厚性心肌病。 1.2 X线胸片,可显示心脏增大，肺淤血的情况有助于判断左心衰竭的严重程度。 1.3 超声心动图,可用M型，二维或多普勒超声技术测定左室的收缩和舒张功能：①定量房室内径，室壁厚度，瓣膜狭窄，关闭不全程度等，定性心脏几何形状，室壁运动，瓣膜及血管结构，同时可测定左室舒张末期容量（LVEDV）和收缩末期容量（LVESV）计算LVEF；②区别舒张功能不全和收缩功能不全，LVEF≤50%为左室收缩功能不全；③LVEF及LVESV是判断收缩功能和预后最有价值的指标。 1.4心电图,可提供既往心肌梗死，左室肥厚，广泛心肌损害及心律失常信息。其主要检测心脏电生理活动和心肌缺血表现，对心脏的机械活动收缩，舒张功能相对性差。 1.5心功能不全判定标准:目前，临床上评估心功能的标准主要有以下三种：①1928年，美国纽约心脏病学会（NYHA）将心功能分为四级（主观分级）：Ⅰ级，有心脏病，日常活动无心衰症状；Ⅱ级，体力活动轻度受限，重体力活动出现心衰症状（呼吸困难，乏力）；Ⅲ级，体力活动明显受限，低于日常活动出现心衰症状；Ⅳ级，体力活动完全受限，休息时出现心衰症状。②1994年，美国心脏病学会（AHA）采用心电图，负荷试验，X线，超声心动图评估心脏病严重程度，并分为四级（客观分级）：A级，无心血管疾病的客观依据；B级，有轻度心血管疾病的依据；C级，具有中度心血管疾病的依据；D级，具有重度心血管疾病的依据。③ 6分钟步行试验：在特定的情况下，测量在规定时间内步行的距离。6分钟步行试验不但能评定患者的运动耐力，而且可预测其预后。具体操作：要求患者在平直走廊里尽可
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 最新慢性心衰指南解读 最新《中国慢性心衰治疗指南》解读华中科技大学同济医学院协和医院戴闺柱 2008-1-7 浏览： 2041 近年来，无论是在基础研究还是临床诊疗方面，心力衰竭(心衰) 研究都取得了令人瞩目的进展，大量的循证医学证据改变了我们对心衰的一些传统认识，需要我们对心衰诊治原则进行相应的改变。 为此，我国心衰领域的学者们参考了大量文献和研究以及国外的相关指南，经过多次探讨和不懈努力，对《中国慢性心衰治疗指南》进行了全面修订和更新，并即将在本月底隆重推出。 新指南中，受体阻滞剂在慢性心衰治疗中的应用得到了充分的阐述，其治疗地位也得到了进一步巩固，本刊特邀我国著名的心衰专家戴闺柱教授就此部分内容进行深入解读。 即将出台的最新版《中国慢性心衰治疗指南》在心衰药物治疗部分再次将受体阻滞剂列为 I/A 类用药，强调了其在心衰治疗中的重要地位： ● 所有慢性收缩性心衰、纽约心脏协会（NYHA) II～III 级、病情稳定以及阶段 B、无症状性心衰或 NYHAI级的患者[左室射血分数（LVEF） 40％]，均必须应用受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。 ● NYHA IV 级心衰患者需待病情稳定（4 天内未静脉用药、已 1 / 7
无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。 ● 应在利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的基础上加用受体阻滞剂。 应用低或中等剂量 ACEI 时即可及早加用受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。 慢性心衰（CHF）是一种以呼吸困难、无力、和液体潴留为主要表现的复杂的临床综合征。 它是由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），激活神经内分泌，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或) 充盈功能低下。 随着心衰发病机制和治疗理念的更新，拮抗神经内分泌的过度激活已成为治疗心力衰竭的关键。 受体阻滞剂通过阻断交感-肾上腺素系统，防止和延缓心肌重塑的发展，可降低心衰患者的心血管事件和死亡率，减少住院率，提高患者的生存率和生活质量，因而成为慢性心衰治疗的常规用药。 一、受体阻滞剂治疗心衰的作用机制独具优势以往我们存在一个认识的误区，认为受体阻滞剂是一种很强的负性肌力药，一直被禁用于心衰的治疗。 而受体阻滞剂治疗心衰的临床试验表明： 治疗初期对心功能有明显抑制作用，左室射血分数（LVEF）降低，但长期治疗（3 个月时）后则能改善心功能， LVEF 增加；治
中国心力衰竭诊断和治疗指南（全文） 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会 心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管病之一。 据我国部分地区42家医院，对10 714例心衰住院病例回顾性调查发现，其病因以冠心病居首，其次为高血压，而风湿性心脏瓣膜病比例则下降；各年龄段心衰病死率均高于同期其他心血管病，其主要死亡原因依次为左心功能衰竭(59％)、心律失常(13％)和猝死(13％)[1] 。 依据左心室射血分数( LVEF)，心衰可分为LVEF降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HF-REF)和LVEF保留的心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HF-PEF)。一般来说，HF-REF指传统概念上的收缩性心衰，而HF-PEF指舒张性心衰。LVEF保留或正常的情况下收缩功能仍可能是异常的，部分心衰患者收缩功能异常和舒张功能异常可以共存。LVEF是心衰患者分类的重要指标，也与预后及治疗反应相关。根据心衰发生的时间、速度、严重程度可分为慢性心衰和急性心衰。在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰症状、体征的为慢性心衰。慢性心衰症状、体征稳定1个月以上称为稳定性心衰。慢性稳定性心衰恶化称为失代偿性心衰，如失代偿突然发生则称为急性心衰。急性心衰的另一种形式为心脏急性病变导致的
目录 前言 2 1 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 2 1.1 药理作用 2 1.2 临床应用 2 2 AT1受体拮抗剂3 2.1 药理作用 3 2.2 临床应用 3 3 β-受体阻滞剂 4 3.1 药理作用 4 3.2 临床应用 4 4 钙增敏剂 5 4.1 药理作用 5 4.2 临床应用 5 展望 6 参考文献7 致谢9 抗心衰药物的研究进展 陈明红 摘要：本文综述抗心衰药物药理作用、临床疗效的研究进展。通过查阅近几年来国内外有关抗心衰药物临床试验和临床研究的文献，进行分析、整理、总结。近几年来，很多抗心衰药物（如ACEI、AT1受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、钙增敏剂等）在临床得到广泛应用，取得了较好的临床效果。抗心衰药物的研究正在蓬勃发展，其提升空间还很大，应该进一步研究，以获得更好的抗心衰药物。 关键词：心力衰竭；ACEI；AT1拮抗剂；β-受体阻滞剂；钙增敏剂 Advance in the Researches of Anti-heart Failure Drugs CHEN Ming-Hong Abstract:This context review the pharmacological action and clinical efficacy of anti-heart failure drugs. Refer to drug clinical trials and clincal research literature in recent years at home and abroad for analysis,collation,summary. In the recent years,a lot of anti-heart failure drugs (such as ACEI, AT1 receptor antagonists, beta-blockers, calcium sensitizer etc) have been widely appliced in clinical,have the good clinical effect. Study on the anti-heart failure drugs is booming,the promotion space is still very great,which should be further studied,in order to get a better drug. Keywords: heart failure;ACEI; AT1 receptor antagonists; beta-blockers; calcium sensitizer 前言 心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是由于多种病因引起的以心脏功能障碍为特点的临床综合症。心力衰竭是一个相对常见的疾病，据调查，美国有心衰患者500万例，每年新诊断心衰的患者超过50万。因心衰加重到急诊就诊的患者中90％需要住院治疗［1］。面对死亡率增加和反复住院的两大问题，抗心衰药物研究的目的是改善临床症状，提高生活质量及改善预后，从而延长患者寿命，降低死亡率。 本文介绍了ACEI、AT1受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、钙增敏剂等几种抗心衰药物的药理作
心力衰竭治疗新进展（完整版） 心力衰竭（Heart failure，HF）是一类影响着全球2600多万患者的临床综合征，是多种疾病的终末阶段，是心血管疾病系统最难攻克的战斗堡垒之一。关于其治疗，近年来虽有了长足的进步，但患者年病死率、再住院率仍居高不下，患病率仍在升高。随着今年多个临床试验结果的公布及相关指南的颁布，心衰在药物及器械等治疗方面均有新的进展，现对其进行一一总结归纳。 一、药物相关治疗进展 1.SGLT-2抑制剂在心衰患者中的应用 2016年发布ESC急慢性心力衰竭诊治指南的心衰指南已经明确了恩格列净的地位与作用，此后新出现的研究成果进一步验证了SGLT-2抑制剂在心衰中的作用。 这其中的支撑试验如下几个。EMPA-REG OUTCOME是一个多中心、随机、双盲的临床试验。该研究结果表明，SGLT-2抑制剂恩格列净，对2型糖尿病合并心衰的患者，可以明显降低该类患者的心血管事件，改善预后。该研究共入组7020例患者，在基于指南指导的心衰治疗方案基础上每人服用10或25mg的恩格列净或安慰剂。随访3年后，结果显示恩格
列净明显与心血管疾病的死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中及全因死亡率相关，同时也有一个心衰相关的住院率的明显降低。不足之处在于，与对照组相比泌尿系感染率的增加。CANVAS研究是应用SGLT-2抑制剂卡格列净对2型糖尿病合并心血管风险患者的研究。该研究有10142例患者2型糖尿病合并心血管疾病风险。这些患者随机分为卡格列净100或300mg或安慰剂，平均随访188周。研究结果提示卡格列净与心血管疾病死亡率的降低及非致死性心肌梗死、非致死性卒中率的降低密切相关。同时也显示术心衰相关的住院率与卡格列净明显相关。DECLARE TIMI-58 临床试验是基于达格列净进行的。该研究结果提示，达格列净的应用降低了心衰和并2型糖尿病患者的死亡率、住院率。在其亚组分析结果中提示，达格列净还能降低糖尿病合并心梗患者的心血管死亡及心衰发生率。（15） SGLT-2抑制剂抗心衰可能机制如下。SGLT-2在心衰的保护作用有可能是通过以下机制进行的。SGLT-2通过抑制肾小球近端糖的吸收，渗透性利尿的作用，减少了体液，降低了心脏的前负荷。同时又由于可以降低动脉的将硬度，从而降低了患者的后负荷。这一作用可能是通过抗氧化应激，改善内皮功能及血管平滑肌功能实现，其他尚有对心肌代谢底物作用等机制。 目前，虽然心衰患的治疗虽然已经有多种药物可以选择，但SLGT-2抑制剂的出现为医务工作者提供了一把利器。其在糖尿病合并心衰患者中
心力衰竭研究进展 心血管领域在临床研究、基础研究、学科发展、患者管理方面方面都发生了重大改变。心力衰竭（HF）治疗是心血管领域的难点，也是研究关注的重点。本文就2017年HF领域进展作系统回顾。 HF实验室检测指标 ACC/AHA/HFSA指南[1]推荐采用尿钠肽识别HF发病的高危人群，并对其进行全面管理和预防。推荐用BNP或NT－proBNP来评估慢性HF患者的预后和疾病严重程度：①对于呼吸困难的患者，检测脑钠肽（BNP）或N－末端脑钠肽前体（NT－proBNP）有助于诊断或排除心力衰竭；②入院时检测BNP/NT－proBNP 或肌钙蛋白有助于判断急性失代偿性心力衰竭患者预后；③出院前检测BNP/NT－proBNP 有助于判断心力衰竭患者出院后的预后。 荟萃分析表明，可溶性ST2（sST2）可以作为门诊心力衰竭患者或急性心力衰竭患者全因死亡和心血管死亡的预后指标，且其预后判断价值独立于NT－proBNP 测定。
HF药物治疗 2017 年，ACC/AHA指南[1]增加了血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（ARNI）作为改善射血分数减低心力衰竭（HFrEF）患者的药物，且不推荐ARNI 与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物联合应用；对于已经遵循指南进行治疗的有症状慢性稳定性HFrEF NYHAⅡ～Ⅲ级患者，LVEF≤35％，已经接受最大耐受剂量β受体阻滞剂的情况下窦性心率且静息心率≥70次／min，推荐窦房结调节剂伊伐布雷定，可以减少心衰住院风险；对于某些合适的射血分数保存的心力衰竭（HFpEF）患者，醛固酮受体拮抗剂可能降低其再住院风险。 TRUE－AHF试验结果显示，乌拉立肽可以更迅速地缓解急性心衰住院患者的循环充血症状，降低心室壁张力及血液生物标志物NT－proBNP，减少住院时的心血管事件，然而短期获益并不能减轻心衰患者的心肌损伤，也未能改善长期预后。LEVO－CTS 试验研究结果表明，左西孟旦对存在围手术期低心输出量综合征的患者是安全有效的正性肌力药，术前预防性应用并不能改善患者住院期间及术后30 天预后。CHEETAH 试验显示，对于围手术期接受机械辅助的心脏外科患者，左西孟旦也不能改善术后30 天的预后。ATHENA－HF 试验发现，与常规剂量的螺内酯（0~25mg/d）相比，连续96小时的高剂量螺内酯（100 mg/d）并不能改善急性心力衰竭30天内的预后。