附件1
重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则
目录
1前言 (2)
2适用范围 (3)
3概述 (3)
3.1 名词解释 (3)
3.2研究人群 (4)
3.3研究程序 (4)
3.4样本量 (5)
3.5 效价和抑制物检测 (5)
4 rhFⅧ注册/上市前临床试验 (6)
4.1 在≥12岁PTPs受试者中的研究 (6)
4.1.1 药代动力学研究 (6)
4.1.2 确证性临床试验 (7)
4.1.2.1 受试者选择 (7)
4.1.2.2 疗效评价 (8)
4.1.2.3 安全性评价 (10)
4.2 在<12岁PTPs受试者中的研究 (12)
4.3 在PUPs受试者中的研究 (13)
5 rhFⅧ制品的上市后临床试验 (14)
6 rhFⅧ制品生产工艺变更时的临床试验 (15)
7 风险管理计划 (16)
8 参考文献 (17)
附录一 (19)
附录二 (21)
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重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则
1前言
血友病A是一种由凝血因子Ⅷ（Coagulation Factor Ⅷ，F Ⅷ）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子Ⅷ基因突变引起。
血友病A的临床表现主要为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。根据患者FⅧ活性水平可将血友病分为轻型（FⅧ水平：5—40 %）、中间型（FⅧ水平：1—5 %）和重型（FⅧ水平：<1 %）。轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。
FⅧ替代治疗是目前血友病A的主要治疗手段，一般首选基因重组FⅧ或者病毒灭活的血源性FⅧ，在无法获得上述产品时可选用血浆冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。FⅧ替代治疗可分为按需治疗和预防性治疗。
本指导原则旨在为重组人凝血因子Ⅷ（Recombinant Human Coagulation Factor Ⅷ, rhFⅧ）用于治疗和预防血友病A患者申请上市许可、或已上市产品发生重要生产工艺变更需开展临床试验时提供建议。
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本指导原则可能无法涵盖临床试验的所有内容，对于实际应用中的特定产品和特定问题，应视具体情况具体研究决定。本指导原则亦将随科学技术发展和经验的积累而逐步完善。
2适用范围
本指导原则适用于治疗和预防血友病A患者出血症状的rhF Ⅷ制品上市前和上市后进行的临床试验；已获批产品发生重要生产工艺改变以致于可能影响产品的有效性和安全性，需要进行临床试验时，本指导原则同样适用。
3概述
临床试验应遵循《药品临床试验质量管理规范》（GCP）的要求。
由于血友病A发病率较低，上市前研究的数据可能不足以全面评估rhFⅧ制品的有效性和安全性（特别是免疫原性）。因此，为了更加全面的评估产品的有效性和安全性，并考察上市后常规用药与上市前临床试验结果的长期一致性，需开展上市后临床研究。
3.1 名词解释
经治疗患者（Previous Treated Patients, PTPs）：对于≥6岁患者，PTPs定义为曾接受FⅧ治疗且给药暴露日（Exposure Days, EDs）大于150EDs的患者；对于＜6岁患者，PTPs定义为曾接受F Ⅷ治疗且给药暴露日应大于50EDs的患者。
未经治疗患者（Previous Untreated Patients, PUPs）：从未接受过FⅧ（新鲜冰冻血浆除外）治疗的患者。
抑制物：指FⅧ的中和抗体。
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3.2研究人群
临床试验中纳入的血友病A患者应涵盖不同年龄段人群，包括成人和青少年（≥12岁）以及儿童（＜12岁）。
鉴于经治疗患者（Previous Treated Patients, PTPs）人群中F Ⅷ的中和抗体（也称作抑制物）发生率较低，因此建议首先在PTPs中进行rhFⅧ制品的药代动力学、有效性和安全性研究，然后在未经治疗患者（Previous Untreated Patients, PUPs）中进行有效性和安全性的研究，特别是免疫原性的研究。所有rhFⅧ制品都须在PUPs人群中进行研究，上市前若未进行PUPs人群研究，说明书中不应涵盖PUPs人群，且须在上市后补充PUPs人群中的研究。
3.3研究程序
建议首先在≥12岁PTPs受试者中获得单次给药的PK特征和初步安全性试验结果，以指导后续试验设计。
临床试验应从年龄≥12岁的PTPs受试者开始，在获得≥20名该受试者人群50 EDs的试验结果后，再开始在＜12岁受试者中的临床试验。在各年龄组中均应先进行药代动力学研究，了解药物代谢特征后，再进行有效性和安全性研究。
有效性和安全性研究的试验设计应包含按需治疗和预防性治疗。可根据受试药物的特征和试验目的设计合理的疗效评价和随访时间。一般情况下，按需治疗应完成≥6个月的疗效评价，预防性治疗应完成≥50 EDs且≥6个月的疗效评价。
PUPs受试者的临床试验，需要在完成<12岁PTPs受试者的药代动力学研究，并且获得至少20名<12岁PTPs受试者≥50EDs —4 —
的有效性及安全性数据后，才可以开展。PUPs的临床研究可在上市前或上市后开展。
建议在研究过程中，采用模型化和仿真的方法对成人和青少年组、儿童组数据进行综合分析，以充分挖掘已知数据，为后续试验设计提供参考。
3.4样本量
为了评价输注rhFⅧ后血中凝血因子Ⅷ的恢复水平、止血或预防出血的疗效，并为安全性评估提供充分的信息，需要足够的受试者参加临床试验。
综合考虑受试药物有效性和安全性评价所需的临床数据与血友病A发病率，成人和青少年组（≥12岁）上市前的最低样本量为50例，＜12岁受试者分为两组，即大龄儿童组（≥6岁且＜12岁）和小龄儿童组（＜6岁），上市前的最低样本量均为25例。一般情况下，按需治疗和预防性治疗的评价均需达到上述样本量的要求，按需治疗与预防治疗可考虑采用序贯设计。
上市后应完成至少200名PTPs受试者的临床试验，其中至少包括60名<12岁PTPs和至少100名重型血友病A患者。临床试验期间需要更多关注药物的安全性信息。通常情况下，参加上市前临床试验的受试者可以继续参加上市后研究。
PUPs人群研究需要在至少30名受试者中进行。
3.5 效价和抑制物检测
FⅧ效价测定受检测方法的影响较大，国内目前常用的方法主要为基于活化部分凝血酶原时间（APTT）的一期凝固法。当使用该方法时，FⅧ活性检测结果受实验中所使用的APTT试剂
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和参考/标准品的影响较大。由于测定方法造成的效价差异可能影响成品的效价标定和输注后的临床监测，当所用方法、试剂、参考/标准品发生变化时，建议考虑通过适宜的可比性研究评估其对效价测定的影响。
FⅧ效价和抑制物测定方法需按照相关指南进行充分的方法学验证。尤其是多中心临床试验中，建议由具有专业资质的中心实验室统一进行测定，若由各研究中心自行测定，则建议考虑各中心检测试剂、参考/标准品等的差异，并进行充分的方法学验证。
临床试验期间，建议对抑制物测定的时间点可以包括：第一次给药前、ED10-15、ED50-75、ED100，需在FⅧ水平达到基线时采集样本进行抑制物测定。为监测抑制物，建议同时检测rhF Ⅷ活性回收率，测定的时间点可以包括：第一次给药（ED1）后、ED10-15、ED50-75、ED100。
4 rhFⅧ注册/上市前临床试验
根据受试者人群的不同，rhFⅧ的上市前临床试验主要包括三部分：在≥12岁PTPs受试者中的研究、<12岁PTPs受试者中的研究以及PUPs受试者中的研究。
4.1 在≥12岁PTPs受试者中的研究
4.1.1 药代动力学研究
应在至少12名PTPs受试者中进行。受试者应为年龄≥12岁的重型血友病A患者（FⅧ水平＜1%），具有免疫能力（HIV阳性患者的CD4淋巴细胞应>200/μl），受试者须为HIV阴性，或病毒载量<200粒/μl或<400000拷贝/ml的HIV阳性患者，且在试验前一定时期内没有输注过任何含FⅧ的产品，洗脱期具体时—6 —
间根据临床试验前受试者所使用的FⅧ产品的半衰期制定，受试者入组时须无明显出血症状且无抑制物产生。
研究参数应包括增量回收率、体内消除半衰期、药时曲线下面积（AUC）和清除率等。
给药剂量可考虑选择25～50 IU/kg，应在输注前、输注结束后10—15分钟、30分钟、1小时采样，以获得增量回收率的结果。为使采样点包含活性-时间曲线的主要部分，后续采样点可根据rhFⅧ的产品类型和特点（如长效rhFⅧ）进行设计。临床试验过程中，应准确记录实际采样时间点。为保持一致性，建议在中心实验室进行药代动力学试验样本的检测。
参加药代动力学试验的受试者接受受试药物持续的预防性治疗3—6个月后，需重新测定相同的药代动力学参数，给药剂量与第一次药代动力学试验相同。同时也需要进行抑制物的检测，抑制物检测时间点可考虑选择给药前、ED10-15和ED50-75。
rhFⅧ的效价测定方法应稳定可靠，血浆中rhFⅧ的检测方法应与rhFⅧ效价标定的方法一致，使用不同的检测方法时，需详细描述所使用的方法并进行方法学验证。
药代动力学研究的受试者可继续参加后续确证性临床试验。
4.1.2 确证性临床试验
4.1.2.1 受试者选择
受试者须年龄≥12岁，FⅧ水平<1%，具有免疫能力（HIV 阳性患者的CD4淋巴细胞应>200/μl）。受试者须为HIV阴性，或病毒载量<200粒/μl或<400000拷贝/ml的HIV阳性患者。需要记录受试者的基线情况，包括病程、出血状况、病毒感染状态
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等内容。
针对手术患者的临床试验，受试者须为曾接受过≥2次手术（包括大手术）、并拟择期手术的重型血友病A患者（FⅧ水平<1%），样本量应不少于5名。
如果研究连续输注的用法，需在至少12名拟择期手术的重型血友病A患者（FⅧ水平<1%）中开展相关的临床试验。
4.1.2.2 疗效评价
临床试验中可用于评价FⅧ产品有效性的指标主要包括以下四类：
（1）直观评价受试药物预防出血和止血效果的疗效指标
①年化出血率（Annualized Bleeding Rates，ABR）：分自发性和创伤性出血以及总的出血，ABR可采用以下公式进行计算：疗效评价期出血次数/（治疗期天数/365.25）。当采用ABR作为主要疗效指标时，要考虑疗效评价时长不宜太短，应不少于6个月，对于给药频次较低的长效制品应综合考虑暴露日的问题。
②出血症状和体征改善评分：当出血发作给予治疗时，按照既定的四级评分量表对止血疗效进行评价。评分标准如下表所示。
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③靶关节（Target Joints）数：连续6个月内发生≥3次自发性出血的关节为靶关节，而当连续12个月内出血次数≤2次时，则不再为靶关节。
对于以预防性治疗为目的的临床试验，应选择合适的临床指标反映试验药物对关节的保护作用。
（2）血液中FⅧ活性
通过测定血液系统中FⅧ活性，反映输注后FⅧ水平的提升。
①增量回收率（Incremental Recovery）：由输注结束后1小时内所测得的FⅧ的峰值活性（以C max表示）计算得出，单位为[IU/dL]/[IU/kg]，其计算方法如下：
如果基线FⅧ活性值较高，应考虑扣除基线活性。
②活性回收率：其计算方法如下：
（3）给药剂量及注射次数
通过记录注射次数、给药剂量（包括平均注射剂量和总用量）评价FⅧ在治疗和预防出血中的效果。
（4）生存质量评估
目前已有多种评估量表可用于血友病患者生存质量的评估，如儿童生存质量测定量表（The Pediatric Quality of Life Inventory Measurement Models, PedsQL）、血友病关节健康评估表（Haemophilia Joint Health Score, HJHS）等。建议在临床研究过
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程中，采用经过充分验证的、适合研究人群的量表。
除以上指标外，还可将疗效低于预期（Less-Than-Expected-Therapeutic Effect, LETE）的发生率纳入考察范围，并考虑凝血指标的测定，如活化部分凝血酶原时间（APTT）、血浆凝血酶原时间（PT）、D-二聚体等，以此判断受试者输注rhFⅧ后凝血功能的变化。
临床试验设计应包含按需治疗和预防性治疗。应根据受试药物的特征和试验目的选择合理的疗效指标。评价按需治疗的疗效时，需要至少包括止血疗效评价指标和反映FⅧ活性两类指标；评价预防性治疗的疗效时，考虑其目的是为了减少出血、避免关节致残，应重点考虑评价年化出血率和靶关节数，并评价预防性治疗过程中rhFⅧ治疗突破性出血的疗效。同时，建议在按需治疗和预防性治疗研究中分析注射次数和给药剂量等信息。
对于手术患者临床疗效的评价，可以包括止血效果、失血和输血需求等情况。
4.1.2.3 安全性评价
rhFⅧ的安全性应重点关注包括免疫原性在内的不良事件。
采用非人类细胞系为表达系统时应考虑可能引入的污染以及制品免疫原性的改变。病毒安全性方面，要根据生产过程中是否引入人或动物血浆蛋白成分而分析其传播传染性病原体的风险。
临床试验期间，需对所有接受rhFⅧ的受试者进行包括生命体征在内的安全性评估，对出现的所有不良事件进行记录和上报，并就其与受试药物的因果关系、严重性和预期结果进行分析判断。
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免疫原性：
免疫原性须在上市前进行研究，并在上市后进一步研究加以证实。
抑制物是治疗血友病A过程中较常见和严重的不良反应。重型血友病A患者产生抑制物的风险高于中轻度患者，患者F Ⅷ基因突变类型也与抑制物的发生率有关，患者的FⅧ基因发生染色体倒位、大片缺失或无意义突变时，其抑制物发生风险较高。此外，抑制物的发生率可能也与PUPs的起始治疗时间、治疗方案改变或由于生产工艺变化而引起的抗原性改变有关。进行免疫原性研究时，受试者应首先选择PTPs。抑制物的发生需要基于临床表现并通过实验室检测加以确认。研究中应关注以下内容：1）应首先在重型PTPs受试者中（FⅧ水平<1%）开展抑制物产生的研究。
2）建议在rhFⅧ水平恢复至基线时采集样本进行抑制物检测。采样时间的确定应考虑rhFⅧ的特征（如半衰期延长的rhF Ⅷ），以避免血样中残留的rhFⅧ对抑制物测定的影响。
3）FⅧ抑制物的检测建议采用Nijmegen改进的Bethesda方法进行。样本检测前，须对检测方法进行充分的方法学验证。若抑制物检测结果呈阳性，则需要重新采集受试者的血样进行复检，并在SAE报告中记录采样时间点。
4）FⅧ抑制物产生定义为Bethesda抑制物滴度≥0.6 BU/ml。将“低滴度”抑制物的阈值定为≥0.6BU/ml，“高滴度”抑制物定为>5BU/ml。
5）应关注影响抑制物测定的因素，如慢性病毒感染（例如
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HIV、HCV）或狼疮抗凝物等；
6）需要记录受试者的详细情况，如家族史、生活习惯、健康状况、感染情况、治疗的原因、治疗起始日期、治疗类型（按需、预防、连续输注等）。
7）对于出现抑制物的受试者，需记录其FⅧ基因突变类型。
8）临床试验过程中，应监测rhFⅧ活性回收率并观察疗效，若未达到预期，应考虑抑制物形成的可能性。
对于产生抑制物的受试者，应根据受试者情况及临床治疗经验及时给予恰当的治疗，并递交包括抑制物滴度、临床止血效果、累积抑制物发生率和给药天数等在内的完整临床报告。临床试验中应对疑似产生抑制物或已经产生抑制物的受试者的血浆样本进行妥善储存，以便在监管部门需要时再次实施抑制物分析。
4.2 在<12岁PTPs受试者中的研究
儿童对FⅧ的反应可能与成年人不同，故需要对儿童进行多中心临床试验。在完成至少20名≥12岁的PTPs受试者50EDs治疗，初步了解制品的安全性后，才可开展<12岁受试者的临床试验。
儿童临床研究应从药代动力学开始，药代动力学参数应包括增量回收率、体内半衰期、药时曲线下面积和清除率等。按照年龄分为两个亚组：≥6岁且＜12岁组，及＜6岁组，每个年龄亚组至少12名受试者。在第一次给予受试药物前，应首先了解受试者先前使用其它FⅧ的药代动力学信息（包括活性回收率及半衰期等）。考虑到儿童受试者的依从性，可适当减少药代动力学的采样时间点，并根据rhFⅧ的类型（如半衰期延长的rhFⅧ）调整采样时间点。试验过程中应准确记录输注后实际取样的时间点。为—12 —
保持一致性，建议在中心实验室进行药代动力学试验样本的检测。
在儿童受试者中的有效性和安全性考察，需包含至少50名重型血友病A受试者（FⅧ水平＜1%），每个年龄亚组至少25名，即：至少25名≥6且＜12岁的PTPs，至少25名<6岁PTPs的患者，疗效评价时长、疗效指标等的选择，可参考≥12岁PTPs临床研究的考虑。要同时监测治疗过程中rhFⅧ制品的用法用量（预防或按需治疗，用量单位：IU/kg）和抑制物的发生。对抑制物的考察，可参考4.1.2.3中免疫原性部分。
完成12岁以下儿童的上市前研究之后，在上市后研究中可以招募任何年龄的PTPs，但需考虑年龄均衡（200名受试者中，<12岁受试者至少60名）。
4.3 在PUPs受试者中的研究
所有的rhFⅧ均须进行PUPs的临床研究，可在上市前或上市后开展。在获得30名PUPs的有效性和安全性数据前，说明书的适应症人群中不可包含PUPs。
批准PUPs成为适应症人群的前提是完成至少30名PUPs给药≥50EDs的有效性和安全性评价，并承诺在批准上市后完成30例受试者给药至100 EDs的研究。PUPs受试者临床研究及应用过程中抑制物的检测时间点可参考《血友病诊断与治疗中国专家共识》（2017年版）。
PUPs受试者的临床研究，需要在完成<12岁PTPs受试者的药代动力学研究，获得至少20名＜12岁PTPs受试者的50EDs数据（其中<6岁PTPs受试者至少10名）后，才可以开展。
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5 rhFⅧ制品的上市后临床试验
为了收集更多的临床数据，并确保上市后常规用药与上市前临床试验结果的一致性，需要进行上市后研究。上市后临床研究需考虑上市前临床研究的结果。除有效性和一般安全性外，应特别关注制品的免疫原性，主要是抑制物形成情况。
一般来说，上市后研究要考虑国内血友病A患者人群情况。详细了解并记录受试者的日志、记录表等资料信息，包含最近50EDs或最近2年的给药情况，以便确认治疗方式（如预防、按需或手术）。
上市后研究中，需至少200名PTPs受试者完成100EDs的给药。研究中可纳入任何年龄的PTPs，纳入的受试者年龄分布需均衡，200名受试者中需至少包括60名<12岁受试者，并需包括至少100名重型血友病A患者（FⅧ水平＜1%）。
关于PUPs的研究，整个临床研究中，包括上市前和上市后，需至少30名PUPs受试者完成100EDs的给药。
一般来说，参加上市前临床研究的受试者可以继续参加上市后研究，对于新招募的受试者，筛选期应检测其抑制物水平。
在上市后研究中，可以纳入免疫耐受诱导（ITI）成功的重型血友病A患者，以获得该患者人群应用rhFⅧ的信息。在纳入的受试者中，ITI患者的比例不得高于25%。还可纳入感染HIV、HCV等的血友病A患者，以探索rhFⅧ在该类患者中的有效性和安全性。HIV阳性患者须满足以下条件：CD4淋巴细胞＞200/μl，病毒载量＜200粒/μl，约400000拷贝/ml。由于目前HIV 阳性患者的治疗用药对抑制物的形成或者疗效影响未知，因此临—14 —
床试验过程中，应记录受试者的基线疾病及相应伴随用药情况。其他受试者，如HCV感染者、血小板水平降低患者、肝功能受损患者及凝血功能改变等患者，也应对其疾病状况及伴随用药等相关信息进行记录。
在提交上市申请时，应一并提交上市后临床研究方案及风险管理计划。上市2年后需向有关管理部门提交研究进展报告，包括受试者招募状态和试验进展等信息。在再注册申请时需要提交上市后研究的完整报告。
6 rhFⅧ制品生产工艺变更时的临床试验
生产工艺变更可能对rhFⅧ的分子结构和生物学特性产生影响，进而可能影响临床疗效和安全性。如果不能排除上述影响，应考虑开展试验证明生产工艺变更后制品在质量、安全性和疗效方面与变更前制品具有可比性。建议从产品质量考察开始，必要时可通过非临床或临床试验进一步验证。生产工艺变更需开展的研究可参考相关指导原则。
临床研究可根据工艺变更的具体情况而定，从比较生产工艺变更前后制品的药代动力学开始，逐步实施。选择至少12名PTPs 受试者进行生产工艺变更前后制品的比较药代动力学试验，受试者纳入标准、给药剂量、药代动力学参数及采样时间等参考4.1.1。受试者要使用生产工艺变更后制品持续预防性治疗6个月，并在3-6个月期间重新进行一次相同的药代动力学试验。
有效性和安全性方面的研究可参考上述第4部分的内容。临床研究数据要足以说明变更后制品的有效性和安全性，根据预期风险，对生产工艺变更前后产品之间的差异进行监测。需特别关
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注生产工艺变更前后产品的免疫原性变化。
综上，递交申请时需要说明生产工艺变更对制品疗效和安全性可能造成的潜在影响，并对临床试验计划的合理性进行阐述和论证。
7 风险管理计划
风险管理计划（Risk Management Plan, RMP）应结合产品特点，并基于风险管理计划的一般指导原则进行制定。制定的风险管理计划应包括但不限于本部分论述的内容，可从以下几点进行考虑。
在上市前临床试验中，应根据受试者人群特征、产品特点等内容设置合理的风险管理计划，如受试者出现抑制物后的处理措施等，以保证受试者安全。
上市后风险管理计划中，需要对未纳入临床试验的人群制定风险管理计划和药物警戒计划。未纳入临床试验的人群主要是基于前期临床试验相关的患者排除标准而得出，该部分人群可能成为rhFⅧ的使用人群，但限于临床试验设计而无法从临床试验中获得其使用rhFⅧ的信息。
在风险管理计划中应包含已确定风险及非预期风险的监控。已确定的rhFⅧ风险主要包括抑制物形成、超敏反应和缺乏药物疗效等。
抑制物形成：
须对已报告的新生成或复发的抑制物进行综合分析，并以累计报告的形式在RMP附录中列出，包括：
1）抑制物报告的来源，如：临床试验、上市后研究、自发—16 —
报告等。
2）抑制物滴度：如果实验室检测结果呈阳性，需重新采集样本进行复检。样本需妥善保存以备后续检测。
3）产生抑制物的风险分类：如：血友病A严重程度、治疗状态（即PUPs/PTPs）、人凝血因子Ⅷ的累计暴露量（总EDs 及受试制品的EDs）、基因突变类型、首次接受治疗的年龄、治疗强度等。
4）特殊人群，如：经过手术治疗随后产生抑制物的患者，由一种制品转换为另一制品而引起的特殊风险（例如产生抑制物，缺乏疗效）的患者等。对于使用生产工艺有明显变更的制品的患者，需关注生产工艺变更所带来的风险。
超敏反应：
使用rhFⅧ时，可能会发生由宿主细胞蛋白、生产过程中使用的辅料以及残留物等引起的超敏反应，包括局部和全身过敏反应。需关注发生超敏反应的患者，并对其抑制物产生情况进行随访研究。
缺乏药物疗效：
缺乏药物疗效和突破性出血可能是由于抑制物造成。当发现药物缺乏疗效时，应特别关注抑制物的形成，需要提交药品用量、活性回收率、半衰期、抑制物测定等在内的详细随访信息。
8 参考文献
1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组，血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）。中华血液学杂志，2016, 37（5）：364-370.
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2.EMA：Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor Ⅷproducts. 2016和2018.
3.CFDA：药品临床试验质量管理规范（GCP）修订稿.2015.
4.ICH Q5E：Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process （CPMP/ICH/5721/03）. 2004.
5.CFDA：生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）.2015.
6.CFDA：生物制品上市后变更研究的技术指导原则（征求意见稿）.201
7.
7.Report of expert meeting on factor Ⅷproducts and inhibitor development, 28 February 2006 –02 March 2006 （（EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006）.
8.Neugebauer B, Drai C, Haase M, et al. Factor Ⅷproducts and inhibitor development：concepts for revision of European regulatory guidelines. Haemophilia, 2008, 14：142–144.
9.Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, et al. Definitions in hemophilia：communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 2014,12 （11）：1935–9.
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附录一
重组人凝血因子Ⅷ
临床试验基本程序
≥12岁PTPs受试者的临床试验：
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＜12岁受试者的临床试验：
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合伙协议 甲方： 身份证号： 住址： 乙方： 身份证号： 住址： 丙方： 身份证号： 住址： 为维护合伙企业、合伙人的合法权益，顺利开展合伙事务，甲乙丙三方经平等协商，达成以下合伙协议： 第一条合伙企业基本情况 名称： 住址： 出资额： 类型： 经营范围： 第二条合伙期限【】年，自工商部门核发营业执照之日起开始计算。 第三条各合伙人出资额、出资方式、缴付期限如下： 姓名出资额(单位：万元 ) 比例出资方式 姓名出资额(单位：万元 ) 比例出资方式 姓名出资额(单位：万元 ) 比例出资方式 各合伙人的出资，于年月日以前交齐。 合伙人经全体合伙人决定，可以增加或者减少对合伙企业的出资，并于全体合伙人决定之日起十五日内办理变更登记。 第四条合伙企业应当于每一会计年度结束后计算该年度企业利润，所获利
润优先用于各合伙人回收出资成本，利润分配方式如下： （一）合伙人投资成本全部回收以前，各合伙人依照出资比例对合伙企业利润进行分配； （二）合伙人投资的成本全部回收以后，合伙企业的利润由各合伙人平均分配，即各合伙人各自享有三分之一的利润分配额。 第五条合伙企业的亏损及债务承担方式如下： （一）合伙人投资成本全部回收以前形成合伙企业债务及亏损，由各合伙人按出资比例分担。 （二）合伙人投资成本全部回收以后形成合伙企业债务及亏损，由各合伙人平均分担，即各自承担三分之一的债务额度。 合伙企业不能清偿到期债务的，合伙人承担无限连带责任，清偿数额超过本协议规定其亏损分担比例的，有权向其他合伙人追偿。各合伙人任何一方对外偿还后，其余各方应当按比例在10日内向相关合伙人清偿自己应负担的部分。 第六条委托合伙人对外代表合伙企业执行合伙事务，其执行合伙事务所产生的收益归合伙企业，所产生的费用和亏损由合伙企业承担，其他合伙人不再执行合伙事务。执行事务合伙人每季/半年/年向其他合伙人报告事务执行情况以及合伙企业的经营和财务状况。 不执行合伙企业事务的合伙人有权监督执行事务合伙人执行合伙事务的情况，有权查阅合伙企业会计账簿等财务资料，受委托执行合伙事务的合伙人不按照合伙协议或者全体合伙人的决定执行事务的，其他合伙人可以决定撤销该委托。 第七条合伙人对合伙企业有关事项作出决议，实行合伙人一人一票并经全体合伙人过半数通过的表决办法，本协议对合伙企业的表决办法另有规定的，从其规定。 第八条合伙企业的下列事项应当经全体合伙人一致同意： （一）改变合伙企业的名称； （二）改变合伙企业的经营范围、主要经营场所的地点； （三）处分合伙企业的不动产； （四）转让或者处分合伙企业的知识产权和其他财产权利；
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
附件1 重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则 目录 1前言 (2) 2适用范围 (3) 3概述 (3) 3.1 名词解释 (3) 3.2研究人群 (4) 3.3研究程序 (4) 3.4样本量 (5) 3.5 效价和抑制物检测 (5) 4 rhFⅧ注册/上市前临床试验 (6) 4.1 在≥12岁PTPs受试者中的研究 (6) 4.1.1 药代动力学研究 (6) 4.1.2 确证性临床试验 (7) 4.1.2.1 受试者选择 (7) 4.1.2.2 疗效评价 (8) 4.1.2.3 安全性评价 (10) 4.2 在<12岁PTPs受试者中的研究 (12) 4.3 在PUPs受试者中的研究 (13) 5 rhFⅧ制品的上市后临床试验 (14) 6 rhFⅧ制品生产工艺变更时的临床试验 (15) 7 风险管理计划 (16) 8 参考文献 (17) 附录一 (19) 附录二 (21) —1 —
重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则 1前言 血友病A是一种由凝血因子Ⅷ（Coagulation Factor Ⅷ，F Ⅷ）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子Ⅷ基因突变引起。 血友病A的临床表现主要为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。根据患者FⅧ活性水平可将血友病分为轻型（FⅧ水平：5—40 %）、中间型（FⅧ水平：1—5 %）和重型（FⅧ水平：<1 %）。轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。 FⅧ替代治疗是目前血友病A的主要治疗手段，一般首选基因重组FⅧ或者病毒灭活的血源性FⅧ，在无法获得上述产品时可选用血浆冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。FⅧ替代治疗可分为按需治疗和预防性治疗。 本指导原则旨在为重组人凝血因子Ⅷ（Recombinant Human Coagulation Factor Ⅷ, rhFⅧ）用于治疗和预防血友病A患者申请上市许可、或已上市产品发生重要生产工艺变更需开展临床试验时提供建议。 —2 —
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
人凝血因子Ⅷ效价检验标准操作规程 1目的 严格规范操作者的检测方法，使操作者能够快速有效和安全准确地完成检验操作，特制定本操作规程。 2适用范围 本操作规程适用于冷沉淀、人凝血因子Ⅷ洗脱原液、原液、半成品、冻干及成品等含有人凝血因子Ⅷ的供试品效价检测。 3制定依据 《中华人民共和国药典》（2015年版）三部，附录3521人凝血因子Ⅷ效价测定法（一期法）。 4职责 4.1检验人员按本SOP对供试品进行检验和计算。 4.2复核人对检验中的计算进行复核。 4.3确认人按本SOP对检验过程及结果进行相应确认和判定。 5仪器及器具 5.1仪器 5.1.1凝血仪 5.1.2电子天平 5.1.3电子分析天平 5.1.4漩涡混匀器 5.2器具 5.2.1微量移液器 5.2.2吸头 5.2.3移液管 5.2.4洗耳球 5.2.5试管 5.2.6试管架 5.2.7砂轮 5.2.8凝血仪耗材（比色盘、供试品杯等） 6试剂及试液 6.1试剂 6.1.1人凝血因子VIII国家标准品 6.1.2人凝血因子VIII比较品 6.2试液 6.2.1人凝血因子Ⅷ缺乏血浆 6.2.2稀释液（咪唑稀释液/因子稀释液/样本稀释液） 6.2.3激活的部分促凝血酶原激酶时间试剂 6.2.4氯化钙溶液 7操作步骤 7.1供试品溶液、比较品溶液及标准品溶液的制备 7.1.1供试品及比较品溶液的制备 7.1.1.1供试品及比较品的预稀释 用人凝血因子Ⅷ缺乏血浆将供试品预稀释成约1IU/ml（冻干制品
先按标示量加入水溶解；冷沉淀先取1~2g ，加水溶解约为20倍。 7.1.1.2 供试品预稀释液的工作稀释（供试品溶液） 将上述含人凝血因子Ⅷ约1IU/ml 的供试品预稀释液用稀释液稀释6倍、8倍、10倍。具体稀释过程如下： 先取500μl 已预稀释成含人凝血因子Ⅷ约1IU/ml 的供试品预稀释液，加500μl 稀释液，稀释成含人凝血因子Ⅷ约0.5IU/ml ，混匀，再分别从中取2 00μl 移到3支试管中，分别加400μl ，600μl 和800μl 稀释液。供试品稀释可根据本身效价高低及仪器环境等变化作适当适当调整。 7.1.2 标准品溶液的制备 7.1.2.1 预稀释：将标准品按标示量加入水溶解，取100μl 复溶品，加人凝 血因子Ⅷ缺乏血浆适量预稀释成约1IU/ml 。 7.1.2.2 工作稀释：将上述1IU/ml 的标准品用稀释液稀释2倍、4倍、8倍、 16倍、32倍。
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动
血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
合伙协议书 甲方： 身份证号: 住址： 乙方： 身份证号: 住址： 丙方： 身份证号: 住址： 为维护合伙企业、合伙人的合法权益，顺利开展合伙事务，甲乙丙三方经平等协商，达成以下合伙协议： 第一条合伙企业基本情况 名称： 住址： 出资额： 类型： 经营范围： 第二条合伙期限丰，自工商部门核发营业执照之日起开始计算 第三条各合伙人出资额、出资方式、缴付期限如下： 姓名出资额（单位: 万元）比例出资方式 姓名出资额（单位: 万元）比例出资方式 姓名出资额（单位: 万元）比例出资方式各合伙人的出资，于年月日以前交齐。 合伙人经全体合伙人决定，可以增加或者减少对合伙企业的出资，并于全体合伙人决定之日起十五日内办理变更登记 第四条合伙企业应当于每一会计年度结束后计算该年度企业利润，所获利润优先用于
各合伙人回收出资成本，利润分配方式如下： （一）合伙人投资成本全部回收以前，各合伙人依照出资比例对合伙企业利润进行分配； （二）合伙人投资的成本全部回收以后，合伙企业的利润由各合伙人平均分配，即各合伙人各自享有三分之一的利润分配额。 第五条合伙企业的亏损及债务承担方式如下： （一）合伙人投资成本全部回收以前形成合伙企业债务及亏损，由各合伙人按出资比例分担。 （二）合伙人投资成本全部回收以后形成合伙企业债务及亏损，由各合伙人平均分担，即各自承担三分之一的债务额度。 合伙企业不能清偿到期债务的，合伙人承担无限连带责任，清偿数额超过本协议规定其亏损分担比例的，有权向其他合伙人追偿。各合伙人任何一方对外偿还后，其余各方应当按比例在10 日内向相关合伙人清偿自己应负担的部分。 第六条委托合伙人对外代表合伙企业执行合伙事务，其执行合伙事务所产生的收益归合伙企业，所产生的费用和亏损由合伙企业承担，其他合伙人不再执行合伙事务。执行事务合伙人每季/半年/ 年向其他合伙人报告事务执行情况以及合伙企业的经营和财务状况。 不执行合伙企业事务的合伙人有权监督执行事务合伙人执行合伙事务的情况，有权查阅合伙企业会计账簿等财务资料，受委托执行合伙事务的合伙人不按照合伙协议或者全体合伙人的决定执行事务的，其他合伙人可以决定撤销该委托。 第七条合伙人对合伙企业有关事项作出决议，实行合伙人一人一票并经全体合伙人过半数通过的表决办法，本协议对合伙企业的表决办法另有规定的，从其规定。 第八条合伙企业的下列事项应当经全体合伙人一致同意： （一）改变合伙企业的名称； （二）改变合伙企业的经营范围、主要经营场所的地点； （三）处分合伙企业的不动产； （四）转让或者处分合伙企业的知识产权和其他财产权利； （五）以合伙企业名义为他人提供担保； （六）聘任合伙人以外的人担任合伙企业的经营管理人员。 第九条合伙人不得从事损害本合伙企业利益的活动。除经全体合伙人同意外，合伙人
核准日期：2012年08月16日 修改日期： 注射用重组人凝血因子Ⅷ说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：注射用重组人凝血因子Ⅷ 商品名：任捷? Xyntha? 英文名：Recombinant Coagulation Factor Ⅷ for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Ningxueyinzi Ⅷ 【成份】 主要成份：重组人凝血因子Ⅷ 辅料：聚山梨酯80、蔗糖、L-组氨酸、二水合氯化钙、氯化钠等。 【性状】 白色饼状物，按标示量加入稀释液复溶后应为澄明液体，无可见不溶性微粒。 【适应症】 甲型血友病患者出血的控制和预防 本品适用于甲型血友病（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和预防。 本品不含血管假性血友病因子，因此不适用于治疗血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。 甲型血友病患者的手术预防 本品适用于甲型血友病患者的手术出血预防。 【规格】 250 IU/瓶、500 IU/瓶、1000 IU/瓶、2000 IU/瓶。 【用法用量】 用药剂量 本品应在有甲型血友病治疗经验的医师指导下使用。 本品的剂量和治疗持续时间取决于患者因子Ⅷ缺乏的严重程度、出血的部位与范围以及患者的临床状况。应根据患者的临床反应调整给药剂量。在大手术或危及生命的出血事件中，对此替代治
●在复溶操作中应采用无菌操作（即洁净和无菌）。 ●本品复溶和给药所用的所有物品应在开启其无菌包装后尽快使用，以减少在空气中不必要的 暴露。 注意：如输注时需要使用1瓶以上的本品，每瓶药物都应按下列使用说明进行复溶。应移除稀释液注射器，将接合器留在药瓶上，可另用1支一次性大容量无菌注射器，如路厄旋扣注射器（luer lock syringe）抽取每瓶内的复溶物。直到抽取下一瓶药物时，才应当把待抽取药物的稀释液注射器移除，并将大容量路厄旋扣注射器从上一瓶药物中取出插入待抽取药物瓶中。 复溶： 1.使本品瓶内冻干粉末和预装稀释液的注射器放置至室温。 2.移除小瓶上的塑料盖，露出胶塞的中央部分。 3.用酒精棉或使用其它消毒溶液擦拭药瓶顶部，自然晾干。消毒后，切勿用手触摸胶塞，也 防止胶塞触及任何物体。 4.揭开接合器的透明塑料包装保护套。但不要将接合器从包装内取出。 5.将药瓶放置在一个平整的台面上。握住包装中的接合器，放在药瓶上方。用力下压包装， 直到接合器的针头刺入瓶塞内。 6.如图所示，拿稳稀释液注射推杆底部，并通过严实推压及旋转将注射器推杆的螺纹端装入 稀释液注射器柱塞中。操作过程中避免触及注射器的推杆体部。
本试剂盒只能用于科学研究，不得用于医学诊断 人（Human）凝血因子Ⅷ（FⅧ）ELISA检测试剂盒 使用说明书 检测原理 试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）。往预先包被凝血因子Ⅷ（FⅧ）抗体的包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的凝血因子Ⅷ（FⅧ）呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度（OD值），计算样品浓度。 样品收集、处理及保存方法 1.血清：使用不含热原和内毒素的试管，操作过程中避免任何细胞刺激，收集血液后，3000转离心10分钟将血清和红细胞迅速小心地分离。 2.血浆：EDTA、柠檬酸盐或肝素抗凝。3000转离心30分钟取上清。 3.细胞上清液：3000转离心10分钟去除颗粒和聚合物。 4.组织匀浆：将组织加入适量生理盐水捣碎。3000转离心10分钟取上清。 5.保存：如果样本收集后不及时检测，请按一次用量分装，冻存于-20℃，避免反复冻融，在室温下解冻并确保样品均匀地充分解冻。自备物品 1.酶标仪（450nm） 2.高精度加样器及枪头：0.5-10uL、2-20uL、20-200uL、200-1000uL 3.37℃恒温箱 操作注意事项 1.试剂盒保存在2-8℃，使用前室温平衡20分钟。从冰箱取出的浓缩洗涤液会有结晶，这属于正常现象，水浴加热使结晶完全溶解后再使用。 2.实验中不用的板条应立即放回自封袋中，密封（低温干燥）保存。 3.浓度为0的S0号标准品即可视为阴性对照或者空白；按照说明书操作时样本已经稀释5倍，最终结果乘以5才是样本实际浓度。 4.严格按照说明书中标明的时间、加液量及顺序进行温育操作。 5.所有液体组分使用前充分摇匀。 上海笃玛生物科技有限公司
关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。 （三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。 （四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 二、参比检测系统的选择 以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。 （一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。 （二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。 （三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。 （四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。 （五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。 三、试验样本的选择 （一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。 注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。
2019年公司合作经营合同范本合同(Contract)，又称为契约、协议，是平等的当事人之间设立、变更、终止民事权利义务关系的协议。合同作为一种民事法律行为，是当事人协商一致的产物，是两个以上的意思表示相一致的协议。只有当事人所作出的意思表示合法，合同才具有国家法律约束力。依法成立的合同从成立之日起生效，具有国家法律约束力。下面是我收集整理的20xx年公司合作经营合同范本，欢迎借鉴参考。 20xx年公司合作经营合同范本(一) 姓名________________，性别________________，年龄 ______________， 住址 ______________________________________________________________。 (其他合伙人按上列项目顺序填写) 第一条合伙宗旨： ______________________________________________ 第二条合伙名称、主要经营地： __________________________________ 第三条合伙经营项目和范围： ____________________________________ 第四条合伙期限，自____年____月____日起，至____年____月____日止，共____年。
第五条出资金额、方式、期限。 (一)合伙人______(姓名)以______方式出资，计人民币__________元。(其他合伙人同上顺序列出) (二)各合伙人的出资，于______年____月____日以前交齐。 (三)本合伙出资共计人民币______元。合伙期间各合伙人的出资为共有财产，不得随意请求分割。合伙终止后，各合伙人的出资仍为个人所有，届时予以返还。 第六条盈余分配与债务承担。合伙各方共同经营、共同劳动，共担风险，共负盈亏。 (一)盈余分配：以____________________________为依据，按比例分配。 (二)债务承担：合伙债务先以合伙财产偿还，合伙财产不足清偿时，以__________________________为依据，按比例承担。 (特别提示：盈余分配与债务承担可以约定按各合伙人各自投资或者平均分配。未约定分担比例的，由各合伙人按投资分担。任何一方对外偿还后，另一方应当按比例在10日内向对方清偿自己应负担的部分。)第七条入伙、退伙、出资的转让。 (一)入伙。 1、新合伙人入伙，必须经全体合伙人同意; 2、承认并签署本合伙协议; 3、除入伙协议另有约定外，入伙的新合伙人与原合伙人享有同等权利，承担同等责任。入伙的新合伙人对入伙前合伙企业的债务承担连带
凝血因子生物药品 成都医学院 2013级临床 摘要：凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。它的生理作用是，在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。对此，凝血因子生物制品对那些血液中缺少凝血因子的人来说具有重要的作用。 关键词：凝血因子生物制品市场需求功能用药 凝血因子———血友病治疗不可替代药物。血友病（homo phi la）是一组遗传性出血性疾病，它是由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致的严重凝血功能障碍。根据缺乏的凝血因子不同可分A、B、C三类。前两者为性连锁隐性遗传，后者为常染色体不完全隐性遗传。而出血部位集中于关节、肌肉和内脏，患者是因为缺乏凝血因子（大多数患者缺乏“八因子”，少数患者是缺乏“九因子”或“十一因子”）而流血不止，不及时用药，发病症状为出血部位疼痛难忍、留下残疾甚至死亡，但只需要注射凝血八因子，血友病人就可以像正常人一样生活。也就是说，八因子是治疗血友病A的特效药，也是必须用药，不管有多少风险，都应该使用，否则就会有生命危险，而如果没有八因子治疗，则患者本身的生存就会有危险。 根据国际流行病学统计,血友病发病率为5-10名/10万。根据世界血友病联盟统计,全球约有40多万血友病患者,而且不同种族和经济群体患病率没有差异,80%~85%为甲型血友病患者。中国约8~10万名血友病患者,登记在册的仅约1.07万人。凝血因子是血友病治疗不可替代药物,通常患者需终身输注。由于凝血八因子需要从血液中制备，那么和其它血液制品一样，会有血制品污染，这些问题，曾经在我国比较严重，我国曾经出现的一些艾滋病和丙型肝炎感染，都是和献血以及血制品污染有关，通过严格的限制献血员和严格的检测，现在这些现象已经有了改善，但是提高血液安全意识，减少输血尤其是全血输血和血浆使用，还是应该加强医学教育。 全球重组凝血因子占据超70%份额。基因重组凝血因子由于避免了血浆杂蛋白和病毒的污染,安全性更高,供应得到保障,国外VIII的供给主要以重组产品为主,欧美国家70%以上的凝血因子为基因重组来源。 全球凝血因子市场需求稳定,寡头垄断。重组凝血因子上世纪90年代上市后经历了高成长期,但到2005-2013年,全球主要的重组凝血因子产品的销售额由41.8亿美元增加到75.7亿美元,年复合增长率为7.7%,市场需求稳定。重组凝血因子市场5家垄断:2013年全球市场,Baxter以30%的市场份额位居首位。N o v o N o rd is k与拜耳公司旗鼓相当,均占据约22%的市场份额,分列二三位。辉瑞收购惠氏后以19%的市场份额位居第四。排名第五的是CSL Behring市场份额为7%。 长效凝血因子将成为市场增长新动力。2014年3月和6月,FDA分别批准了Bio gen公司的长效(F c融合蛋白)重组IX因子和长效(F c融合蛋白)重组VIII 因子,从此便结束了重组凝血因子长久以来的短效时代,由于长效凝血因子能够大大改善患者生存状况,同时提高其依从性,预计其将成为全球重组凝血因子市场增长新动力。 国内凝血因子市场05~13年CAGR20%。根据PDB数据,2005-2013年,国内样本医院凝血因子制品的销售额由4943万增加到2.13亿元,年复合增长率为20%,远高于全球市场增速。
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
退伙协议书 退伙人：（甲方）身份证号码： 其他合伙人： (乙方) 身份证号码： （丙方）身份证号码： 鉴于： 1、甲、乙、丙三方于年月日订立合伙协议,共同合伙经营xxx公司，现因甲方与乙、丙两方发生严重分歧，现提出退伙并经全体合伙人同意。 2、甲、乙、丙三方根据《中华人民共和国民法通则》、《中华人民共和国合同法》以及相关法律法规的规定，在平等、自愿、充分协商的基础上，就甲方退伙事宜约定如下，以资共同信守： 第一条甲方于本协议生效之日起正式退出合伙。 第二条甲、乙、丙三方于年月日按照退伙时的合伙企业的财产进行结算，退还退伙人甲方元，甲方确认本协议签字之日已收到上述款项。 第三条甲方退伙后，合伙事业某些事项需要甲方予以协助完成的，甲方有义务予以配合，如变更有关登记事项、变更有关协议主体、履行未完结的合同等。 第四条甲方应于年月日前配合乙、丙两方办理证照变更手续。变更手续办理完毕之前由乙、丙两方方负责执行合伙事务，行使负责人权利，承担负责人义务。变更证照所需费用按照下列第种方式执行。 1. 甲方支付证照变更手续所需的一切费用； 2. 全体合伙人按照出资比例分担。 第五条证照变更手续办理完毕之前，乙、丙两方不得以甲方或者合伙企业的名义对外从事超出合伙企业经营范围及其他违反法律法规规定的事务。 第六条甲、乙、丙三方承诺对双方合伙、退伙事宜俱无隐瞒。任何一方隐瞒事实，损害另一方合法权益的，应承担相应法律责任。 第七条本协议未尽事宜以《合伙企业法》的规定为准。自甲、乙、丙三方双方共同签字后生效，一式叁份，甲、乙、丙三方各执一份为凭，具有同等法律效力。 第八条甲方退伙后，xxx公司在甲方退伙前已经产生的任何债权债务与甲方无关，由乙、丙两方承担偿还责任。 第九条甲方退伙后，xxx公司在证照变更手续办理完毕之前新产生的任何债权债务，乙、丙两方新设的主体(以下简称“新设主体”)在经营过程中产生的任何债权债务均与甲方无关，由乙、丙两方享有及承担。 第十条甲、乙、丙任何一方或几方违反协议约定的，应当赔偿守约方因此遭受的一切经