USP[467]有机挥发性杂质
残留溶剂限度
Ⅰ级需避免的溶剂
已知人体实验致癌物质；
强烈疑似人体实验致癌物质；环境危害物质
Ⅱ级需被限制的溶剂
动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性；
其它疑似重大但可逆毒性
Ⅲ级具有低潜在毒性溶剂
对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂PDEs上限为≥50mg/天）
表1 Ⅰ级残留溶剂
溶剂浓度限度（ppm）不良反应
苯 2 致癌物四氯化碳 4 中毒和外周脑组织损害1，2-二氯乙烷 5 中毒
1，1-二氯乙烷8 中毒
1，1，1-三氯乙烷1500 环境危害
Ⅱ级残留溶剂
表2 Ⅱ级残留溶剂
溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）
乙腈Acetonitrile 4.1 410
氯苯Chlorobenzene 3.6 360
氯仿Chloroform0.6 60
环己烷Cyclohexane38.8 3880
1，2-二氯乙烯
1,2-Dichloroethene
18.7 1870
1，2-二甲氧乙烷 1.0 100
N，N-二甲基乙酰胺
N,N-Dimethylacetamide
10.9 1090
N，N-二甲基甲酰胺
N,N-Dimethylformamide
8.8 880
1，4-二氧六环
1,4-Dioxane
3.8 380
2-乙氧基乙醇 1.6 160
乙二醇Ethylene glycol 6.2 620
甲酰胺Formamide 2.2 220
己烷Hexane 2.9 290
甲醇Methanol30.0 3000
2-甲氧基乙醇0.5 50
甲基丁基（甲）酮
0.5 50
2-己酮
甲基环己烷11.8 1180
二氯甲烷 6.0 600
N-甲基吡咯烷酮 5.3 530
硝酸甲烷0.5 50
吡啶 2.0 200
环丁砜 1.6 160
四氢呋喃7.2 720
1，2，3，4-四氢化萘 1.0 100
甲苯8.9 890
三氯乙烯0.8 80
二甲苯* 21.7 2170 *通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯
Ⅲ级残留溶剂
表3 Ⅲ级残留溶剂
（GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定）
醋酸Acetic acid 庚烷Heptane
丙酮Acetone 乙酸异丁酯
苯甲醚乙酸异丙酯
正丁醇乙酸甲酯
2-丁醇3-甲基-1-丁醇
乙酸丁酯甲基乙基酮
叔丁基甲基醚甲基异丁基酮
异丙基苯2-甲基-1-丙醇
二甲基亚砜戊烷
乙醇1-戊醇
乙酸乙酯1-丙醇
乙醚2-丙醇
甲酸乙酯乙酸丙酯
甲酸
表4 其它残留溶剂
（缺乏足够的毒物学方面的资料）
1，1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮
1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃
2，2-二甲氧基丙烷溶剂己烷
异辛烷三氯醋酸
异丙醚三氟醋酸除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：
有机挥发性杂质限度（μg/g）
氯仿60
1，4-二氧杂环己烷380
二氯甲烷600
三氯乙烷80
附录1 本章节所述残留溶剂表
溶剂别名化学结构式级别醋酸乙酸CH3COOH Ⅲ级
CH3COCH3 Ⅲ级丙酮2-丙酮，丙醛-2-
酮
乙腈CH3CN Ⅱ级苯甲醚甲氧基苯Ⅲ级苯安息油Ⅰ级1-丁醇正丁醇,丁基-1-
CH3(CH2)3OH Ⅲ级
醇
CH3CH2CH(OH)CH3 Ⅲ级2-丁醇2-丁基醇,丁基
-2-醇
醋酸丁酯醋酸丁基醚CH3COO(CH2)3CH3 Ⅲ级叔丁基甲基醚2-甲氧基-2-甲基
(CH3)3COCH3 Ⅲ级
丙烷
四氯化碳四氯甲烷CCl4 Ⅰ级氯苯Ⅱ级氯仿三氯甲烷CHCl3 Ⅱ级枯烯异丙基苯,(1-甲
Ⅲ级
基乙基)苯
环己烷Ⅱ级1,2-二氯乙烷均二氯乙烷CH2ClCH2Cl Ⅰ级1,1-二氯乙烷1,1-二氯乙烯H2C=CCl2 Ⅰ级1,2-二氯乙烷1,2-二氯乙烯ClHC=CHCl Ⅱ级1,2-二甲氧基乙
二甲基溶纤剂H3COCH2CH2OCH3 Ⅱ级烷
DMA CH3CON(CH3)2 Ⅱ级N,N-二甲基乙酰
胺
N,N-二甲基甲酰
DMF HCON(CH3)2 Ⅱ级胺
二甲亚砜DMSO (CH3)2SO Ⅲ级
Ⅱ级1,4-二氧杂环己
烷
乙醇CH3CH2OH Ⅲ级2-乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OH Ⅱ级醋酸乙酯CH3COOCH2CH3 Ⅲ级乙二醇1,2-二羟基乙烷HOCH2CH2OH Ⅱ级乙醚二乙基醚CH3CH2OCH2CH3 Ⅲ级
方案批准 注：在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求。在执行本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差，对较小的偏差将通过偏差报告的形式来解决，对于关键性偏差，如对方法的调整、对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并按照原方案批准程序得到批准才能进行。所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批准时一同提交。
目录 1.概述 (3) 2.参考资料 (4) 3. 职责 (4) 4. 色谱系统及色谱条件 (4) 5. 器材与试剂 (5) 6. 验证试验 (5) 6.1系统适应性 (5) 6.2专属性 (6) 6.3耐用性 (7) 6.4定量限 (8) 6.5检测限 (8) 6.6线性与围 (8) 6.7准确度 (9) 6.8精密度 (11) 7.再验证周期 (12) 8.偏差及纠正措施 (13) 9.最终审核和批准 (13) 药品残留溶剂顶空分析方法草案 (14)
1.概述 1.1根据ICH对药品中残留溶剂含量的要求及盐酸噻氯匹定生产工艺，必须控制盐酸噻氯匹定生产工艺中使用到的溶剂乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量。限度分别为：乙醇≤5000ppm、丁酮≤5000ppm、甲苯≤890ppm、DMF≤880ppm。 1.2分析方法草案见附件。 1.3本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、 准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性，具体参数及接受标准要求见下表：
2.参考资料 ICH Q3C (R3), November 2005. ICH Q2 (R1), November 2005. <467> Residual Solvents, United States Pharmacopoeia 31, November 2007. <20424> Residual Solvents, European Pharmacopoeia 6.0, June 2007. 3. 职责 4.1色谱系统
指导原则编号： 【H】G P H7-1化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 二OO五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本内容 (2) (一)残留溶剂研究的基本原则 (2) 1、确定残留溶剂的研究对象 (2) 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 (2) 3、残留溶剂分类及研究原则 (4) (二)研究方法的建立及方法学验证 (6) 1、研究方法的建立 (6) 2、方法学验证 (8) (三)研究结果的分析及质量标准的制定 (9) 1、残留溶剂表示方法 (9) 2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 (10) (四)需要关注的几个问题 (12) 1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 (12) 2、未知有机挥发物 (12) 3、多种有机溶剂综合影响 (13) 4、中间体的残留溶剂 (13) 5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 (14) 6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 (14) 三、参考文献 (14) 四、附录 (16) 五、著者 (17)
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 一、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。 考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
***产品残留溶剂分析方法验证方案 20**年**月
验证方案的起草与审批 方案实施日期：
目录 1.验证目的 (4) 2.方法简介与确认范围 (4) 3.标准品、供试品 (4) 4.风险评估 (4) 5.验证的可接受标准 (5) 6.验证步骤 (6) 6.1系统适应性 (6) 6.2专属性 (6) 6.3定量限与检测限 (7) 6.4线性 (7) 6.5准确度 (8) 6.6精密度 (9) 6.7范围 (9) 6.8耐用性 (9) 6.9样品测定 (10) 7.偏差 (10) 8.风险的接收与评审 (10) 9.再验证 (10) 10.确认结果评审和结论 (10) 11.更改历史 (10) 12. 附录 (10)
1.验证目的 根据法规的要求，分析方法应进行验证，证明采用的方法适合于相应的检测要求。 这个验证方案的目的是为验证提供具体方法参数、可接受标准和研究步骤。 2.方法简介与确认范围 ***产品生产过程中用到有机溶剂乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，为了准确测定溶剂在成品中的残留量，现对该测定方法进行验证，验证包括方法的专属性、检测限与定量限、线性、范围、准确度、精密度及耐用性。 3.标准品、供试品 3.1标准品 3.2供试品 4.风险评估 按照《质量风险管理规程》，质量控制部和质量管理部共同对分析方法进行了风险评
风险评估人： 评估日期： 5.验证的可接受标准
6.验证步骤 6.1系统适应性 精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、乙酸乙酯200mg、四氢呋喃28.8mg，置于已加入10ml二甲基亚砜的50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，作为对照溶液储备液；精密移取对照液储备液5ml，置于一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。同法配制6份，连续顶空进样，记录色谱图，相邻组份之间的分离度R均应不小于1.5，各组份峰面积的相对标准偏差(RSD A)均应不大于10%。 6.2专属性 a) 空白：精密移取二甲基亚砜5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定二甲基亚砜出峰位置，且溶剂对测定应无干扰。 b) 乙醇定位溶液：取乙醇约10mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度(含乙醇约200μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定乙醇出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 c) 丙酮定位溶液：取丙酮约10mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度(含丙酮约200μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定丙酮出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 d) 二氯甲烷定位溶液：取二氯甲烷约12mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，移取1.0ml，置于10ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度(含二氯甲烷约24μg /ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定二氯甲烷出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 e) 乙酸乙酯定位溶液：取乙酸乙酯约10mg，置于50ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度(含乙酸乙酯约200μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定乙酸乙酯出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 f) 四氢呋喃定位溶液：取四氢呋喃约14.4mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，移取1.0ml，置于10ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度(含四氢呋喃约28.8μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定四氢呋喃出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 i) 对照液：精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、四氢呋喃28.8mg、
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；
杂质： 残留溶剂的指导原则 页脚内容1
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应 页脚内容2
杂质：残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则 （Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997. 3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法1: 使用表 2中以 ppm为单位的浓度限度，假定日给 药量为10g，以方程(1)计算。 方程(1) C(ppm)= PDE：mg／天剂量：g／天 这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g／天，应考虑用方法 2。 方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中 PDE mg／天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。 下面举例说明如何用方法l和2来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是4.1 mg／天，因此由方法1算出限度是
原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。 通过对最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识，与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选择的依据，但在申报资料中一般都未提及。判断顶空条件是否适用，一般的规律是：顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜采用顶空法；顶空瓶的平衡时间一般应为30至60分钟，才能保证气液两相达到稳态平衡。 2）供试品和对照品是否平行：由于供试品和对照品的液体部分状态不完全一致而造成的基质效应会直接影响到结果的准确性。采用标准加入法可以消除基质效应，但目前在国内的申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，对新药研发初期样品量较少的情况或一些贵重的药品不太适用。如果申报资料中提供了回收率数据，就容易判断基质效应的大小，但由于目前对此没有强制要求，大多数资料都未对回收率进行研究。因此在评价方法时，至少应要求对照品和供试品采用相同的溶剂溶解，且液体部分的体积应完全一致。 3）重复性：由于顶空进样法存在气液平衡和气体进样的问题，粗放度较大，中国药典2005年版的要求是：内标法连续五次进样的相对标准偏差小于5％，外标法的相对标准偏差小于10％；欧洲药典则要求相对标准偏差小于15％，因此重复性应密切关注。 此外，无论是直接进样或顶空进样，都应尽量使供试液中的样品完全溶解，否则当残留溶剂被包裹在样品晶格中时就不能被检测出来，可能造成结果与实际情况完全不符。对溶解性差的样品，可采用不挥发性酸或碱的溶液、高沸点的有机溶剂、混合溶剂等来溶解样品，即使样品在加热的条件下可能被破坏，只要待测的残留溶剂不被破坏（如：测定酯类溶剂不
残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。
残留溶剂方法学验证方案
阿莫西林残留溶剂分析方法验证方案文件编号： VP-01-06-00-041 方案起草 方案审核 方案批准
生效日期：年月日 1、概述 在阿莫西林制备工艺中，使用了甲醇与丙酮两种对人体具有危害的二类溶剂，我公司为了确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留在国家要求范围内，开发了阿莫西林胶囊中甲醇与丙酮残留的检测方法，按照《中国药典》2015年版的要求对此检测方法进行方法学验证。 2、验证目的 证明本方法能满足阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂测定，确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂检测方法准确、重现并耐用，检测结果数据真实可靠。 3、验证范围 本验证方案适用于阿莫西林中甲醇与丙酮的残留溶剂检验方法验证。 4、确认小组成员及职责
5、验证前的风险评估 5.1 验证小组人员按照《质量风险管理规程》，对分析方法进行了风险评估，确定了需进行方法确认的项目。 5.1.1严重性（S ）： 危害可能产生后果的程度。严重程度分为五个等级。 5.1.2可能性（P ） 影响检测结果的事件发生的可能性频率或概率，建立以下五个等级：
5.1.3可检测性（D）检测到异常情况存在的能力的程度，定义如下： 5.2风险优先数量等级判定（RPN） 5.2.1风险等级判定标准的确定 RPN是事件发生的严重程度、可能性和可探测性三者乘积，用来衡量可能的仪器缺陷，以便采取可能的预防措施。 RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性) 5.2.2风险评价和处理
注：当RPN≤8，但严重性S为5时，仍需按中等以上风险进行后续控制。
四、附录 16
1、残留溶剂表示方法 1.1允许日接触量 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。部分有机溶剂的PDE 值见附录。由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。 1.2浓度限度 在PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。部分有机溶剂的浓度限度见附录。 1.3两种表示方法的比较 以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度
限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。 此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的PDE 值的方式进行残留溶剂研究。
杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
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杂质：残留溶剂的指导原则
表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
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残留溶剂处理及分析 标准滞后目前实行的有关软包装复合产品溶剂残蹈量的国家标准，是制定于10多年前的GB／T10005。该标准规定复合后产品的溶剂残留总量不能超过10mg／m2，既包括印刷时残留的苯类、醇类、酯类、酮类等溶剂，也包括复合时残留的酯类溶剂。而且按气相色谱仪记录，还包括所有溶剂在化学反应过程中产生的气体。同时，GB／们0005还限定苯类溶剂残留量不得超过3mg／m2。若将此推荐性标准升级儿强制性，对提高软包装产品的安全性会起到很大的推动作用。 目前，我国的标准同其他国家相比仍然存在不小差距。据有关方面介绍，欧洲对异丙醇、醋酸乙酯等各类溶剂的限量是5mg／m2，日本是3mg／m2；美国对甲苯的限量是2mg/m2，与我国国内的标准相比，要先进许多。 由于软包装产品一般先采用凹印里印，然后再进行干法复合或流延复合，国家标准只规定’了最终产品溶剂残留量的上限，但没有涉及印刷阶段的溶剂残留量。笔者查阅了表印油墨标准与印油墨标准，其中规定溶剂残留量不超过30mg/m2，与国家标准和行业标准相比，这些油墨标准的确是太滞后了。 出于塑料薄膜的印刷复合生产过程中必然会存在有机溶剂的排放，这就涉及到生产环境的气体浓度许可问题。笔者了解到，目前还在执行的卫生部工业企业设计卫生标准规定，车间空气中有害物质的最高允许浓度为：苯40mg／m3，甲苯100mg／m3，二甲苯1OOmg／m3，乙酸乙酯300mg／m3，乙酸丁酯300rug／m3。据了解，前苏联当年的标准就规定甲苯与二甲苯不超过50mg／m3，乙酸乙酯不超过200mg／m3，乙酸丁酯不超过200mg／m3。美国是按照体积浓度值（ppm）来制定标准的，规定甲苯与二甲苯不超100ppm，丁酮不超过200ppm，乙酸乙酯超过4OOppm，乙酸丁酯不超过150ppm。 根据笔者以前在软包装行业长期工作的经验，环境要求对软包装生产过程中溶剂残留量的控制至关重要。当环境温湿度较高、气压较低时，即使接近临界参数还是比较危险的。有些软包装厂的凹印、干式复合、制袋工序都在一个没有分割的场所中，环境中的气体浓度比较高，废气排放不出去，也是造成此后果的重要原因之一此外，还要说说气相色谱仪检测标准与产品取样送检标准。已经在环境中暴露较长时间的塑料袋与刚刚启封的塑料袋，两者的检测结果差距很大。同样，卷料产品的取样部位与最后的检测数据也有很大关系。笔者曾了解到，可口可乐公司的做法是，在直径600mm的产品膜卷上，沿直径方向用锯子锯去100mm，将外层剥离后取样检测。因此，此次新标准的调整，势必还要影响到其他一系列相关检测标准的制定。 凹印工艺中的几个难点在正常条件下，传统的凹印工艺要达到上述指标要求应该是不难的。但是，由于生产过程中的影响因素较多，给控制溶剂残留带来一定的难度。 1．凹版电子雕刻凹版的网穴一般呈倒棱锥体，网穴深度50—60Um，受形状的影口向，棱锥体网穴底部的油墨在印刷过程中很难转移出来，实际网穴的深度一般在30—40um。久而久之，容易发生堵版现象，特别是高光部位的小网穴更容易发生堵塞，造成印品上小网点丢失。虽然通过调节刮刀位置或干燥箱热风可以缓解或减少此类问题酌发生，但并不是总能奏效。 因此，许多操作人员不得不采取向油墨中添加慢干性溶剂（如二甲苯、丁酮、丁酯等）的做法。这些慢干性溶剂的沸点较高，必须要掌握好添加量，否则就可能埋下溶剂残留酌隐患。
残留溶剂分析方法验证方案报告**制药股份有限公司 版本号: 第1版验证名称 XX产品残留溶剂分析方法验证方案验证编号 YZ-FX-13-001(P) 页码:Page 1 of 12 ***产品残留溶剂分析方法验证方案 20**年**月 **制药股份有限公司 版本号: 第1版验证名称 XX产品残留溶剂分析方法验证方案验证编号 YZ-FX-13-001(P) 页码:Page 2 of 12 验证方案的起草与审批 验证小组成员 部门人员职责 验证小组组长 职责部门人员 负责组织起草验证方案并按批准方案组织实 施;督促验证人员做好记录;负责各阶段验证 结果汇总及评价、组织起草验证报告;组织相 关培训 方案审核 审核签名及日期 验证委员会 方案批准 批准人批准日期
方案实施日期: **制药股份有限公司 版本号: 第1版验证名称 XX产品残留溶剂分析方法验证方案 验证编号 YZ-FX-13-001(P) 页码:Page 3 of 12 目录 1. 验证目 的 ..................................................................... ............................................................. 4 2. 方法简介与确认范围...................................................................... ........................................ 4 3. 标准品、供试 品 ..................................................................... ................................................. 4 4. 风险评 估 ..................................................................... ............................................................. 4 5. 验证的可接受标准...................................................................... ............................................ 5 6. 验证步 骤 ..................................................................... ............................................................. 6 6.1系统适应 性 ..................................................................... .......................................................... 6 6.2专属 性 .....................................................................
医药中常用有机溶剂分类及残留限度 医药中常用有机溶剂分类及残留限度 药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。 药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。 各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。 按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）： 第一类溶剂 是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如： 苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
阿莫西林残留溶剂分析方法验证方案文件编号： VP-01-06-00-041 方案起草 方案审核 方案批准
生效日期：年月日 1、概述 在阿莫西林制备工艺中，使用了甲醇与丙酮两种对人体具有危害的二类溶剂，我公司为了确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留在国家要求范围内，开发了阿莫西林胶囊中甲醇与丙酮残留的检测方法，按照《中国药典》2015年版的要求对此检测方法进行方法学验证。 2、验证目的 证明本方法能满足阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂测定，确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂检测方法准确、重现并耐用，检测结果数据真实可靠。 3、验证范围 本验证方案适用于阿莫西林中甲醇与丙酮的残留溶剂检验方法验证。 4、确认小组成员及职责 5、验证前的风险评估
5.1验证小组人员按照《质量风险管理规程》，对分析方法进行了风险评估，确定了需进行方法确认的项目。 5.1.1严重性（S）：危害可能产生后果的程度。严重程度分为五个等级。 5.1.2可能性（P）：影响检测结果的事件发生的可能性频率或概率，建立以下五个等级： 5.1.3可检测性（D）：检测到异常情况存在的能力的程度，定义如下：
5.2风险优先数量等级判定（RPN） 5.2.1风险等级判定标准的确定 RPN是事件发生的严重程度、可能性和可探测性三者乘积，用来衡量可能的仪器缺陷，以便采取可能的预防措施。 RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性) 5.2.2风险评价和处理 注：当RPN≤8，但严重性S为5时，仍需按中等以上风险进行后续控制。
Annexes to: CPMP/ICH/283/95 Impurities: Guideline for residual solvents & CVMP/VICH/502/99 Guideline on impurities: residual Solvents EMA关于残留溶剂指南CPMP/ICH/283/95 杂质-残留溶剂指南和CVMP/VICH/502/99 杂质指南-残留溶剂的附录 Annex I: specifications for class 1 and class 2 residual solvents in active Substances 附录I：API中I类和II类残留溶剂质量标准 Annex II: residues of solvents used in the manufacture of finished products 附录II：制剂生产中使用溶剂的残留 Discussion at Quality Working Party 质量工作组讨论会议January 2003 to June 2004 2003.01~2004.06 Adoption by CVMP CVMP 采纳July 2004 2004.07 Adoption by CHMP CHMP 采纳July 2004 2004.07 Date for coming into operation 生效时间January 2005 2005.01 Rev. 01 Adoption by Quality Working Party 质量工作组采纳的01版本22 November 2012 2012.11.22 Rev. 01 Adoption by CVMP CVMP采纳的01版本7 February 2013 2013.02.07 Rev. 01 Adoption by CHMP CHMP采纳的01版本11 February 2013 2013.02.11 Rev. 01 Date for coming into operation 01版本生效1 March 2013 2013.03.01