第一章药物的变质反应和生物转化
【学习要求】
一、掌握药物的水解变质反应。
二、掌握药物自动氧化变质反应。
三、熟悉药物体内氧化代谢反应。
四、熟悉药物体内水解代谢反应。
五、了解药物的其他变质反应。
六、了解药物体内代谢的结合反应。
【教学内容】
一、药物的变质反应
（一）药物的水解反应
1．药物的水解过程
2．药物的化学结构对水解的影响
3．影响药物水解的外界因素
（二）药物的氧化反应
1．药物的自动氧化
2．影响药物自动氧化的外界因素
二、药物的代谢反应
（一）氧化反应
（二）还原反应
（三）水解反应
（四）结合反应
【学习指导】
一、药物的变质反应
药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。
(一)药物的水解反应
当药物水解产生新的物质，则变质失效。常见易发生水解的药物结构有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨及含活泼卤素化合物等结构
类型，其中含有酰基的羧酸衍生物最常见。
1．药物的水解过程 羧酸衍生物的水解多由亲核剂-Y （如-OH ）进攻缺电子的酰基碳，酰基碳原子由2SP 平面型杂化变成3SP 四面体杂化的过度态，形成新的C －Y 键，原有的C －X 键断裂，-
X 离去，碳
原子又恢复平面2SP 杂化状。酰基脱离X 基团，转换成与Y 基团成键，也称酰基转换反应。酯的碱催化水解是不可逆的，酯的酸催化水解是可逆的。
2．药物的化学结构对水解的影响 ①在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。②羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用（即邻助作用），使水解加速。③在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。④在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。
3．影响药物水解的外界因素 ①水分的影响是药物在相对湿度愈大，药物的结晶愈细时，接触湿空气愈多，愈易水解，所以易水解的药物在贮存时，应避免与潮湿空气接触。②药物的水解速度与溶液的酸碱度（pH 值）有关，一般来说溶液的pH 值增大，愈易水解。所以将溶液调节至水解速度最小的pH 值，是延缓药物水解的常用有效方法。③药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高，水解速度加快，实验规律为，温度每升高10℃，水解反应速度增加2～4倍。所以在药物生产和贮存过程中要注意控制温度。④某些重金属离子的存在可促使药物的水解，故在药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠（0.05%），以缓解药物的水解。
（二）药物的氧化反应
药物的氧化性和还原性是药物的常见而重要的性质之一。药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于
药物的贮存过程遇空气中的氧气引起氧化反应，所以很多的药物发生自动氧化反应后使药物变质。
1．药物的自动氧化不同的结构中C－H键的离解能不同，C－H键的离解能愈小，愈易均裂成自由基，也愈易发生均裂自动氧化，在光照（如紫外光线）、金属离子催化和引发剂（如过氧化物）存在时，可催化均裂自动氧化进行。各种碳氢键发生均裂自动氧化的活性顺序依次为：
醛基C－H键≥α-C－H键> 叔C－H键> 仲C－H键> 伯C－H键
酚类药物由于苯氧间P-π共轭，使苯环的电子密度增大，易于形成苯氧负离子，易于发生异裂自动氧化。在酚类药物的苯环上引入供电子基（如氨基、羟基、烷氧基、烷基）时，环上电子云密度增大，还原性增强，易发生自动氧化；反之，如引入吸电子基（羧基、硝基、磺酰基、卤素原子）时，环上电子云密度减小，使还原性减弱，较难发生自动氧化。
醇的氧化发生在α-C－H键的均裂。叔醇因没有α-C－H键，难以氧化。仲醇比伯醇易氧化，因为仲醇中的C－H键离解能比伯醇的C—H键要低的原故。烯醇的自动氧化与酚类相似，首先以O－H键异裂失去一个质子，生成烯氧负离子，然后发生自动氧化。当pH值增大时，自动氧化反应活性增强，使药物易氧化变质。
含巯基药物的自动氧化，一般芳香性或脂肪性的巯基化合物都具有还原性，硫原子电负性小于氧原子，易给出电子，故巯基较酚羟基或醇羟基易被氧化。
胺类药物的自动氧化一般是芳胺比脂胺容易发生。芳胺中又以芳伯氨基和肼基的还原性较强，易发生自动氧化。
含杂环药物的自动氧化反应，由于所含母核及母核上的取代基不同，氧化反应较为复杂。吡啶杂环的氧化，受杂环中的N原子影响，使环上的电子云密度分布不均匀，稳定性降低。若有光照射加水分解产生5-氨基-戊-2，4-二烯醛，此不饱和醛再经聚合产生有色的聚合物，
这就是吡啶或衍生物遇光变色的原因。吡啶环的稳定性亦受取代基的影响，环上有吸电子基时，能增加稳定性。但环上引入供电子基，能助长环上的电子云离域，稳定性大大降低。呋喃类在空气中易被水解氧化生成丁烯二酸，然后聚合成黑色的树脂状物。但有吸电子基取代时，可增加呋喃环的稳定性。吩噻嗪类药物也易被氧化，母核被氧化为醌类化合物和亚砜。
2．影响药物自动氧化的外界因素
（1）氧的浓度通常氧的浓度增大，氧化反应加快，氧化程度也加深。为了减少氧对药物的影响，应尽量减少药物与氧接触，应尽量将安瓿装满，也可以在药液上部充填不活泼的气体（如CO2或N2）。还可以加入抗氧剂，以避免或延缓药物的氧化变质。
（2）光线的影响光能使氧分子由基态变为激发态，成为活性氧，主要催化自由基的形成，可以催化均裂和异裂自动氧化。药物分子结构中有酚羟基、共轭双键、吩噻嗪环等，均易受光线的影响而氧化变质。易氧化的药物均应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。
（3）溶液酸碱性的影响影响某些药物的氧化还原电位，一般具有还原性的有机药物在碱性下较易氧化，而在酸性下则相对较稳定；影响某些药物的后续反应，使之成为不可逆的氧化；故药物制剂时常需要调节其适宜的pH值，提高药物的稳定性。
（4）温度的影响一般来说，温度升高则化学反应速度加快。温度升高10℃，自动氧化反应速度加快2～3倍。故易氧化的药物或制剂在制备和贮存时，都应注意选择适当的温度条件。
（5）金属离子的影响金属离子对某些药物自动氧化起催化作用，如常见有Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等。金属离子虽然含量甚微，但能对自动氧化反应起催化作用。为避免金属离子对药物自动氧化反应的催化作用，常可于药物中加入适当的配合剂（乙二胺四醋酸二钠）减少金属离子的含量，增加药物的稳定性。
（三）药物的其他变质反应
1．药物的异构化反应某些药物在制备或贮存过程中，分子发生异构化，使药物的药物活性降低甚至失去药效。
2．药物的脱羧反应某些药物在一定条件下，分子易发生脱羧反应，使药物的药效降低或失去活性。
3．聚合反应维生素K3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。
二、药物的代谢反应
（一）氧化反应
1．芳环的氧化含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
2．脂烃和脂环烃的氧化长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化，生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。
3．胺类药物的氧化药物中常见胺类药物的结构为脂肪族或芳香族的伯、仲、叔胺等形式，其中，叔胺易发生N－氧化，形成N－氧化物。
4．烯烃的氧化烯烃可以代谢氧化成环氧化物。环氧化物为活性中间体，可与水结合成二醇，也可以与谷胱甘肽等结合。
5．醇和醛的氧化醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应的醛和羧酸。
6．其他氧化反应药物分子结构中的氮、氧和硫等杂原子上的烷基，在代谢氧化中，烷基的α氢和氧形成羟基，使胺类生成甲醇胺，醚类生成偕二醇，二者都不稳定，C－N键或C－O键分别断裂而脱去烷基。
（二）还原反应
药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇，芳香硝基和偶氮化合物可以还原为芳伯氨基，以及卤代化合物还原脱卤是机体处置外源化合物的又一代谢方式。转化形成的羟基和氨基，可以进一步与内源性物质结合成水溶性更大的代谢物，以利于排泄。也有一些药物经过还原
后而具有药理作用。
（三）水解反应
在体内，药物随同水和脂质等一起转运，所以水解反应成为药物代谢的常见反应。羧酸酯水解酶（酯酶）广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处，可以催化大多数酯类药物的水解。酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解。
（四）结合反应
1．与葡萄糖醛酸的结合具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药物或代谢物与肝提供的活化型脲苷二磷酸葡萄糖醛酸在专一化的转移酶催化下缩合，形成葡萄糖苷酸，而排出体外
2．与硫酸基的结合具有羟基和氨基的药物或代谢物，在磺基转移酶的催化下，结合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出体外。
3．与谷胱甘肽的结合具有亲电性较强的外源性化合物可与谷胱甘肽结合，因为谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，含有巯基和氨基等亲核基团。
4．其他结合反应药物分子中具有氨基、芳基烷酸、芳基羧酸和杂环羧酸时，常发生乙酰化反应，在乙酰辅酶A的参与下，缩合成酰胺而失去活性而代谢。还可以发生与氨基酸结合和甲基化反应等代谢途径。
【测试题】
A型题（最佳选择题）
（1题－30题）
1．药物易发生水解变质的结构是
A烃基；B苯环；C内酯；D羧基；E酚羟基；
2．药物易发生自动氧化变质的结构是
A烃基；B苯环；C内酯；D羧基；E酚羟基；
3．羧酸衍生物酯的水解反应是
A亲电取代；B亲核取代；C亲电加成；
D亲核加成；E亲电加成和亲核取代；
4．下列羧酸衍生物的水解速度由大到小的顺序是
A酰卤>酰胺>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲> 酰肼；
B酰卤>酰胺>酸酐>> 酰肼酚酯> 醇酯> 酰脲；
C酚酯>酰卤>酰胺>酸酐> 醇酯> 酰脲> 酰肼；
D酰卤>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲> 酰肼>酰胺；
E酰肼>酰卤>酰胺>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲；
5．阿司匹林能在中性水溶液中易自动水解，除了酚酯较易水解外，还有邻位羧基的
A邻助作用；B给电子共轭；C空间位阻；
D给电子诱导；E分子间催化；
6．利多卡因酰胺键不易水解是因为酰胺键的邻位两个甲基可产生A邻助作用；B给电子共轭；C空间位阻；
D给电子诱导；E分子间催化；
7．药物中最常见的酰胺、酯、苷类等，一般来说溶液的pH值增大时
A不水解；B愈易水解；C愈不易水解；
D水解度不变；E水解度不能确定；
8．药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高A水解速度不变；B水解速度减慢；C水解速度加快；
D水解速度先慢后快；E水解速度先快后慢；
9．某些重金属离子的存在可促使药物的水解，所以在这些药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠的作用是
A增加溶液酸性；B增加药物碱性；C增加药物还原性；
D增加药物的氧化性；E缓解药物的水解性；
10．药物的自动氧化反应是指药物与
A高锰酸钾的反应；B过氧化氢的反应；
C空气中氧气的反应；D硝酸的反应；E重铬酸钾的反应；
11．各种碳氢键发生均裂自动氧化的活性顺序由强减弱依次为
A α-C－H键> 叔C－H键> 仲C－H键> 伯C－H键
B 叔C－H键>α-C－H键> 仲C－H键> 伯C－H键
C仲C－H键>叔C－H键>α-C－H键> 伯C－H键
D伯C－H键>仲C－H键>叔C－H键>α-C－H键
E叔C－H键>伯C－H键>仲C－H键>α-C－H键12．在苯酚环上引入供电子基（如氨基、羟基、烷氧基、烷基）时
A自动氧化减慢；B自动氧化不变；C自动氧化加快；
D自动氧化先慢后快；E自动氧化先快后慢；
13．在苯酚环上引入吸电子基（羧基、硝基、磺酰基、卤素原子）时
A自动氧化减慢；B自动氧化不变；C自动氧化加快；
D自动氧化先慢后快；E自动氧化先快后慢；
14．下列对影响药物自动氧化的外界因素叙述不正确的是A氧的浓度影响；B光线的影响；C水分的影响；
D溶液酸碱性的影响；E温度的影响；
15．下列对影响药物水解的外界因素叙述不正确的是
A水分的影响；B氧的浓度影响；C溶液的酸碱性影响；
D温度的影响；E重金属离子的影响；
16．下列药物的自动氧化反应容易发生的顺序为
HO H 2N >>
O C OH OH
OH HO
H 2N >>O
C OH OH OH HO H 2N >
>
O
C OH OH
OH HO
H 2N >
O
C OH
OH OH HO H 2N >O
C OH
OH OH ==A B C D E .
.... 17．易发生自动氧化的药物，可采用下列哪种方法增加稳定性
A 增加氧的浓度；
B 加入氧化剂；
C 长时期露置在空气中；
D 紫外光照射；
E 加入抗氧剂；
18．易发生自动氧化的药物，储存时应
A 露置在空气中；
B 加入氧化剂；
C 日光照射；
D 遮光保存；
E 加入重金属盐；
19．易发生自动氧化的药物，为了提高稳定性可以加入
A 重金属盐；
B 氧化剂；
C 通入氧气；
D 配合剂（EDTA ）；
E 过氧化氢；
20．羧酸衍生物的酯类化合物易水解，为了提高稳定性可以加入
A 配合剂（EDTA ）；
B 重金属盐；
C 高温加热；
D 强碱溶液；
E 碳酸钠试液；
21．易发生水解的药物，为了提高稳定性可以
A 加入氧化剂；
B 加入重金属盐；
C 高温加热；
D 加入抗氧剂；
E 调节pH 值；
22．含有芳环的药物在体内的代谢一般通过
A 芳环的还原；
B 芳环的取代；
C 芳环的羟化；
D 芳环的卤代；
E 芳环的烃化；
23．胺类药物的体内代谢，叔胺一般通过N-氧化后生成
A N-氧化物；
B N－羟基化合物；C环氧化物；
D醛和羧酸； E ω-羟基或ω-1羟基化合物
24．烯烃类药物的体内代谢，一般通过烯烃氧化
A生成N-氧化物；
B生成N－羟基化合物；
C生成环氧化物；
D生成醛和羧酸；
E生成ω-羟基或ω-1羟基化合物；
25．胺类药物的体内代谢，伯胺或仲胺一般通过N-氧化后生成
A N-氧化物；
B N－羟基化合物；C环氧化物；
D醛和羧酸；Eω-羟基或ω-1羟基化合物；
26．脂烃和脂环烃的药物，在体内代谢，一般通过氧化
A生成N-氧化物；
B生成N－羟基化合物；
C生成环氧化物；
D生成醛和羧酸；
E生成ω-羟基或ω-1羟基化合物；
27．具有羧基、巯基等官能团的药物或代谢物在体内代谢时，主要与
A葡萄糖醛酸结合；B硫酸基结合；C谷胱甘肽结合；
D乙酰辅酶A结合；E氨基酸结合；
28．具有羟基和氨基的药物或代谢物在体内代谢时，在磺基转移酶的催化下主要与
A葡萄糖醛酸结合；B硫酸基结合；C谷胱甘肽结合；
D乙酰辅酶A结合；E氨基酸结合；
29．具有亲电性较强的外源性药物在体内代谢时，主要与A葡萄糖醛酸结合；B硫酸基结合；C谷胱甘肽结合；
D乙酰辅酶A结合；E氨基酸结合；
30．含有羰基结构的药物在体内代谢时，一般首先通过
A氧化代谢；B还原代谢；C水解代谢；
D结合反应；E聚合反应；
B型题（配伍选择题）
（31题－35题）
A多为亲核取代反应过程。
B一般不发生变质，但影响药效。
C越易水解。
D是不可逆的。
E是可逆的。
31．盐类药物的水解使溶液显弱酸性或弱碱性
32．羧酸衍生物（酯、酰胺、酰肼等）的水解
33．酯的碱催化水解
34．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物
35．酯的酸催化水解
（36题－40题）
A水解速度加快
B应避免与潮湿空气接触。
C调整溶液的pH值。
D水解速度减慢。
E邻助作用。
36．羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，使水解加速，这一过程称为
37．在羧酸衍生物中引入取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时38．易水解的药物在贮存时
39．易水解的药物为了提高其在水溶液的稳定性，可以
40．在羧酸衍生物中引入取代基的电性效应使羧酸的酸性减弱时（41题－45题）
A愈易水解。
B遇空气中的氧气引起氧化反应。
C药物的水解速度加快。
D药物自动氧化反应的进行。
E均裂自动氧化和异裂自动氧化两种。
41．药物的结晶愈细，在相对湿度愈大空气中
42．温度升高时
43．自动氧化反应是药物在贮存过程
44．药物的自动氧化可分为
45．光照可以催化
(46题－50题)
A没有α-C－H键。
B容易生成烯氧负离子而自动氧化。
C易发生自动氧化。
D吡啶杂环氧化开环，生成不饱和醛再经聚合产生有色的聚合物。
E氨基是供电子基；而羧基是吸电子基。
46．对氨基酚比对羧基苯酚更易发生自动氧化，是因为
47．叔醇难以氧化是因为
48．烯醇易发生自动氧化，是因为
49．药物结构中的芳伯氨基和肼基
50．吡啶或衍生物遇光变色的原因是
（51题－55题）
A焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C等。
B可以在药液中通入不活泼的气体（如CO2或N2）。
C影响某些药物的氧化还原电位和影响某些药物的后续反应。
D自动氧化速度加快2～3倍。
E没食子酸丙酯、氢醌、二叔丁基对甲苯酚、维生素E等。
51．常用的水溶性抗氧剂有
52．为了减少氧对药物的影响，除了尽量减少药物与氧接触外53．溶液酸碱性对药物的自动氧化影响主要是
54．易氧化的药物或制剂在制备和贮存时，温度每升高10℃，侧55．常用的油溶性抗氧剂有
(56题－60题)
A生成N－羟基化合物。
B能减弱芳环的羟化反应。
C与葡萄糖醛酸结合反应完成。
D密封、遮光保存。
E能增强芳环的羟化反应。
56．含芳环的药物在芳环上引入供电子取代基时，
57．含芳环的药物在芳环上引入吸电子取代基时
58．胺类药伯胺和仲胺在体内发生N－氧化后，
59．药物在体内代谢可以通过
60．易发生自动氧化的药物应
C型题（比较选择题）
(61题－65题)
A发生水解反应；
B发生氧化反应；
C两者都能发生；
D两者都不能发生；
61．羧酸衍生物酯、酰胺等药物在水溶液中一般易
62．烯醇或酚类药物易
63．普鲁卡因分子结构中同时具有芳香第一胺和酯键，所以64．氟烷分子结构为卤代烃化合物，所以
65．青霉素因分子结构中具有β－内酰胺和侧链酰胺，所以易（66题－70题）
A影响药物的水解反应；
B影响药物的氧化反应；
C两者都有影响；
D两者都不影响；
66．药物在生产和贮存过程中，改变药物的温度时对
67．空气的相对湿度、药物的结晶颗粒大小将
68．光的照射将
69．对固体药物，改变压强时对
70．重金属盐类的离子对
（71题－75题）
A邻助作用；
B空间位阻作用
C两者都能发生；
D两者都不能发生；
71．阿司匹林结构中的酚酯较易水解，是因为酚酯键受到邻位羧基的
72．利多卡因的酰胺键不易水解，是因为酰胺键受到较强的邻二甲基的
73．青霉素类药物的β-内酰胺环易水解开环，是因其侧链酰键受到
74．哌替啶的酯键不易水解是因为酯键受到较强的
75．易水解的苯佐卡因与咖啡因形成复合物能提高药物的稳定性和防止水解，是因为
（76题－80题）
A通入惰性气体（如CO2或N2），加入抗氧剂增加稳定性。
B金属离子配合剂；调节溶液pH值增加稳定性。
C两种方法都可以；
D两种方法都不可以；
76．易水解的药物可采用
77．具有较强还原性的药物可采用
78．具有较强氧化性的药物采用
79．维生素C的注射液制备时可以采用
80．盐酸普鲁卡因注射液制备时可采用
（81题－85题）
A氧化反应。
B结合反应。
C两者都有。
D两者都没有。
81．药物的变质反应常见的有
82．药物在体内的代谢反应常见的有
83．药物在体内经水解后可以与葡萄糖醛酸发生
84．强酸弱碱盐溶于水时
85．维生素C在潮湿空气中易发生
X型题（多项选择题）
（86题－95题）
86．药物的变质反应主要有
A水解反应；B氧化反应；C异构化反应；
D结合反应；E聚合反应；
87．药物在体内的代谢反应主要有
A氧化反应；B还原反应；C水解反应；
D结合反应；E聚合反应；
88．影响药物水解的外界因素
A水分的影响；B溶液的酸碱性影响；C压强的影响；
D温度的影响；E重金属离子的影响；
89．影响药物自动氧化的外界因素
A氧的浓度；B光线的影响；C溶液酸碱性的影响；
D温度的影响；E金属离子的影响；
90．有机药物中常见易水解的基团有
A酯键；B酰脲；C酰肼；D酰胺；E苷键
91．有机药物中常见易发生自动氧化的基团有
A芳香第一胺；B酚羟基；C苯环；D烯醇；E烷烃；
92．药物在体内代谢时，能发生羟化反应的化学结构有
A芳环；B脂烃和脂环烃；C伯胺和仲胺；
D烯烃；E醇和醛；
93．某易水解的药物在制备注射剂和贮存时应注意采用以下哪些措施提高稳定性。
A密封保存；B制备为粉状针剂；C加入抗氧剂；
D加入EDTA；E用流通蒸气灭菌；
94．对易发生自动氧化的药物在制剂或贮存时应注意
A密封；B遮光；C低温；D加入抗氧剂；E加入EDTA；
95．影响药物水解和自动氧化反应的外界因素相同的有
A水分的影响；B溶液的酸碱性影响；C重金属离子影响；
D氧气的浓度影响；E温度的影响；
二、填空题：
91．药物的变质反应主要有反应、反应、反应、反应和反应等
92．酯类药物的碱催化水解是，而酸催化水解是：93．影响药物水解的外界因素有的影响；溶液的影响；的影响；的影响。
94．影响药物自动氧化的外界因素有的浓度；的影响；溶液的影响；的影响；的影响；
95．药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下，主要通过反应、反应和反应等而代谢。
第二章药物的变质反应和代谢反应
一、选择题：
A型题（1题－30题）
1．C；2．E；3．B；4．D；5．A；6．C；
7．B；8．C；9．E；10．C；11．A ；12．C；
13．A；14．C；15．B；16．B；17．E；18．D
19．D；20．A；21．E；22．C；23．A；24．C；
25．B；26．E；27．A；28．B；29．C；30．B；
B型题（31题－60题）
31．B；32．A；33．D；34．C；35．E；
36．E；37．A ；38．B；39．C；40．D；
41．A；42．C；43．B；44．E；45．D；
46．E；47．A；48．B；49．C；50．D；
51．A；52．B；53．C；54．D；55．E；
56．E ；57．B；58．A；59．C；60．D；
C型题(61题－85题)
61．A；62．B；63．C；64．D；65．A；
66．C；67．A；68．B；69．D；70．C；
71．A；72．B；73．A；74．B；75．D；
76．B；77．C；78．D；79．C；80．C
81．A；82．C；83．B；84．D；85．A
X型题（86题－95题）
86．ABCE；87．ABCD；88．ABDE；89．ABCDE；
90．ABCDE；91．ABD；92．ABC；93．ABDE；
94．ABCDE；95．BCE；
二、填空题：
96．水解；氧化；异构化；脱羧；聚合；
97．不可逆的；可逆的；
98．水分；酸碱性；温度；重金属离子；
99．氧；光线；酸碱性；温度；金属离子；100．氧化；水解；结合；
Mannich 反应 在本学期的《药物合成反应》中，我学到了许多单元反应，了解了这些反 应的机理，还学到了这些反应在实际药物合成中的应用，在这些反应中，我对Mannich 反应印象最深。下面，我就Mannich 反应详细的说说我所学到的。 摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在药物合成中的应用。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可 以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。正是Mannich 反应反应原料的多变性，以及它在药物合成中的广泛应用，使我对它产生了浓厚的兴趣。关键词：Mannich 反应；机理；应用 0 引言 Mannich 反应，亦称α-氨烷基化反应，是具有活性氢的化合物与甲醛（或 其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应，得到的 -氨基酮类化合物常称为Mannich碱。 1 Mannich 反应的历史 早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普 遍意义。 1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。很多 生物碱都是通过曼尼希反应合成的。 托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。 2 Mannich 反应机理 2.1反应物
药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤
目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)
实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2
三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量
第二章课后翻译 Preparation of cyclopropane 1,1- dicarboxylic acid环丙烷1,1-二甲酸的制备(1). To a 1-L solution of aqueous 50% sodium hydroxide(Note 1), mechanically stirred in a 2-L, three-necked flask, was added, at 25°C, 114.0 g (0.5 mol) of triethylbenzylammonium chloride（TEBA三乙基苄基氯化铵）(Note 2).1L的50%氢氧化钠加入到2L的三口烧瓶中，加入TEBA三乙基苄基氯化铵114.0g（0.5mol）在25℃机械搅拌。To this vigorously stirred suspension was added a mixture of 80.0 g (0.5 mol) of diethyl malonate and 141.0 g (0.75 mol) of 1,2-dibromoethane all at once.充分搅拌至混悬状，一次性加入丙二酸二乙酯80.0g（0.5mol）和1,2-二溴乙烷141.0个（0.75mol）的混合物。The reaction mixture was vigorously stirred for 2 hr (Note 3).反应混合物强烈搅拌2小时。The contents of the flask were transferred to a 4-L Erlenmeyer flask by rinsing the flask with three 75-mL portions of water.把烧瓶中的物质转移到4L的锥形瓶中，并用75ml清水洗涤烧瓶三次。The mixture was magnetically stirred by dropwise addition of 1 L of concentrated hydrochloric acid.混合物在磁力搅拌下缓慢滴加浓盐酸。The temperature of the flask was maintained between 15 and 25°C during acidification. 在酸化过程中烧瓶内的温度保持在15-25℃之间。The aqueous layer was poured into a 4-L separatory funnel and extracted three times with 900 mL of ether.反应物的水层在4L的分液漏斗中用900ml乙醚分三次萃取。The aqueous layer was saturated with sodium chloride and extracted three times with 500 mL of ether.水层用氯化钠饱和，并且用500ml乙醚分三次萃取。The ether layers were combined, washed with 1 L of brine, dried (MgSO4), and decolorized with activated carbon.合并乙醚液，用浓盐水洗涤，干燥，用活性炭脱色。Removal of the solvent by rotary evaporation gave 55.2 g of a semisolid residue.用旋转蒸发器出去溶剂得55.2g的半固体。The residue was triturateed with 100 mL of benzene.残渣用100ml苯磨碎。Filtration of this mixture gave 43.1–47.9 g (66–73%) of 1 as white crystals, mp 137–140°C.过滤的混合物为43.1-47.9g(66–73%)白色晶体熔点137–140°C Preparation of mesitaldehyde (2,4,6- trimethyl benzaldehyde) 2,4,6-三甲基苯甲醛的制备 A solution of 72 g. (0.60 mole) of mesitylene in 375 ml. of dry methylene chloride is placed in a 1-l. three-necked flask equipped with a reflux condenser, a stirrer, and a dropping funnel. 72g （0.60mol）的1,3,5-三甲基苯和无水的二氯甲烷放入配有冷凝回流、搅拌和滴液漏斗装置的三口烧瓶中。The solution is cooled in an ice bath, and 190 g. (110 ml., 1.0 mole) of titanium tetrachloride is added over a period of 3 minutes. 在冰浴的条件下，在三分钟内滴加190g （110ml，1.0mol）的四氯化钛。While the solution is stirred and cooled, 57.5 g. (0.5 mole) of dichloromethyl methyl ether 2 is added dropwise over a 25-minute period.之后再冰浴和搅拌下，在25分钟内滴加57.5g（0.5mol）滴加二氯甲基甲醚。The reaction begins (as indicated by evolution of hydrogen chloride) when the first drop of chloro ether is added. 当开始滴加氯代醚，则反应开始（有氯化氢放出）After the addition is complete, the mixture is stirred for 5 minutes in the ice bath, for 30 minutes without cooling, and for 15 minutes at 35°.在滴加完成后，混合物在冰浴下搅拌5分钟，移开冰浴反应30分钟，再在35℃下反应15分钟。 Th e reaction mixture is poured into a separatory funnel containing about 0.5 kg. of crushed ice and is shaken thoroughly.反应混合物移入分液漏斗，并加0.5kg的碎冰，充分振摇。The organic layer is separated, and the aqueous solution is extracted with two 50- ml. portions of
《药物合成技术》 习题集 适用于制药技术类专业 第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br 2 和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X 2 、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX、SOCl 2、PCl 3 、PCl 5 ）各有何特点，它们的 使用范围如何？ 二、完成下列反应 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 四、分析讨论 1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4 ）的活性顺序。
2．在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。 3．以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？ 4．在氯霉素生产过程中，对-硝基-α-溴代苯乙酮的制备时， （1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？ （2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至24-25℃，滴加少量溴，当有HBr生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至50℃直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？ （3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？ （4）生产过程中，影响因素有哪些？ 第三章烷基化技术 (Hydrocarbylation Reaction ,Alkylation) 一、解释概念及简答 1．常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？ 2．什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？ 3．利用Gabriel反应与Delepine反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？ 4．什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？ 5．进行F-C烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。 6．若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。 二、利用Williamson法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。 三、完成下列反应 四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。 五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品 1．以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。 2．以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体对硝基-α-胺基
药物合成反应实验 南京中医药大学药学院 2013.12.11
目录 实验一二苯甲醇的制备 (2) 实验二苯氧乙酸的制备 (3) 实验三查耳酮的制备 (4) 实验四1,2-苯并吡喃酮的制备 (5)
实验一二苯甲醇的制备 一、目的要求 了解酮的还原反应机理、还原剂的种类和特点。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗； 药品：二苯甲酮、硼氢化钠、TLC、10%HCl 四、实验操作 于装搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中，加入二苯甲酮3.0g，95%乙醇20ml，油浴加热至反应物全溶，冷却至室温，搅拌下分批加入硼氢化钠0.35g，加入速度以反应温度保持在50度以下为宜，加毕，回流反应1h，冷却至室温，加入20ml水稀释，加入10%稀盐酸分解未反应的硼氢化钠，待冷却至室温后抽滤，水洗滤饼，抽滤，石油醚（30-60度）重结晶得精品。 TLC判断终点，展开剂：石油醚/乙酸乙酯=10:1. 实验二苯氧乙酸的制备 一、目的要求 熟悉williamsons醚化反应的方法，了解其在药物化学结构修饰中的应用。掌握卤代烃的反应活性顺序。 二、实验原理 三、原料规格及配比
仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯； 药品：氯乙酸、碳酸钠、苯酚、浓盐酸。 四、实验操作 将装有回流管、滴液漏斗的三颈瓶中加入氯乙酸3.8g和水5ml，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液至pH7-8，然后加入苯酚2.6g，缓慢滴加30%氢氧化钠溶液至pH=12，回流0.5h，冷却倒入烧杯中，搅拌下滴加浓盐酸至pH=3-4，冷却结晶，抽滤，粗品用冷水洗涤，干燥称重，计算收率。 实验三查耳酮的制备 一、目的要求 了解Aldol缩合反应的机理、特点及反应条件。 二、实验原理 CHO+COCH3 2H C C H CO 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯 药品：苯甲醛、苯乙酮、乙醇、氢氧化钠 四、实验操作 于装有电磁搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的100 mL三颈瓶中，加入氢氧化钠水溶液（2.2g溶于20ml水）、95%乙醇15 mL及苯乙酮5.2g，水浴控制20o C，滴加苯甲醛4.6g，滴加过程中控制反应温度在20-25o C。加毕，于该温度下继续搅拌反应0.5h，加入少量的查耳酮做晶种，继续搅拌1.5h，析出沉淀，抽滤、水洗至中性，真空干燥，称重，计算收率。
1.Hunsdriecke反应：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。 2.Sandmeyer反应：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。 3.Gattermann反应：将上面改为铜粉和氢卤酸。 4.Shiemann反应：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或芳胺直接用亚硝酸纳和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解（有时在氟化钠或铜盐存在下加热），就可以制得较好收率的氟代芳烃。 5.Williamson合成：醇在碱（钠，氢氧化钠，氢氧化钾）存在下与卤代烃反应生成醚。 6.Gabriel合成：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。 7.Delepine反应：用卤代烃与环六亚甲基四胺（乌洛托品）反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。
8.Leuckart反应：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。 9.Ullmann反应：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。 10.Friedel-Crafts反应：在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，再环上引入烃基及酰基。 11.Meerwein芳基化反应：芳基自由基可与烯反应，引致烯键的碳原子上。 12.Gomberg-Bachmann反应：芳香自由基与过量存在的另一芳香族化合物发生取代反应，得到联苯。 方向自由基的来源主要有三种：最常用重氮离子的分解;其次为N-亚硝基乙酰苯胺类及芳酰过氧化物的分解 13.Hoesch反应：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下与具有烃基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，在经水解则得具有羟基或烷氧基的芳香酮。 14.Gattermann反应：将具有羟基或烷氧基的芳烃在三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应芳香醛的反应。
1、 216-224g(1.62–1.68 moles)的无水三氯化铝。While the free-flowing catalyst is funnel in a slow stream over a period of 20–30 minutes. 自由流动的催化剂边搅拌边用滴液漏斗缓慢滴加81g苯乙酰。Considerable heat is evolved, and, if the drops of ketone are not dispersed, darkening or charring occurs. 放热反应，假如滴加的酮不能被分散， mixture becomes a viscous ball-like mass that is difficult to stir.当三分之一的乙酰苯被滴加，反应混合物变成一个很难搅拌的粘性的球状团块。Turning of the stirrer by hand or more rapid addition of ketone is necessary at this point. 在这时，改用手动搅拌或快速滴加酮是非常必要的。The addition of ketone, however, should not be so rapid as to produce a temperature above 180°. 然而，速度不能太快，当反应温度超过180℃时。Near the end of the addition, the mass becomes molten and can be stirred easily 时，团块开始融化，表明苯乙酰已经和三氯化铝混合完全，颜色也逐渐从黄褐色变为棕色。 Bromine (128 g., 0.80 mole) is added dropwise to the well-stirred mixture over a period of 40 minutes (Note 4). 在40分钟内在搅拌下把溴缓慢滴加到混合物中。After all the bromine has been added, the molten mixture is stirred at 80–85° on a steam bath for 1 hour.溴滴加完后，熔融混合物在80-85℃蒸气浴下搅拌1小时。The complex is added in portions to a well-stirred mixture of 1.3 l. of cracked ice and 100 ml. of concentrated hydrochloric acid in a 2-l. beaker (Note 6).反应物加入到1.3L碎冰和100ml浓盐酸的混合物中在2L的烧杯中混合均匀。Part of the cold aqueous layer is added to the reaction flask to decompose whatever part of the reaction mixture remains there, and the resulting mixture is added to the beaker.把部分的冰水层加入到烧瓶中洗涤残留物，然后合并到烧杯中。The dark oil that settles out is extracted from the mixture with four 150-ml. portions of ether 分四次把深色的油从混合物中用150ml萃取出来。The extracts are combined, washed consecutively with 100 ml. of water and 100 ml. of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dried with anhydrous sodium sulfate, and transferred to a short-necked distillation flask. 合并萃取液，用100ml 水和100ml 5%的小苏打洗涤，用无水硫酸钠干燥。The ether is removed by distillation at atmospheric pressure, and crude 3-bromoacetophenone is stripped from a few
2012—2013学年第一学期药物合成反应试卷 一． 选择题（30分，每小题1.5分） 1 在药物合成反应中，下列哪个反应不能用于制备伯胺 ( ) A Hofmann 降解反应 B Beckmann 重排 C Curtius 重排 D Délépine 反应 2下面四个化合物的活性最大的是 ( ) A CH2=CH2 B (CH3)2C=CH2 C (CH3)2C=C(CH3)2 D CH3CH=CH2 3酰化反应中常用的酰化剂为羧酸、酰卤、酸酐、酯、酰胺 等，其酰化能力的大小顺序正确的是 ( ) A 羧酸、酯 > 酰卤 > 酸酐 > 酰胺 B 酰卤 > 酸酐 > 羧酸、酯 > 酰胺 C 酰胺 > 羧酸、酯 > 酸酐 > 酰卤 D 酰卤 > 羧酸、酯 > 酸酐 > 酰胺 4下列化合物的酸性最大的是： ( ) NO 2OH NO 2 OH OH NO 2 NO 2 OH A. B. C. D. 5下列化合物最容易进行S N 1反应的是 ( ) A. CH 3CH 2CH 2CH 2Br B. CH 3CHBrCH(CH 3)CH 3 C. CH 3CHBrCH 2CH 3 D. CH 3C(CH 3)BrCH 2CH 3 6在卤化氢对烯烃的加成反应中，以离子对过渡态机理推 断，加成产物应符合下列哪个原则 ( ) A Hoffmann 规则 B Woodward 规则 C 马氏规则 D 反马氏规则 7在F-C 烷基化反应中，下面哪种表述是不正确的 ( ) A 烃基容易发生异构化 B 反应可停留在单烃基化阶段 C 可以使用Lewis 酸和质子酸作催化剂 D 在剧烈的反应条件下，会生成不正常的定位产物 8 下列化合物按其与Lucas 试剂作用最快的是 ( )
《药物合成反应》人名反应 授课教师：武汉大学药学院郭鹏教授2010,12,20 1.Aldol condensation 2.Arndt–Eistert homologation 3.Baeyer–Villiger oxidation 4.Beckmann rearrangement 5.Benzilic acid rearrangement
6.Benzoin condensation 7.Birch reduction 8.Buchwald–Hartwig amination 9.Cannizzaro reaction 10. Claisen condensation
11. Claisen rearrangement 12. para-Claisen rearrangement 13. Clemmensen reduction 14. Cope rearrangement 15. Criegee mechanism of ozonolysis
16. Curtius rearrangement 17. Darzens condensation 18. Del é pine amine synthesis
19. Demjanov rearrangement 20. Tiffeneau–Demjanov rearrangement 21. Dieckmann condensation 22. Favorskii rearrangement
23. Fries rearrangement 24. Gabriel synthesis 25. Gattermann–Koch reaction 26. Hofmann rearrangement 27. Houben-Hoesch reaction
2-Methyl-4-ethoxalylcyclopentane-1,3,5-trione. A solution of sodium ethoxide is prepared in a 2-l. three-necked, round-bottomed flask fitted with a mercury-sealed stirrer, a reflux condenser carrying a drying tube, and a stopper by the addition of 69.0 g. (3 moles) of sodium to 950 ml. of absolute ethanol. 69.0g （3mol）钠和950ml无水乙醇在配有干燥回流冷凝管和汞封搅拌器的2L三口圆底烧瓶中制备乙醇钠。The solution is cooled to 0–5° in an ice bath and stirred.溶液在0-5℃下冰浴搅拌。The stopper is replaced by a dropping funnel, and a cold mixture (5–15°) of 108 g. (1.50 moles) of freshly distilled 2-butanone and 482 g. (3.30 moles) of diethyl oxalate(Note 1) is added gradually over a period of 30 minutes.瓶塞用分液漏斗取代，108g（1.5mol）的丁二酮和482g（3.3mol）的乙二酸二乙酯在5-15℃下低温混合，在30分钟内逐步滴加到溶液中。After the addition is complete, the thick, orange-red mixture is allowed to warm with continued stirring to room temperature, heated under reflux for 30 minutes, and cooled again to 0° in an ice bath. 完全加入后，橘红色的粘稠物继续搅拌至室温，加热回流30分钟后在冰浴中冷却至0℃。The mixture is decomposed by stirring with 165 ml. of sulfuric acid (1:1 by volume) added in portions.将165ml浓硫酸（体积比1:1）在搅拌加入，分解混合物。The sodium sulfate formed is filtered by suction and washed with ethanol (150–200 ml.) (Note 2). 硫酸钠抽滤后用乙醇（150–200 ml）洗涤。The washings and filtrate are combined and concentrated by evaporation .合并滤液和洗涤液后蒸发浓缩。The yellowish brown product which accumulates by slow crystallization is collected by filtration, washed with small quantities of ice-cold water, and dried in air.过滤缓慢析出的棕黄色产品用小剂量的冰水洗涤后在空气中干燥。The crude product weighs 140–150 g.粗产品 140-150g。Further evaporative concentration of the mother liquor followed by cooling furnishes an additional 40–50 g. of the keto ester,此外将母液用冷冻蒸发浓缩后又得到40-50g的酮酯。bringing the total yield to 180–200 g. (53–59%)产品总共180-200g（产率53-59%）(Note 2). This crude material (m.p. 120–130°) is used in the next step.粗品（熔点120–130℃）用于下一步中A pure sample can be obtained by crystallization from ethyl acetate after treatment with Norit activated carbon, m.p. 160–162°.纯品是经过活性炭处理后在乙酸乙酯中结晶得到，熔点160–162℃。 The procedure for 2- pyrrolealdehyde 2-吡咯甲醛 In a 3-l. three-necked round-bottomed flask, fitted with a sealed stirrer, a dropping funnel, and a reflux condenser, is placed 80 g. (1.1 moles) of dimethylformamide (Note 1).在配有封闭搅拌器、滴液漏斗和冷凝回流装置的三口圆底烧瓶中放入80g（1.1mol）的二甲基甲酰胺。The flask is immersed in an ice bath, and the internal temperature is maintained at 10–20°, while 169 g.
1、 About 216–224 g. (1.62–1.68 moles) of powdered anhydrous aluminum chloride is added to a 1Lthree-necked flask.在1L的三口烧瓶中加入大约 216-224g(1.62–1.68 moles)的无水三氯化铝。While the free-flowing catalyst is stirred (Note 3), 81 g. (0.67 mole) of acetophenone is added from the dropping funnel in a slow stream over a period of 20–30 minutes. 自由流动的催化剂边搅拌边用滴液漏斗缓慢滴加81g苯乙酰。Considerable heat is evolved, and, if the drops of ketone are not dispersed, darkening or charring occurs. 放热反应，假如滴加的酮不能被分散，就会变黑或是碳化。When about one-third of the acetophenone has been added, the mixture becomes a viscous ball-like mass that is difficult to stir.当三分之一的乙酰苯被滴加，反应混合物变成一个很难搅拌的粘性的球状团块。Turning of the stirrer by hand or more rapid addition of ketone is necessary at this point. 在这时，改用手动搅拌或快速滴加酮是非常必要的。The addition of ketone, however, should not be so rapid as to produce a temperature above 180°. 然而，速度不能太快，当反应温度超过180℃时。Near the end of the addition, the mass becomes molten and can be stirred easily without being either heated or cooled. The molten mass, in which the acetophenone is complexed with aluminum chloride, ranges in color from tan to brown.当快滴加完时，团块开始融化，表明苯乙酰已经和三氯化铝混合完全，颜色也逐渐从黄褐色变为棕色。 Bromine (128 g., 0.80 mole) is added dropwise to the well-stirred mixture over a period of 40 minutes (Note 4). 在40分钟内在搅拌下把溴缓慢滴加到混合物中。After all the bromine has been added, the molten mixture is stirred at 80–85° on a steam bath for 1 hour.溴滴加完后，熔融混合物在80-85℃蒸气浴下搅拌1小时。The complex is added in portions to a well-stirred mixture of 1.3 l. of cracked ice and 100 ml. of concentrated hydrochloric acid in a 2-l. beaker (Note 6).反应物加入到1.3L碎冰和100ml浓盐酸的混合物中在2L的烧杯中混合均匀。Part of the cold aqueous layer is added to the reaction flask to decompose whatever part of the reaction mixture remains there, and the resulting mixture is added to the beaker.把部分的冰水层加入到烧瓶中洗涤残留物，然后合并到烧杯中。The dark oil that settles out is extracted from the mixture with four 150-ml. portions of ether 分四次把深色的油从混合物中用150ml萃取出来。The extracts are combined, washed consecutively with 100 ml. of water and 100 ml. of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dried with anhydrous sodium sulfate, and transferred to a short-necked distillation flask. 合并萃取液，用100ml 水和100ml 5%的小苏打洗涤，用无水硫酸钠干燥。The ether is removed by distillation at atmospheric pressure, and crude 3-bromoacetophenone is stripped from a few
药物合成反应实验 Company number：【WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998】
药物合成反应实验 南京中医药大学药学院 目录 实验一二苯甲醇的制备 一、目的要求 了解酮的还原反应机理、还原剂的种类和特点。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗； 药品：二苯甲酮、硼氢化钠、TLC、10%HCl 四、实验操作 于装搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中，加入二苯甲酮，95%乙醇20ml，油浴加热至反应物全溶，冷却至室温，搅拌下分批加入硼氢化钠，加入速度以反应温度保持在50度以下为宜，加毕，回流反应1h，冷却至室温，加入20ml水稀释，加入10%稀盐酸分解未反应的硼氢化钠，待冷却至室温后抽滤，水洗滤饼，抽滤，石油醚（30-60度）重结晶得精品。 TLC判断终点，展开剂：石油醚/乙酸乙酯=10:1. 实验二苯氧乙酸的制备 一、目的要求
熟悉williamsons醚化反应的方法，了解其在药物化学结构修饰中的应用。掌握卤代烃的反应活性顺序。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯； 药品：氯乙酸、碳酸钠、苯酚、浓盐酸。 四、实验操作 将装有回流管、滴液漏斗的三颈瓶中加入氯乙酸和水5ml，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液至pH7-8，然后加入苯酚，缓慢滴加30%氢氧化钠溶液至pH=12，回流，冷却倒入烧杯中，搅拌下滴加浓盐酸至pH=3-4，冷却结晶，抽滤，粗品用冷水洗涤，干燥称重，计算收率。 实验三查耳酮的制备 一、目的要求 了解Aldol缩合反应的机理、特点及反应条件。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯 药品：苯甲醛、苯乙酮、乙醇、氢氧化钠 四、实验操作 于装有电磁搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的100 mL三颈瓶中，加入氢氧化钠水溶液（溶于20ml水）、95%乙醇15 mL及苯乙酮，水浴控制20o C，滴加苯甲醛，滴加过程中控制反应温度在20-25o C。加毕，于该温度下继续搅拌反应，加入少量的查耳酮做晶种，继续搅拌，析出沉淀，抽滤、水洗至中性，真空干燥，称重，计算收率。 实验四 1,2-苯并吡喃酮的合成 一、目的要求 掌握Knoevenagel反应制备香豆素的原理。了解酯水解法制备羧酸。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯、干燥管； 药品：水杨醛、丙二酸二乙酯、无水乙醇、哌啶、乙酸、KOH、盐酸、冰醋酸 四、实验操作
第一章绪论 1、药物合成反应中反应类型有哪些？ ①按有机分子的结构变换方式分：新基团的导入反应；取代基的转化反应；有机分子的骨架。 ②按反应机制分：极性反应（a.亲核试剂、b.亲电试剂）；自由基反应；协同反应 2、药物合成反应主要研究对象：化学合成药物 3、化学品的安全使用说明书——MSDS 4、原子经济性反应：“原子经济性”是指在化学品合成过程中，合成方法和工艺被设计成能把反应过程中使用的所有原料尽可能多的转化到最终产物中。 5、三废：废气、废水、废渣 第二章硝化反应 1、混酸硝化试剂的特点有哪些？ ①硝化能力强；②氧化性较纯硝酸小；③对设备的腐蚀性小 2、硝化试剂的活泼中间离子为：硝酰正离子NO2○+ 3、桑德迈尔反应定义及应用 定义:在氯化亚铜或溴化铜的存在下，重氮基被氮或溴置换的反应;重氮基被氰基置换：将重氮盐与氰化亚铜的配合物在水介质中作用，可以使重氮基被氰基置换，该反应也称Sandmeyer反应。 应用：CuX+Ar-N2X Ar-X+N2 (X:Cl,Br,-CN) 4、常用的重氮化试剂 一般是由盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸等无机酸与亚硝酸钠作用产生。 5、硝化反应定义：指向有机分子结构中引入硝基（—NO2）的反应过程，广义的硝化反应包括生产（C—NO2、N—NO2和O—NO2）反应。 6、重氮化反应定义：含有伯氨基的有机化合物在无机酸的存在下与亚硝酸钠作用生成重氮盐的反应。 7、硝化剂：单一硝酸、硝酸和各种质子酸、有机酸、酸酐及各种Lewis酸的混合物。 8、生成硝基烷烃的难易顺序： 卤代烃中卤素被取代的顺序： 9、DMF: DMSO: 10、常用的重氮化试剂有哪些？NaNO2+HCl/H2SO4 第三章卤化反应 1、Ph上取代基对卤化反应的影响 ①催化剂的影响；
第一章药物的变质反应和生物转化 【学习要求】 一、掌握药物的水解变质反应。 二、掌握药物自动氧化变质反应。 三、熟悉药物体内氧化代谢反应。 四、熟悉药物体内水解代谢反应。 五、了解药物的其他变质反应。 六、了解药物体内代谢的结合反应。 【教学内容】 一、药物的变质反应 （一）药物的水解反应 1．药物的水解过程 2．药物的化学结构对水解的影响 3．影响药物水解的外界因素 （二）药物的氧化反应 1．药物的自动氧化 2．影响药物自动氧化的外界因素 二、药物的代谢反应 （一）氧化反应 （二）还原反应 （三）水解反应 （四）结合反应 【学习指导】 一、药物的变质反应 药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。 (一)药物的水解反应 当药物水解产生新的物质，则变质失效。常见易发生水解的药物结构有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨及含活泼卤素化合物等结构
类型，其中含有酰基的羧酸衍生物最常见。 1．药物的水解过程 羧酸衍生物的水解多由亲核剂-Y （如-OH ）进攻缺电子的酰基碳，酰基碳原子由2SP 平面型杂化变成3SP 四面体杂化的过度态，形成新的C －Y 键，原有的C －X 键断裂，- X 离去，碳 原子又恢复平面2SP 杂化状。酰基脱离X 基团，转换成与Y 基团成键，也称酰基转换反应。酯的碱催化水解是不可逆的，酯的酸催化水解是可逆的。 2．药物的化学结构对水解的影响 ①在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。②羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用（即邻助作用），使水解加速。③在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。④在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。 3．影响药物水解的外界因素 ①水分的影响是药物在相对湿度愈大，药物的结晶愈细时，接触湿空气愈多，愈易水解，所以易水解的药物在贮存时，应避免与潮湿空气接触。②药物的水解速度与溶液的酸碱度（pH 值）有关，一般来说溶液的pH 值增大，愈易水解。所以将溶液调节至水解速度最小的pH 值，是延缓药物水解的常用有效方法。③药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高，水解速度加快，实验规律为，温度每升高10℃，水解反应速度增加2～4倍。所以在药物生产和贮存过程中要注意控制温度。④某些重金属离子的存在可促使药物的水解，故在药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠（0.05%），以缓解药物的水解。 （二）药物的氧化反应 药物的氧化性和还原性是药物的常见而重要的性质之一。药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于