海藻酸钠_壳聚糖_海藻酸钠生物微胶囊的制备_王家荣

河北科技师范学院学报　第24卷第1期,2010年3月Journal of Hebei Nor mal University of Science &Technol ogy Vol .24No .1March 2010壳聚糖/海藻酸钠水凝胶的制备及其在药物控释中的应用郑学芳,刘　纯,廉　琪,贾丹丹,田宏燕,王东军3(河北科技师范学院理化学院,河北秦皇岛,066600)摘要:以戊二醛(G A )为交联剂,壳聚糖作为聚阳离子组分,海藻酸钠作为聚阴离子组分,制备了壳聚糖(CS )海藻酸钠(S A )水凝胶。

探讨了改变溶液的pH 值和交联剂用量等条件对两种水凝胶溶胀性能的影响。

交联剂含量、pH 对CS 2S A 水凝胶溶胀率的影响较大,且在酸性条件下的水凝胶的溶胀率远大于碱性条件下的溶胀率,包埋在此水凝胶中的牛血清蛋白(BS A )释放随载药介质的pH 值的变化而显著不同,pH 值为1.0条件下载药的水凝胶释药率大于pH 值为7.4,9.18条件下的释药率。

关键词:壳聚糖;海藻酸钠;牛血清蛋白;控制释放中图分类号:O636.1 文献标志码:A 文章编号:167227983(2010)0120008204水凝胶对外界刺激如pH 值、溶剂、盐浓度、光等能产生相应的体积变化,广泛应用于药物控制释放、固定化酶、物料萃取、生物材料培养、提纯、蛋白酶的活性控制等领域[2～4]。

壳聚糖(CS )作为一种带正电荷的天然多糖,具有良好的生物相容性和生物降解性[5]。

由于其具有良好的吸水保湿性能[6],作为水凝胶,在药物控制释放上具有良好的发展前途。

海藻酸钠(S A )是一种广泛存在于各类棕色海藻中的天然高分子,可与多价阳离子形成简单的凝胶,成胶条件温和,该类凝胶对机体无毒性,适合作为药物包埋材料。

笔者以戊二醛为交联剂,壳聚糖作为聚阳离子组分,海藻酸钠作为聚阴离子组分制备壳聚糖/海藻酸钠水凝胶(CS 2S A ),并通过改变溶液的pH 值和交联剂用量等因素来探讨水凝胶的溶胀性能变化。

海藻酸微胶囊的制备及在药物控释中的研究进展王　康,何志敏(天津大学化学工程研究所,天津　300072)摘要:海藻酸具有相对温和的凝胶条件与良好的生物相容性,已广泛应用于药物缓释与生物医学工程。

综述了海藻酸微胶囊的制作方法、增加海藻酸微囊的稳定性与控制物质扩散的主要方法及海藻酸凝胶在药物控释研究中的进展。

关键词:海藻酸;微胶囊;药物缓释中图分类号:R94 文献标识码:A 文章编号:100529954(2002)0120048207 海藻酸(A LG)是从褐藻或细菌中提取出的天然多糖,由古洛糖醛酸(记为G段)与其立体异构体甘露糖醛酸(记为M段)两种结构单元以三种方式(M M段、GG段和MG段)通过α(124)糖苷键链接而成的一种无支链的线性嵌段共聚物。

温和的溶胶2凝胶过程、良好的生物相容性使A LG适于作为释放或包埋药物、蛋白[1]与细胞的微胶囊。

虽然A LG得到了广泛的应用,但对微胶囊的制作方法、增加A LG微囊的稳定性与控制物质扩散的方法及在药物控释研究中的进展等方面没有加以总结。

本文就以上几方面作一综述,为进一步开发利用A LG提供科学依据。

1　海藻酸微胶囊的制作方法目前已开发的A LG微胶囊主要制备方法见表1。

由表1可知A LG微胶囊从制备方法上可分为喷雾与乳化两大类。

喷雾法制备的微胶囊较大,粒径除与A LG溶液粘度及喷头直径有关外,对气体剪切法、静电造粒法与毛细管破碎法,可分别改变轴向气体流速、静电破碎电压与机械震动破碎波长控制粒径,其中毛细管破碎法的粒径分布最小。

以上制备过程,微胶囊是一个接一个制备的,从而生产规模有限。

通过增加喷头个数可提高产量,对于20个喷头的静电造粒与10个喷头的毛细管破碎制备过程,其产量可分别达到0.7L/h[3]与50L/h[4]。

最近,Y.Senumal,等开发了离心喷雾法制备海藻酸微胶囊,产量可达0.7L/h。

其利用高速转盘将A LG溶液离心喷雾造粒,粒径分布较窄,微胶囊大小与转盘的直径及转速有关。

海藻酸钠的提取、交联及应用一、实验目的1、学习海藻酸钠提取的原理和方法。

2、了解海藻酸钠交联的原理和方法。

3、了解交联海藻酸钠的用途。

二、实验原理海藻酸钠是一种以海带为原料提取分离精制而成的多糖类生物高分子，为白色或淡黄色粉末，海藻酸钠具有增稠性好、成膜性好、凝胶强度高、成丝性好等优点，是良好的食品添加剂。

本实验探索海藻酸钠的提取工艺，并对实验结果予以分析和讨论。

进一步将海藻酸钠进行交联反应，制备海藻酸钠纤维，将交联纤维制造非织造布伤口敷料，具有较高的生理活性、优良的力学性能和吸水率。

用环氧氯丙烷和海藻酸钠发生醇羟基交联反应，制得新的交联海藻酸钠产品，由于交联反应所获得的醚键键能比原海藻酸钠分子之间的氢键键能强，提高海藻酸钠应用性能。

三、仪器与试剂1、试剂：海带，市售食用级；HCl，分析纯；3%Na2CO溶液3；15%NaCl溶液；甲醛溶液，环氧氯丙烷，氢氧化钠，稀硫酸，无水乙醇化学纯，粗滤布（过滤用），细绢布（过滤用）。

2、仪器：布氏漏斗，抽滤瓶，电子恒速搅拌器，循环真空水泵，分析天平，傅立叶红外光谱仪，回流冷凝管，恒温水浴锅，胶头滴管、烧杯、量筒、PH试纸、玻璃棒四、实验步骤1. 海藻酸钠的提取原料清洗干燥粉碎浸泡消化稀释过滤、洗涤钙析离子交换脱钙乙醇沉淀过滤烘干粉碎海藻酸钠成品具体操作如下：浸泡:在 250ml 的烧杯中盛 10g 海藻粉末, 再往烧杯加入加10倍于海带重量的水浸泡4h，使藻体膨胀软化，同时加入适量1. 0%的甲醛水溶液在常温下浸泡, 甲醛能够将海藻的色素固定在表皮细胞中,不致溶于水中导致产品色泽加深。

同时，甲醛对植物细胞壁纤维组织有破坏作用，有利于消化过程中海藻酸盐的置换与溶出。

浸泡结束后，洗涤用布氏漏斗抽滤、水洗至洗涤液无色。

消化：放入250ml烧杯中，然后往烧杯加入3% Na2CO3溶液50ml，50°下消化3h。

过滤：由于消化后，海带变成了糊状，比较粘稠，由于直接抽滤这种糊状液体速度太慢。

壳聚糖微球制备
壳聚糖微球的制备方法有多种，以下是其中一种常用的方法：
1. 首先将壳聚糖溶解在酸性溶液中，调节pH值至2-4之间。

2. 然后加入一定量的乳化剂(如十二烷基硫酸钠),并充分搅拌使乳化剂均匀分布在溶液中。

3. 接着将油相(如大豆油)缓慢滴加到水相中，同时不断搅拌，形成微小的油滴。

4. 将上述混合物加热至70-90°C,保持一段时间，使油滴内部的水分蒸发出来，形成空心结构。

5. 最后通过过滤、洗涤等步骤去除未反应的物质和杂质，得到纯净的壳聚糖微球。

需要注意的是，在制备过程中需要控制好各种参数，如pH值、乳化剂用量、温度等，以确保微球的大小、形状和分布均匀性符合要求。

海藻酸钠-壳聚糖相变储热微胶囊的制备郑振荣;马晓光;张晓丹【摘要】海藻酸钠和壳聚糖都是价廉环保的天然高分子材料,具有广阔的应用开发前景.以海藻酸钠-壳聚糖为壁材,复合醇为芯材,通过乳化固化法制备相变储热微胶囊,解决了脂肪醇在相变过程中的泄露问题.探讨了芯材用量、碳酸钙用量、乳化体系和壳聚糖浓度等对微胶囊储热性能的影响,利用扫描电镜、激光粒径分析仪、DSC和测试步冷曲线等手段对微胶囊进行表征.结果表明,制得微胶囊的相变温度为37.9℃,调温区间为37.9～40.8℃,相变潜热为52.8 J/g,芯材包封率为44.7％.【期刊名称】《纺织学报》【年(卷),期】2014(035)002【总页数】5页(P18-22)【关键词】微胶囊;海藻酸钠;壳聚糖;储热;相变材料【作者】郑振荣;马晓光;张晓丹【作者单位】天津工业大学纺织学院,天津300387;天津工业大学先进纺织复合材料教育部重点实验室,天津300387;天津工业大学纺织学院,天津300387;天津工业大学先进纺织复合材料教育部重点实验室,天津300387;天津工业大学纺织学院,天津300387【正文语种】中文【中图分类】TB34;TS195相变储能材料因其优良的蓄热调温性能，在航空、军事、建筑、汽车、服装等领域有广阔的应用和发展前景[1-2]。

在各类相变材料中，高级脂肪醇具有相变潜热高、贮热性能稳定、无毒无腐蚀、成本低廉的优点[3]。

每种高级脂肪醇都有固定的相变温度和相变热，为了满足不同使用环境对储能材料的需求，根据施罗德理论[4]，可将2种脂肪醇进行组合，通过调整其混合比例，达到扩宽相变温度范围的目的[5]。

另外，二元脂肪醇储能材料由固相吸热变为液相后存在容易流动、泄漏和油化基体外观的缺点[6-7]。

且采用三聚氰胺-甲醛树脂、密胺树脂等高分子材料作为壁材[8-9]，生产过程易产生甲醛或需要有机溶剂等化学品，不利于人体健康且生产成本较高。

本文采用廉价环保的天然高分子材料海藻酸钠为壁材、二元脂肪醇为芯材，并选择具有挥发性的石油醚为油相制备海藻酸钠二元复合醇微胶囊，利用壳聚糖对海藻酸钠微胶囊进行二次包覆，初步探讨了微胶囊制备过程中芯材用量、碳酸钙用量、乳化体系、壳聚糖溶液浓度对微胶囊形貌、储热性能和包封率等的影响，为该类相变储能材料的开发提供理论和实验依据。

收稿:2007年1月,收修改稿:2007年5月*国家自然科学基金项目(No.20736006、30472102)和国家重点基础研究发展计划(973)项目(No.2002CB713804、2005CB522702、2007CB714305)资助**通讯联系人 e -mail:maxj@海藻酸钠和壳聚糖聚电解质微胶囊及其生物医学应用*刘袖洞1,2于炜婷1王 为1雄 鹰1马小军1**袁 权1(1.中国科学院大连化学物理研究所 大连116023;2.大连大学环境与化学工程学院 大连116622)摘 要 本文综述了天然多糖聚电解质海藻酸钠和壳聚糖的结构与化学性能(包括凝胶性能、生物相容性、生物可降解性及温和反应性);微胶囊制备技术及其强度性能和膜渗透性评价方法;微胶囊作为细胞载体在体内分泌治疗性物质(如:胰岛素、多巴胺)或分解代谢毒性物质(如:尿素),作为三维药物筛选系统、干细胞增殖分化研究工具,以及药物释放载体等生物医学领域的研究进展;最后讨论了天然多糖微胶囊在研究与应用中需要解决的问题。

关键词 海藻酸钠 壳聚糖 聚电解质 微胶囊 细胞移植 细胞培养 药物输送中图分类号:O636.1;TB383 文献标识码:A 文章编号:1005-281X(2008)01-0126-14Polyelectrolyte Microcapsules Prepared by Alginate andChitosan for Biomedical ApplicationLiu Xiudong 1,2Y u Weiting 1Wang Wei 1Xiong Ying 1Ma Xiaojun 1**Yuan Quan 1(1.Dalian Institute of Chemical Physics,Chinese Academy of Sciences,Dalian 116023,China;2.College of Environment and Chemical Engineering,Dalian University,Dalian 116622,China)Abstract This review highlights the progress in the structure and che mical properties of natural polysaccharides (alginate and chitosan)including gel formation,biocompatibility,biode gradability and mild reaction ability;preparation technologies of microcapsules (polyelec trolyte complexation P polyelectrolyte layer -by -layer self asse mbly ),and the evaluation methods on microcapsule .s mechanical and permeable properties;mic rocapsules entrapping cells secreting therapeutics (such as insulin and dopamine)or decomposing toxic metabolites (such as urea)in vivo ,microcapsules serving as three -dimensional drug screening syste ms and microenvironment for the proliferation and differentiation of stem cells,microcapsules serving as the drug carriers for controlled release.Finally,the challenge and problem for the development of microcapsules are discussed.Key words alginate;chitosan;polyelec trolyte;microcapsule;cell transplantation;cell culture;drug delivery1 引言微胶囊(microcapsule)是以天然或合成高分子为材料制备的外部覆膜的球形小囊(图1),其直径通常在5)1000L m,可根据不同需求包封固体、液体或气体物质,保护物质免受环境条件的影响,屏蔽物质味道、颜色和气味及控制释放活性物质等[1]。

化工进展Chemical Industry and Engineering Progress2022年第41卷第6期海藻酸钠微囊的制备及应用进展袁晓露1，2，李宝霞1，2，黄雅燕1，2，杨宇成1，2，叶静1，2，张娜1，2，张学勤1，2，郑秉得1，2，肖美添1，2（1华侨大学化工学院，福建厦门361021；2厦门市海洋生物资源综合利用工程技术研究中心，福建厦门361021）摘要：微囊化技术作为一项发展迅速的新技术，具有精确给药、芯材控释等特点，在生物医药、食品、化工等领域均得到成功应用。

海藻酸钠是从海洋藻类提取的功能独特的植物多糖，具有良好的溶解性、成膜性和凝胶性等优势，已被广泛用作微囊的包膜材料。

但海藻酸钠微囊易受到基质材料、交联剂和生产工艺参数的影响，性质难以调控，所以微囊的生产仍存在配方不完善、制备工艺不稳定等问题。

为解决上述问题，本综述对海藻酸钠的离子交换性、pH 敏感性、凝胶特性等性质和微囊制备过程的影响因素进行了总结。

论述了海藻酸钠微囊在包封细胞、药物以及精油方面的应用，指出今后的研究方向应集中于改进微囊的制备工艺，探明海藻酸钠成膜机理与机械性能的关系，提高海藻酸钠微囊强度与韧性，继续推进海藻酸钠与其他高分子材料的复配研究，以期扩大海藻酸钠微囊的应用范围，加快海藻酸钠微囊的工业化进程。

关键词：海藻酸钠；微囊化；包封材料；凝胶机理中图分类号：TQ3文献标志码：A文章编号：1000-6613（2022）06-3103-10Progress in preparation and application of sodium alginate microcapsulesYUAN Xiaolu 1，2，LI Baoxia 1，2，HUANG Yayan 1，2，YANG Yucheng 1，2，YE Jing 1，2，ZHANG Na 1，2，ZHANG Xueqin 1，2，ZHENG Bingde 1，2，XIAO Meitian 1，2(1College of Chemical Engineering,Huaqiao University,Xiamen 361021,Fujian,China;2Xiamen Engineering andTechnological Research Center for Comprehensive Utilization of Marine Biological Resources,Xiamen 361021,Fujian,China)Abstract:Microcapsule technology is a new technology with rapid development,and has been successfully applied in biomedicine,food,chemistry,and other fields for its several advantages,including accurate drug administration and controlled content release.Sodium alginate is a unique plant polysaccharide extracted from marine algae,and has been widely used as microcapsule coating materials owing to its good solubility,good film-forming and gelation performance.However,there are still some problems in the manufacture of sodium alginate microcapsules,such as imperfect formula and unstable preparation process,due to the properties of sodium alginate microcapsules being difficult to control and easily affected by base material,cross-linking agent,and process parameters.In order to solve the above problems,the properties of sodium alginate,such as ion exchangeability,pH susceptibility,gelling综述与专论DOI ：10.16085/j.issn.1000-6613.2021-1432收稿日期：2021-07-07；修改稿日期：2021-11-02。

过选择不同溶剂、不同水相/有机相比例，该聚合物可形成不同形貌、不同大小的稳定性纳米聚集体。

以中药滕黄提取物新滕黄酸作为模型抗肿瘤药物，采用正交实验，实现了纳米胶束对新藤黄酸的成功负载与响应性释放，且包封率高达84%。

该结果将为pH响应性聚合物纳米载体用于中药抗肿瘤领域奠定了一定的基础。

关键词：pH响应性；纳米胶束；药物释放GP017基于β-环糊精主客体作用的星形单元构建超分子双响应性水凝胶张奕,马栋,薛巍暨南大学510632我们采用β-环糊精与二茂铁之间主客体作用，以β-环糊精修饰的超支化聚缩水甘油醚（HPG）与二茂铁封端的聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）构建了一种以HPG为核、PNIPAM为臂的新型星形结构。

而这种星形结构除了能够响应外界温度变化而自聚集成三维物理交联网络而形成具有可逆温度响应的水凝胶以外，还能在氧化环境下解组装，是一种双响应性的智能凝胶材料。

考虑到其特殊的流变性能，该体系可以用于可注射且原位固化的药物递送系统，从而实现在室温下很方便地混合治疗药物，注射到体内后在体温影响下固化为水凝胶并缓释治疗药物的效果。

关键词：超分子水凝胶；主客体作用；超支化聚缩水甘油醚；双响应性；星形聚合物GP018基于碘代氟硼吡咯的多功能聚合物纳米材料制备及其用于光动力/化疗协同治疗耐药性肿瘤的研究安金霞天津理工大学300384癌症已成为全球性主要致死疾病之一。

临床治疗中化疗是最常应用的手段。

然而肿瘤细胞会对化疗药物产生耐药性，严重影响化疗成功率和有效性。

光动力疗法，一种新癌症治疗方法，对病灶部位无损伤且不引起耐药性，通过光敏剂分子在癌组织周围富集，光照下释放活性氧，致使癌细胞死亡。

然而大部分光敏剂因水溶性差而在水相体系聚集导致单线态氧产生减少，造成治疗效果微弱。

因此，迫切需要构建一种安全、稳定且具有多种不同抗肿瘤作用机制的药物载体，提高抗肿瘤效果。

基于此，我们构建新型碘代氟硼吡咯多功能纳米载体I-BODIPY-(PDMDEA-b-PGEA)。

ｄｏｉ：１０．１１７５１／ＩＳＳＮ．１００２－１２８０．２０１９．０８．０９壳聚糖－海藻酸钠载药微球制备工艺研究史同瑞，崔宇超∗，王丽坤，朱庆贺，杨旭东，张艳，高俊峰（黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院，黑龙江齐齐哈尔１６１００５）［收稿日期］２０１９－０５－１２㊀［文献标识码］Ａ㊀［文章编号］１００２－１２８０（２０１９）０８－００５６－１０㊀［中图分类号］Ｓ８５９．７９［摘㊀要］㊀为研究制备壳聚糖－海藻酸钠载药微球的新方法，研究采用Ｄ相乳化法，结合微乳及胶体制备技术，以硫酸小檗碱为模型药物，以药物包封率为评价指标，应用单因素试验考察了氯化钙溶液浓度㊁海藻酸钠溶液浓度㊁壳聚糖溶液浓度，以及初次凝胶时间对微球性能的影响㊂应用响应面法筛选优化了载药微球的制备工艺㊂结果表明，在微球制备及药物包封率的影响因素中，海藻酸钠溶液浓度㊁氯化钙溶液浓度对评价指标的影响最大，其次是壳聚糖溶液浓度和初次凝胶时间，筛选优化的载药微球生产工艺条件为海藻酸钠溶液浓度１．５７％，氯化钙溶液浓度２．１３％，壳聚糖溶液浓度０．８６％，初次凝胶时间３０．７１ｍｉｎ，该条件下制备微球的平均粒径为３２９ｎｍ，药物包封率９４．０９％㊂验证试验证实，本工艺可制备优良的硫酸小檗碱壳聚糖－海藻酸钠微球，且制备工艺简便，生产效率高，本技术为微球制剂的产业化生产奠定了一定基础㊂［关键词］㊀壳聚糖；海藻酸钠；微球；制备工艺；包封率基金项目：黑龙江省科研机构创新能力提升专项计划（ＹＣ２０１６Ｄ００４）作者简介：史同瑞，硕士，从事动物疾病防治与兽药研究开发㊂通讯作者：崔宇超㊂Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈａｏｘｉｘｉ＿３５５３＠１２６．ｃｏｍＳｔｕｄｙｏｎＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｓｓｏｆＣｈｉｔｏｓａｎ－ＳｏｄｉｕｍＡｌｇｉｎａｔｅＤｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄＭｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓＳＨＩＴｏｎｇ－ｒｕｉ，ＣＵＩＹｕ－ｃｈａｏ∗，ＷＡＮＧＬｉ－ｋｕｎ，ＺＨＵＱｉｎｇ－ｈｅ，ＹＡＮＧＸｕ－ｄｏｎｇ，ＺＨＡＮＧＹａｎ，ＧＡＯＪｕｎ－ｆｅｎｇ（ＡｎｉｍａｌＨｕｓｂａｎｄｒｙａｎｄＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＢｒａｎｃｈｏｆＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｑｉｑｉｈａｅｒ，Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ１６１００５）㊀㊀Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＵＩＹｕ－ｃｈａｏ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈａｏｘｉｘｉ＿３５５３＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇｃｈｉｔｏｓａｎ－ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，ｔｈｅＤ－ｐｈａｓｅｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎａｎｄｃｏｌｌｏｉｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．Ｓｉｎｇｌｅ－ｆａｃｔｏｒｔｅｓｔｓｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃａｌｃｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｃｈｉｔｏｓａｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｔｉｍｅｏｎｔｈｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓｔａｋｉｎｇｂｅｒｂｅｒｉｎｅｓｕｌｆａｔｅａｓａｍｏｄｅｌｄｒｕｇ，ａｎｄｔｈｅｄｒｕｇｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙａｓｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ．Ｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｗａｓｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｕｒｆａｃｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔａｍｏｎｇｔｈｅｆａｃｔｏｒｓｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｃａｌｃｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｈａｄｔｈｅｇｒｅａｔｅｓｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｃｈｉｔｏｓａｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｔｉｍｅｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．Ｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｗａｓｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆ１．５７％，ｃａｌｃｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆ２．１３％，ｃｈｉｔｏｓａｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆ０．８６％ａｎｄｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｔｉｍｅｏｆ３０．７１ｍｉｎ．Ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｐａｒｔｉｃｌｅｄｉａｍｅｔｅｒｏｆｔｈｅｐｒｅｐａｒｅｄｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｗａｓ３２９ｎｍ，ａｎｄｔｈｅｄｒｕｇｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｗａｓ９４．０９％．Ｔｈｅｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｅｓｔｐｒｏｃｅｓｓｃａｎｐｒｅｐａｒｅｅｘｃｅｌｌｅｎｔｂｅｒｂｅｒｉｎｅｓｕｌｆａｔｅｃｈｉｔｏｓａｎ－ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，ａｎｄｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｓｓｉｍｐｌｅａｎｄｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｉｓｈｉｇｈ．Ｔｈｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｐｒｏｖｉｄｅｄａｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｈｉｔｏｓａｎ；ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅ；ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ；ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ㊀㊀微球（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，ＭＳ）是指将药物溶解㊁分散㊁吸附或包裹在高分子聚合物的载体材料中，并制成载药的球状微粒㊂微球粒径一般是在１ １０００μｍ范围内，常见的微球粒径为１ ４０μｍ，小于１μｍ的微球称为纳米微球［１］㊂微球作为一种载物体系，已在药物载体㊁酶固定化㊁细胞培养微反应器㊁基因运载等方面开展了较为深入的研究［２，３］㊂微球作为药物的包封㊁缓释㊁控释与靶向释放的药物载体，具有保护敏感药物成分免受胃肠道环境破坏，提高药物稳定性，延长药物作用时间，提高药物的生物利用度等许多优点，因此，微球作为药物的载体具有广阔的开发应用前景［４，５，６］㊂微球多采用明胶㊁壳聚糖㊁海藻酸钠等可生物降解的高分子无毒天然材料制备而成，制备方法常采用滴注法㊁喷雾法㊁原位聚合法㊁静电法和乳化法等方法，然而这些方法均存在着一定的弊端：一是需要使用化学有机溶剂，这不仅会造成毒性物质残留等问题，而且还可能导致药物丧失活性；二是需要复杂的生产设备，生产效率低，这给载药微球产业化生产造成了障碍［７］，研究开发安全㊁简便㊁高效的生产方法是微球制剂实现产业化的技术需求㊂本试验结合微乳及胶体制备工艺［８］，采用Ｄ相乳化法，以硫酸小襞碱为模型药物，以药物包封率为评价指标，应用响应面法筛选优化了微球的制备工艺，并制备了优良的硫酸小襞碱壳聚糖－海藻酸钠微球，这为微球制剂的产业化开发奠定了一定的技术基础㊂１㊀材料与方法１．１㊀材料㊀壳聚糖，分析纯，脱乙酰度ＤＤ％＞８５％，批号１７０９０２，武汉合中生化制造有限公司；海藻酸钠，分析纯，批号Ｓ８１７３７２，上海麦克林生化科技有限公司㊂硫酸小襞碱，含量９８．２１％，批号１８０３０１，四川恒瑞通达生物科技有限公司；硫酸小檗碱标准品，含量９８．７％，中国兽医药品监察所；氯化钙，分析纯，天津市恒兴化学试剂制造有限公司；液体石蜡，批号２０１６０９０５，天津市巴斯夫化工有限公司；丙二醇㊁正丁醇和正戊醇，液体石蜡㊁司班－８０㊁吐温－８０，均为分析纯，天津市巴斯夫化工有限公司㊂１．２㊀仪器㊀ＵＶ１９００ＰＣ型双光束紫外可见光分光光度计，上海佑科仪器仪表有限公司；ｗｉｎｎｅｒ８０２纳米粒度仪，济南微纳颗粒仪器股份有限公司；ＺＮＣＬ－Ｓ型恒温磁力搅拌器，上海羌强仪器设备有限公司；ＭＳ１０４ＴＳ／０２型电子分析天平，梅特勒－托利多有限公司㊂１．３㊀微球制备方法㊀精密称取海藻酸钠２ｇ，硫酸小襞碱４ｇ，加入１００ｍＬ蒸馏水中，充分溶解，混合均匀；取制备的海藻酸钠－硫酸小襞碱混合液１００ｍＬ，加入液体石蜡５０ｍＬ，司班－８０５ｍＬ，吐温－８０１０ｍＬ，丙二醇５ｍＬ，以８００ｒ／ｍｉｎ充分搅拌乳化，制成含有海藻酸钠及药物的水包油型乳胶㊂取适量乳胶，加入等量１％氯化钙溶液中，以８０００ １０００ｒ／ｍｉｎ高速搅拌，胶凝反应一定时间，过滤得微球；按着微球与壳聚糖溶液体积比１ʒ１０比例将微球加入２％壳聚糖溶液中，再次胶凝１ｈ，蒸馏水洗涤，过滤，干燥，即得载药微球㊂１．４㊀微球评定指标测定１．４．１㊀硫酸小檗碱含量测定１．４．１．１㊀硫酸小檗碱标准品溶液制备㊀精密称取硫酸小檗碱标准品０．１ｇ，置于１００ｍＬ容量瓶中，加入２０ｍＬ去离子水，充分震荡至完全溶解，再加去离子水至刻度，摇匀，制成硫酸小檗碱浓度为１０００μｇ／ｍＬ的标准品储备液㊂精确量取标准品储备液０．０５㊁０．１㊁０．２㊁０．５㊁１．０㊁２．０㊁５．０ｍＬ分别置于１００ｍＬ容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，制成硫酸小檗碱浓度分别为０．５㊁１．０㊁２．０㊁５．０㊁１０．０㊁２０．０㊁５０．０μｇ／ｍＬ的标准溶液㊂１．４．１．２㊀标准曲线绘制㊀取各浓度硫酸小檗碱标准液样品，以去离子水作空白对照㊂参照文献方法［９］在４２３ｎｍ波长处测定其吸光度，各浓度标准液样品重复测定３次㊂以硫酸小檗碱浓度为横坐标（ｘ），吸光度值为纵坐标（ｙ）进行线性回归，绘制标准曲线，计算回归方程㊂１．４．２㊀微球评定指标测定１．４．２．１㊀药物包封率测定㊀以药物包封率作为微球制备工艺的评定指标㊂取制备的微球悬液用０．２２μｍ滤膜过滤，并用适量去离子水冲洗３次㊂取滤液及冲洗液混合液，按照１．４．１方法于４２３ｎｍ波长处测定药物吸光度，计算混合液中硫酸小檗碱含量及微球药物包封率［１０］㊂包封率（ＥＥ％）＝微球中药物量／总投药量ˑ１００％㊂１．４．２．２㊀微球形态与粒径测定㊀取硫酸小襞碱壳聚糖－海藻酸钠微球样品置于载玻片上，用显微镜观察微球形态㊂应用纳米粒度仪测定微球的大小及其粒径分布㊂１．５㊀制备工艺单因素试验㊀在单因素预选试验基础上，确定海藻酸钠溶液浓度㊁氯化钙溶液浓度㊁壳聚糖溶液浓度，以及初次胶凝时间是影响微球质量的主要因素㊂根据预试验结果，每个因素选择５个水平进行单因素试验㊂１．５．１㊀海藻酸钠溶液浓度筛选㊀在氯化钙溶液浓度２．０％㊁壳聚糖溶液浓度１．２％㊁初次胶凝时间３０ｍｉｎ条件下，以海藻酸钠溶液浓度分别为０．５％㊁１％㊁１．５％㊁２％㊁２．５％水平制备载药微球，观察微球形态，测定微球药物包封率，确定海藻酸钠溶液最适浓度㊂试验重复３次㊂１．５．２㊀氯化钙溶液浓度筛选㊀在海藻酸钠溶液浓度１．５％㊁壳聚糖溶液浓度１．２％㊁初次凝胶时间３０ｍｉｎ条件下，以氯化钙溶液浓度分别为１．０％㊁１．５％㊁２．０％㊁２．５％㊁３．０％水平制备载药微球，观察微球形态，测定药物包封率，确定氯化钙溶液最适浓度㊂试验重复３次㊂１．５．３㊀初次凝胶时间筛选㊀在海藻酸钠溶液浓度１．５％㊁氯化钙溶液浓度２．０％㊁壳聚糖溶液浓度１．２％条件下，以初次凝胶时间分别为１０㊁２０㊁３０㊁４０㊁５０ｍｉｎ水平制备载药微球，观察微球形态，测定药物包封率，确定初次凝胶最适时间㊂试验重复３次㊂１．５．４㊀壳聚糖溶液浓度㊀在海藻酸钠溶液浓度１．５％㊁氯化钙溶液浓度２．０％㊁初次凝胶时间３０ｍｉｎ条件下，分别以为壳聚糖溶液浓度０．４％㊁０．８％㊁１．２％㊁１．６％㊁２％水平制备载药微球，观察微球形态，测定微球药物包封率，确定壳聚糖溶液最适浓度㊂试验重复３次㊂１．６㊀制备工艺优化１．６．１㊀试验设计㊀基于单因素试验结果，应用Ｂｏｘ－Ｂｅｈｎｋｅｎ设计原理，设计四因素三水平响应曲面分析试验，优化载药微球制备的各因素最适水平，因素水平设计见表１㊂表１㊀Ｂｏｘ－Ｂｅｈｎｋｅｎ设计的因素水平Ｔａｂ１㊀ＴｈｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄｌｅｖｅｌｓｆｏｒＢｏｘ－Ｂｅｈｎｋｅｎｄｅｓｉｇｎ因素海藻酸钠浓度／％壳聚糖浓度／％氯化钙浓度／％初次凝胶时间／ｍｉｎ－１１．２５０．７１．７５２５０１．５０．８２３０１１．７５０．９２．２５３５１．６．２㊀数据处理及模型拟合㊀应用ＤｅｓｉｇｎＥｘｐｅｒｔ８．０．６软件中Ｂｏｘ－Ｂｅｈｎｋｅｎ方法，对制备硫酸小檗碱微球所得数据进行处理，将药物包封率（因变量）与各因素（自变量）进行多元线性回归和二项式方程拟合，响应曲面法设计方案见表２㊂表２㊀响应曲面法设计方案Ｔａｂ２㊀Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｕｒｆａｃｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｄｅｓｉｇｎｓｃｈｅｍｅ试验编号海藻酸钠浓度／％壳聚糖浓度／％氯化钙浓度／％初次凝胶时间／ｍｉｎ包封率／％１０１１０９４．０３２０－１０－１７６．４１３－１００１７６．３５４１－１００８１．４５５０－１０１７０．２９６０－１－１０８２．７２７－１０－１０６９．７０８００１１７７．５４９００００９１．９６１００－１１０７４．７９１１０１０１８５．１７１２０１－１０７２．２５１３００００９３．５４１４１０－１０８５．７５１５１００－１８２．８２１６－１１００７７．３３１７００００９２．７８１８０１０－１８３．４０１９００００９３．８９２０１１００８３．９９２１００００８９．４０２２－１０１０８４．５７２３１０１０８９．０８２４－１００－１７５．７７２５００－１１７２．８４２６１００１８８．１０２７－１－１００７４．８１２８００－１－１７３．８１２９００１－１７５．９６１．６．３㊀验证试验㊀根据优化的海藻酸钠溶液浓度㊁壳聚糖溶液浓度㊁氯化钙溶液浓度，以及初次凝胶时间，按照制备工艺流程，测定微球的药物包封率，并进行３次验证试验，验证预测结果的准确性㊂２㊀结果与分析２．１㊀标准曲线绘制㊀以吸光度值为纵坐标，硫酸小檗碱浓度为横坐标绘制标准曲线，得出回归方程：ｙ＝０．０１２９ｘ＋０．０３９４（Ｒ２＝０．９９９）㊂由图１可知，硫酸小檗碱质量浓度在０．５ ５０μｇ／ｍＬ范围内时，其吸收度与药物浓度的线性关系良好㊂图１㊀硫酸小檗碱标准曲线Ｆｉｇ１㊀ＳｔａｎｄａｒｄｃｕｒｖｅｏｆＢｅｒｂｅｒｉｎｅＳｕｌｆａｔｅ２．２㊀单因素试验结果２．２．１㊀海藻酸钠溶液浓度对微球性能的影响㊀由图２可知，随着海藻酸钠溶液浓度的增大，微球药物包封率逐渐升高，整齐度逐渐变好，粒径无明显变化㊂当海藻酸钠浓度超过２．０％时，虽然微球的包封率也逐渐升高，但微球的圆整度下降，制备微球难度加大㊂综合考虑各因素，选择海藻酸钠溶液的最佳浓度为１．５％㊂图２㊀海藻酸钠浓度对微球包封率的影响（ｎ＝３）Ｆｉｇ２㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ２．２．２㊀氯化钙溶液浓度对微球性能的影响㊀由图３可知，随着氯化钙溶液浓度的升高，药物的包封率也逐渐升高，但当氯化钙溶液浓度超过２％时，微囊的圆整度降低，脆性增大，因此，选择氯化钙溶液的最佳浓度为２％㊂图３㊀氯化钙浓度对微球包封率的影响（ｎ＝３）Ｆｉｇ３㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃａｌｃｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ２．２．３㊀初次凝胶时间对微球性能的影响㊀由图４可知，随着初次凝胶时间由１０ｍｉｎ延长至３０ｍｉｎ，微球的整齐度㊁药物包封率逐渐升高，但初次凝胶时间由３０ｍｉｎ延长至５０ｍｉｎ时，微球的整齐度和药物包封率变化不明显（Ｐ＞０．０５），因此，选择最佳初次凝胶时间为３０ｍｉｎ㊂图４㊀初次凝胶时间对微球包封率的影响（ｎ＝３）Ｆｉｇ４㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｔｉｍｅｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ２．２．４㊀壳聚糖溶液浓度对微球性能的影响㊀由图５可知，随着壳聚糖浓度增加，虽然微球的整齐度变化不明显，粒径也无明显变化，但壳聚糖溶液浓度为０．８％时，微球的药物包封率最高，因此，选择壳聚糖溶液最佳浓度为０．８％㊂２．３㊀制备工艺优化结果２．３．１㊀统计模型与方差分析㊀通过回归分析，得多元回归方程：Ｙ＝９２．３１＋４．３９Ｘ１＋２．９７Ｘ２＋３．２４图５㊀壳聚糖浓度对微球包封率的影响（ｎ＝３）Ｆｉｇ５㊀ＥｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃｈｉｔｏｓａｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓＸ３＋０．１８Ｘ４＋５．０００Ｅ－００３Ｘ１Ｘ２－２．８８Ｘ１Ｘ３＋１．１８Ｘ１Ｘ４＋７．４３Ｘ２Ｘ３＋１．９７Ｘ２Ｘ４＋０．６４Ｘ３Ｘ４－４．４８Ｘ１２－６．１２Ｘ２２－６．５７Ｘ３２－８．３９Ｘ４２，回归系数Ｒ２＝０．９０５９，回归方程与实际模型拟合度良好㊂对二项式方程中各系数进行Ｆ检验，由表３可知，Ｘ１㊁Ｘ２㊁Ｘ３为极显著因素，Ｘ２与Ｘ３的交互作用极显著（Ｐ＜０．０１）㊂此模型的失拟项Ｐｒ＞Ｆ值为０．０８３４，大于０．０５，模型失拟项不显著（Ｐ＞０．０５），说明模型选择合理㊂表３㊀回归方程方差分析结果Ｔａｂ３㊀Ｖａｒｉａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｅｑｕａｔｉｏｎ来源平方和自由度均方和Ｆ值Ｐｒ＞Ｆ值模型１４７７．７４１４１０５．５５９．６３＜０．０００１Ｘ１２３１．０９１２３１．０９２１．０７０．０００４Ｘ２１０６．２１１１０６．２１９．６９０．００７６Ｘ３１２６．１０１１２６．１０１１．５００．００４４Ｘ４０．３７１０．３７０．０３４０．８５６０Ｘ１Ｘ２１．０００Ｅ－００４１１．０００Ｅ－００４９．１１９Ｅ－００６０．９９７６Ｘ１Ｘ３３３．２９１３３．２９３．０４０．１０３３Ｘ１Ｘ４５．５２１５．５２０．５００．４８９６Ｘ２Ｘ３２２０．６７１２２０．６７２０．１２０．０００５Ｘ２Ｘ４１５．５６１１５．５６１．４２０．２５３３Ｘ３Ｘ４１．６３１１．６３０．１５０．７０６０Ｘ１２１３０．２３１１３０．２３１１．８８０．００３９Ｘ２２２４２．６１１２４２．６１２２．１２０．０００３Ｘ３２２７９．６３１２７９．６３２５．５００．０００２Ｘ４２４５６．４１１４５６．６１４１．６２＜０．０００１残差１５３．５２１４１０．９７失拟检验１４０．７０１０１４．０７４．３９０．０８３４纯误差１２．８２４３．２１总离差１６３１．２７２８㊀注：Ｐｒ＞Ｆ值小于０．０５，表明模型或考察因素有显著影响；Ｐｒ＞Ｆ值小于０．０１，表明模型或考察因素有极显著影响㊂㊀Ｎｏｔｅｓ：ｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＰｒ＞Ｆｌｅｓｓｔｈａｎ０．０５ｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｔｈｅｍｏｄｅｌｏｒｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｈａｖｅａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅ；ｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＰｒ＞Ｆｌｅｓｓｔｈａｎ０．０１ｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｔｈｅｍｏｄｅｌｏｒｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｓｅｘｔｒｅｍｅｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ．２．３．２㊀响应曲面分析㊀利用ＤｅｓｉｇｎＥｘｐｅｒｔ８．０．６软件作响应曲面图及等高线图，在筛选因素水平范围内，微球药物包封率存在最大值，即等高线图标注的中心点㊂由图６可知，当壳聚糖溶液浓度一定时，随氯化钙溶液浓度的升高，包封率快速增大，然后又减小㊂当氯化钙溶液浓度一定时，随着壳聚糖溶液浓度的升高，包封率快速增大，然后又减小㊂响应曲面图的曲线比较陡峭，说明壳聚糖㊁氯化钙两因素的交互作用对包封率影响显著（Ｐ＜０．０５），包封率的最大值应在氯化钙浓度１．９５％ ２．１５％和壳聚糖浓度０．８０％ ０．９０％范围内㊂由图７可知，当初次凝胶时间一定时，随着海藻酸钠浓度的升高，包封率快速增大，然后又减小㊂当海藻酸钠溶液浓度一定时，随着初次凝胶时间的延长，包封率快速增大，然后又减小，包封率的最优值应在海藻酸钠溶液浓度１．４５％ １．６５％和初次凝胶时间２９ ３３ｍｉｎ范围内㊂等高线图呈椭圆形，说明壳聚糖㊁氯化钙两因素具有一定的交互作用㊂图６㊀氯化钙浓度与壳聚糖浓度交互响应面图及其等高线图Ｆｉｇ６㊀Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｃｏｎｔｏｕｒｐｌｏｔｓｆｏｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｂｅｔｗｅｅｎｃａｌｃｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｃｈｉｔｏｓａｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ图７㊀海藻酸钠浓度与凝胶时间交互响应面图及其等高线图Ｆｉｇ７㊀Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｃｏｎｔｏｕｒｐｌｏｔｓｆｏｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｂｅｔｗｅｅｎｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｔｉｍｅ２．３．３㊀优化分析㊀应用ＤｅｓｉｇｎＥｘｐｅｒｔ８．０．６软件，模拟的最佳工艺条件：海藻酸钠溶液浓度１．５７％，壳聚糖溶液浓度０．８６％，氯化钙溶液浓度２．１３％，初次凝胶时间为３０．７１ｍｉｎ，在此条件下，硫酸小檗碱微球包封率理论值为９４．６９９１％㊂根据最优化工艺流程进行了３次验证试验，硫酸小檗碱包封率的实测平均值为９４．０９％，这说明试验设计和数学模型具有可靠性和重现性㊂２．４㊀微球形状与粒径分布㊀微球外观形状为规则球形，表面光滑圆整，无明显的聚集现象，见图８㊂纳米粒度仪测定结果表明，应用筛选的最佳工艺制备的微球平均粒径为３２９ｎｍ，且呈正态分布，见图９㊂图８㊀微球形态Ｆｉｇ８㊀Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ图９㊀微球粒径分布Ｆｉｇ９㊀Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｓｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ３㊀讨论与结论３．１㊀微球制备的影响因素㊀海藻酸钠－壳聚糖载药微球的形状㊁致密度㊁药物包封率㊁微球降解速率，以及药物释放动力学等质量性能，主要取决于制备微球的高分子材料及其浓度㊁交联剂钙离子浓度㊁聚合反应时间㊁溶液ｐＨ值等因素㊂由于采取的制备方法㊁生产的原材料和包载药物的不同，因此微球制备的工艺条件也有差异㊂徐连敏等［１１］研究表明，决定微球质量和药物包封率的影响因素依次为壳聚糖浓度＞氯化钙浓度＞海藻酸钠浓度＞药物载量㊂张华等［１２］确定的影响因素依次为海藻酸钠质量分数＞壳聚糖质量分数＞氯化钙质量分数＞海藻酸钠与药物比㊂岳春华等［１３］证实，影响微球质量的因素依次是明胶用量＞药料比＞乳化剂用量＞壳聚糖用量㊂本研究通过单因素试验和响应曲面法证实，决定微球质量的主要影响因素依次为：海藻酸钠溶液浓度＞氯化钙溶液浓度＞壳聚糖溶液浓度＞胶凝时间，从总体试验结果看，本试验与其他学者的研究结果基本一致，由此可见，这些因素是决定微球制备的关键因素㊂３．２㊀工艺条件的筛选㊀在微球制备过程中，钙离子作为交联剂，首先与海藻酸钠分子的－ＣＯＯ－结合形成凝胶球，凝胶球再与壳聚糖溶液混合，海藻酸钠分子的羧基与壳聚糖分子的氨基络合，形成致密的微球［１４－１５］㊂由于海藻酸钠溶液㊁氯化钙溶液及壳聚糖溶液浓度决定着溶液的粘度及其电荷数，所以溶液的浓度直接影响着微球的形成，在一定范围内通过改变材料浓度可调节微球的质量特性㊂徐连敏等［１１］研究表明，使用２％海藻酸钠溶液㊁０．５％氯化钙溶液和０．４％壳聚糖溶液，胶凝１０ｍｉｎ，可制备理想微球㊂张华等［１２］优化的制备工艺为２％海藻酸钠溶液㊁２％氯化钙溶液㊁０．１％壳聚糖溶液，海藻酸钠与药物比３ʒ１㊂岳春华等［１３］筛选的最佳制备条件为２％明胶㊁１％壳聚糖㊁药料比１ʒ１，所得微球成球性好㊁粒径分布均匀㊂王家荣等［１６］试验证实，制备微球的适宜海藻酸钠浓度为２％，氯化钙浓度为１．５％㊂朱敏莉等［１７］研究显示，海藻酸钠溶液浓度为３％时，能制成分散的大小整齐的圆形微球㊂张志辰等［１８］研究认为，氯化钙浓度为５％时，形成微球强度高㊁形状规则㊁大小均匀㊂本研究表明，１．５７％海藻酸钠溶液㊁２．１３％氯化钙溶液㊁０．８６％壳聚糖溶液和初次凝胶时间为３０．７１ｍｉｎ时，可自备药物包封率最理想的微球㊂纵观各研究结果，虽然不同学者制备微球的材料浓度均有一定的差异，笔者认为微球形成的机理主要是海藻酸钠与钙的交联反应，以及海藻酸钠与壳聚糖的聚合反应，由于材料分子的电荷及数量的确定性，其各材料间的质量分数比例理论上应基本一致，差异只是制备微球的材料溶液浓度而已㊂３．３㊀包封率的影响因素㊀微球的药物包封率是确定微球制备工艺优劣的重要指标之一㊂微球形成机理是在海藻酸钠水溶液中加入钙离子，海藻酸钠分子链的古罗糖醛酸的钠离子与钙离子发生交换反应，形成相互交联的网络结构海藻酸钙凝胶，海藻酸钠分子再与壳聚糖分子络合，最终形成具有机械强度和弹性的微球［１９］㊂由此可见，海藻酸钠浓度㊁壳聚糖浓度和氯化钙浓度决定着微球的形成速度和致密度，从而影响着药物的包封率㊂本研究表明，在一定浓度范围内适度提高海藻酸钠溶液和氯化钙溶液的浓度，有利于提高微球的形成速度和药物包封率，但过高的材浓度又会降低微球圆滑度等物理特性，从而影响影响微球的性能㊂在本研究筛选工艺条件下，制备微球的药物平均包封率为９４．０９％，明显高于何清义等［２０］制备微球的包封率６１％，与张华等［１２］制备鞣花酸壳聚糖－海藻酸钠微球的平均包封率９７．７３％，罗洋等［２１］制备的硒太子参多糖纳米微球包封率９２．４６％，以及徐连敏等［１１］制备地塞米松磷酸钠壳聚糖－海藻酸钠微球包封率９６．９０％相近，这说明本试验筛选工艺制备微球的质量良好㊂３．４㊀微球制备方法的比较㊀依据微球制备工艺，微球的制备方法主要分为喷雾法和乳化法两类㊂喷雾法需要特殊的生产设备，乳化法需要使用甲醛㊁丙酮等有机溶剂㊂这些方法不仅生产工艺复杂，生产效率低，而且使用的有机溶剂还存在着一定的毒性，污染环境，并可能导致药物的失活，因此，现有的制备技术严重制约了微球药剂的产业化进程［２２］㊂本研究综合Ｄ相乳化法，以及乳剂㊁微乳及胶体的制备方法［２３］，创新了微球的传统制备方法和剂型㊂该方法首先制备不溶于水的乳胶，然后再利用乳胶在水中的不溶性，将乳胶依次加入氯化钙和壳聚糖溶液中，乳化聚合制成载药凝胶微球㊂本研究采用搅拌乳化法制备微球，克服了滴注法和喷雾法的弊端，不需要特殊的生产设备，生产工艺简单，不使用有机溶剂，乳化及交联条件温和，制备微球整齐度好，药物包封率高，这为微球制剂的产业化生产奠定了技术基础㊂３．５㊀结论㊀本试验应用海藻酸钠㊁壳聚糖可生物降解的无毒高分子材料，优化的硫酸小襞碱壳聚糖－海藻酸钠微球制备工艺条件为：海藻酸钠溶液浓度１．５７％，氯化钙溶液浓度２．１３％，壳聚糖溶液浓度０．８６％，初次凝胶时间３０．７１ｍｉｎ，该工艺制备微球的平均粒径为３２９ｎｍ，且呈正态分布，药物包封率为９４．０９％㊂参考文献：［１］㊀李勋，韦祎，马光辉，等．缓释微球制剂的研究进展［Ｊ］．北京化工大学学报（自然科学版），２０１７，４４（６）：１－１１．ＬｉＸ，ＷｅｉＹ，ＭａＧＨ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｓｐｅｃｔｓｆｏｒｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｅｉ⁃ｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＥｄｉ⁃ｔｉｏｎ），２０１７，４４（６）：１－１１．［２］㊀赵彬然，薛伟明，张宏亮，等．壳聚糖／海藻酸钙微胶囊的通透性能［Ｊ］．化工进展，２００９，２８（１０）：１８０３－１８０５．ＺｈａｏＢＲ，ＸｕｅＷＭ，ＺｈａｎｇＨＬ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｃｈｉｔｏｓａｎ／ａｌｇｉｎａｔｅｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＰｒｏｇｒｅｓｓ，２００９，２８（１０）：１８０３－１８０５．［３］㊀ＹａｐａｒＥ，ＫａｙａｈａｎＳＫ，ＢｏｚｋｕｒｔＡ，ｅｔａｌ．Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔｅｒ⁃ｏｌｏｘｉｄａｓｅｉｎｃｈｉｔｏｓａｎ－ａｌｇｉｎｉｃａｃｉｄｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＰｏｌｙｍｅｒｓ，２００９，７６（３）：４３０－４３６．［４］㊀李志强，任彦荣．微胶囊技术及其应用研究进展［Ｊ］．化学推进剂与高分子料，２００４，２（６）：１９－２３．ＬＩＺＱ，ＲＥＮＹＲ．ＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＩｔｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ＆ＰｏｌｙｍｅｒｉｃＭａｔｅｒｉａｌｓ，２００４，２（６）：１９－２３．［５］㊀李方园，姜永莉，成颖．ＰＬＧＡ纳米粒抗肿瘤药物载体的研究进展［Ｊ］．西北药学杂志，２０１３，２８（６）：６５６－６６０．ＬｉＦＹ，ＪｉａｎｇＹＬ，ＣｈｅｎｇＹ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｐｏｌｙｐａｒｔｉ⁃ｃｌｅｓｆｏｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｓｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＮｏｒｔｈｗｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，２０１３，２８（６）：６５６－６６０．［６］㊀ＶａｎｄｅｌｌｉＭＡ，ＲｉｖａｓｉＦ，ＧｕｅｒｒａＰ，ｅｔａｌ．ＧｅｌａｔｉｎｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｗｉｔｈＤ，Ｌ－ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ，ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＰｈａｒｍ，２００１，２１５（１－２）：１７５－１８４．［７］㊀ＷｏｏＪＳ，ＰｉａｏＭＧ，ＬｉＤＸ，ｅｔａｌ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ－ｌｏａｄｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｄｏｒａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉ⁃ｔｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＰｈａｒｍ，２００７，３４５（１）：１３４－１４１．［８］㊀刘丽仙，岳娟，蒋丽刚，等．新型乳化技术在化妆品中的应用［Ｊ］．日用化学品科学，２０１７，（７）：４０－４３．ＬｉｕＬＸ，ＹｕｅＪ，ＪｉａｎｇＬＧ，ｅｔａｌ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｅｍｕｌ⁃ｓｉｆｃａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓｉｎｃｏｓｍｅｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ＆Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，２０１７，（７）：４０－４３．［９］㊀李华岑，刘素梅，韩立，等．分光光度法测定硫酸小檗碱注射液［Ｊ］．中国兽药杂志，２０１２，４６（１）：４０－４１．ＬｉＨＣ，ＬｉｕＳＭ，ＨａｎＬ，ｅｔａｌ．ＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＢｅｒｂｅｒｉｎｅＳｕｌｆａｔｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＤｒｕｇ，２０１２，４６（１）：４０－４１．［１０］薛伟明，于炜婷，刘袖洞，等．载细胞海藻酸钠－壳聚糖微胶囊的化学破囊方法研究［Ｊ］．高等学校化学学报，２００４，２５（７）：１３４２－１３４６．ＸｕｅＷＭ，ＹｕＷＴ，ＬｉｕＸＤ，ｅｔａｌ．ＣｈｅｍｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｏｆＢｒｅａｋｉｎｇｔｈｅＣｅｌｌ－ｌｏａｄｅｄＳｏｄｉｕｍＡｌｇｉｎａｔｅ／ＣｈｉｔｏｓａｎＭｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＩｎＣｈｉｎｅｓｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ，２００４，２５（７）：１３４２－１３４６．［１１］徐连敏，陈改清，刘敬楠．地塞米松磷酸钠壳聚糖－海藻酸钠微囊的制备工艺研究［Ｊ］．中国现代应用药学杂志，２００５，２２（３）：２１２－２１４．ＸｕＬＭ，ＣｈｅｎＧＱ，ＬｉｕＪＮ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｄｅｘａｍｅｔｈｓｏｎｅｓｏｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｈｉｔｏｓａｎ－ａｌｇｉｎａｔｅｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒ⁃ｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＡｐｐｌｉｅｄＰｈａｒｍａｃｙ，２００５，２２（３）：２１２－２１４．［１２］张华，杨丹，靳诗英，等．鞣花酸壳聚糖－海藻酸钠微球的制备工艺［Ｊ］．中国医院药学杂志，２０１５，３５（１７）：１６０５－１６１１．ＺｈａｎｇＨ，ＹａｎｇＤ，ＪｉｎＳＹ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｄｏｆｃｈｉｔｏｓａｎ－ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅａｌｇｉｎａｔｅｅｌｌａｇｉｃａｃｉｄｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＨｏｓｐＰｈａｒｍＪ，２０１５，３５（１７）：１６０５－１６１１．［１３］岳春华，张志伟，符大天，等．水杨酸壳聚糖－明胶微囊制备工艺的优化［Ｊ］．华西药学杂志，２０１４，２９（５）：４９４－４９６．ＹｕｅＣＨ，ＺｈａｎｇＺＷ，ＦｕＤＴ，ｅｔａｌ．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄｃｈｉｔｏｓａｎ－ｇｅｌａｔｉｎｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ［Ｊ］．ＷｅｓｔＣｈｉ⁃ｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１４，２９（５）：４９４－４９６．［１４］ＳｈｅｎｔＬ，ＨｏｗａｒｄＪＷ，ＳｃｏｔｔＢＫ，ｅｔａｌ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｋｉｎｅｔｉｅｓａｎｄｇｅｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｂｌｏｅｋｅｄｄｉｉｓｏｃｙｉｎａｔｅｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｃｈｉｔｏｓａｎｈｙｄｒｏ⁃ｇｅｌｓ［Ｊ］．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＰｏｌｙｍｅｒｓ．２００３（５４）：１９３－１９９．［１５］陈益清，孙多先，孙绵方．ＡＣＡ离子取代凝胶多价离子置换性能研究［Ｊ］．高分子材料科学与工程．２００２，１８（６）：１３３－１３６．ＣｈｅｎＹＱ，ＳｕｎＤＸ，ＳｕｎＪＦ．ＴｈｅＳｔｕｄｙｏｎｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔｉｏｎｒｅ⁃ｐｌａｃｅｍｅｎｔｏｆＡＣＡｉｏｎｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＧｅｌｓ［Ｊ］．ＰｏｌｙｍｅｒｉｃＭａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｃｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．２００２，１８（６）：１３３－１３６．［１６］王家荣，金谊，刘望才，等．海藻酸钠－壳聚糖－海藻酸钠生物微胶囊的制备［Ｊ］．宁波大学学报（理工版），２００７，２０（４）：５１６－５７３．ＷａｎｇＪＲ，ＪｉｎＹ，ＬｉｕＷＣ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅ－ｃｈｉｔｏｓａｎ－ａｌｇｉｎａｔｅｂｉｏｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｉｎｇｂｏＵ⁃ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＥｄｉｔｉｏｎ），２００７，２０（４）：５１６－５７３．［１７］朱敏莉，薛伟明，赵彬然，等．ＡＣＡ液芯微胶囊制备工艺优化［Ｊ］．化工进展，２０１０，２９（１）：１２４－１２７．ＺｈｕＭＬ，ＸｕｅＷＭ，ＺｈａｏＢＲ，ｅｔａｌ．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｌｇｉｎａｔｅ－ｃｈｉｔｏｓａｎ－ａｌｇｉｎａｔｅｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓｗｉｔｈｌｉｑｕｉｄｃｏｒｅ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＰｒｏｇｒｅｓｓ，２０１０，２９（１）：１２４－１２７．［１８］张志辰，王英，董明盛，等．壳聚糖－海藻酸钠液芯微胶囊机㊀㊀械强度优化研究［Ｊ］．江苏农业科学，２０１０（１）：２６８－２６９．ＺｈａｎｇＺＣ，ＷａｎｇＹ，ＤｏｎｇＭＳ，ｅｔａｌ．ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＳｔｒｅｎｇｔｈｏｆａｌｇｉｎａｔｅ－ｃｈｉｔｏｓａｎｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ［Ｊ］．ＪｉａｎｇｓｕＡｇｒｉｃｕｌ⁃ｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１０（１）：２６８－２６９．［１９］魏靖明，张志斌，冯华林，等．海藻酸钠作为药物载体材料的研究进展［Ｊ］．化工新型材料，２００７，３５（８）：２０－２２．ＷｅｉＱＭ，ＺｈａｎｇＺＭ，ＦｅｎＨＬ，ｅｔａｌ．Ｓｔｕｄｙｏｎａｌｇｉｎａｔｅａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｍａｔｅｒｉａｌ［Ｊ］．ＮｅｗＣｈｅｍｉｃａｌＭａｔｅｒｉａｌｓ，２００７，３５（８）：２０－２２．［２０］何清义，温立升，李强，等．海藻酸盐控释微球的制备及其体外释药特性［Ｊ］．生物医学工程学杂志，２００７，２４（６）：１３０１－１３０４．ＨｅＱＹ，ＷｅｎＬＳ，ＬｉＱ，ｅｔａｌ．Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｇｉｎａｔｅｍｉｃｒｏ⁃ｓｐｈｅｒｅｆｏｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅａｎｄｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｒｅｌｅａｓｅｃｈａｒ⁃ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎＶｉｔｒｏ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２００７，２４（６）：１３０１－１３０４．［２１］罗洋，刘晓盼，龙瑶，等．响应曲面法优化硒太子参多糖纳米微球的制备工艺［Ｊ］．中国兽医科学，２０１８，４８（１１）：１４４８－１４５７．ＬｕｏＹ，ＬｉｕＸＰ，ＬｏｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｅｃｈ⁃ｎｏｌｏｇｙｏｆｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｅｌｅｎｉｕｍｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓｂｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｕｒｆａｃｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＳｃｉｅｎｃｅ，２０１８，４８（１１）：１４４８－１４５７．［２２］徐一驰，赵楚翘，刘志辉．海藻酸钠／壳聚糖微载体的研究进展［Ｊ］．中国生物制品学杂志，２０１８，３１（３）：３３２－３３５．ＸｕＹＣ，ＺｈａｏＣＱ，ＬｉｕＺＨ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｓｏｄｉｕｍａｌｇｉ⁃ｎａｔｅ／ｃｈｉｔｏｓａｎｍｉｃｒｏｃａｒｒｉｅｒｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，２０１８，３１（３）：３３２－３３５．［２３］史同瑞，王爽，朱丹丹，等．液体石蜡乳的研制及稳定性试验［Ｊ］．中国兽药杂志，２０１４，４８（１）：３１－３４．ＳｈｉＴＲ，ＷａｎｇＳ，ＺｈｕＤＤ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙｅｖａｌ⁃ｕａｔｉｏｎｏｆｌｉｑｕｉｄｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｕｌｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｅｔｅｒｉ⁃ｎａｒｙＤｒｕｇ，２０１８，３１（３）：３３２－３３５．（编辑：陈希）。

海藻酸-壳聚糖微球的制备及其在生物医药领域的应用
金鑫;杨军星;王英男;刘志辉;王博蔚
【期刊名称】《国际口腔医学杂志》
【年(卷),期】2018(45)4
【摘要】壳聚糖是唯一的天然碱性氨基多糖,海藻酸是一种天然阴离子多聚糖,这两种物质都具有良好的生物相容性,无细胞毒性,具有生物可降解性,是制备微球的良好材料.本文综合阐述了近年来国内外联合利用壳聚糖和海藻酸两种天然高分子物质制备微球的主要方法(包括离子交联法和乳化法),以及海藻酸-壳聚糖微球作为药物载体在生物医药领域的应用.
【总页数】6页(P414-419)
【作者】金鑫;杨军星;王英男;刘志辉;王博蔚
【作者单位】吉林大学口腔医院修复科长春130021;吉林大学口腔医院修复科长春130021;吉林大学化学学院长春130021;吉林大学口腔医院修复科长春130021;吉林大学第二医院妇产科长春130041
【正文语种】中文
【中图分类】R318.08
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