癌症的基因治疗
摘要
癌症基因治疗是依靠遗传物质基因通过某种手段导入体内或肿瘤内治疗肿瘤癌症，达到阻止肿瘤癌症生长、转移、复发的目的。近年来的研究表明癌症的基因治疗为攻克癌症开辟了新途径，。因此长久以来，癌症基因治疗的研究备受人们关注。本文综述了癌症基因治疗策略、肿瘤靶向及癌症基因治疗在治疗癌症中的应用前景。
关键词：癌症基因治疗治疗策略肿瘤靶向应用前景
ABSTRACT
Cancer gene therapy is relying on certain means to trandfer genetic material gene to the body or tumor to prevent tumor cancer ftom growing, transferring, repapsing. Recent research shows that cancer gene therapy is a new way to overcome cancer. Therefore , much research concerning gene therapy for cancer has been made. In this paper, cancer gene therapy strategies, tumor targeting and the prospect in therapy of cancer gene therapy are reviewed.
Key words:cancer gene therapy treatment strategy tumor targeting applications prospect
目录
一前言 (4)
二本论 (5)
2.1癌症基因治疗策略 (5)
2.1.1免疫疗法 (5)
2.1.2介导抑癌基因和诱导死亡 (5)
2.1.3酶前体药物治疗 (6)
2.1.4抑制肿瘤血管发生 (7)
2.2肿瘤靶向 (7)
2.2.1直接注射 (8)
2.2.2区域性传送 (8)
2.2.3肿瘤特异的载体结合 (8)
2.2.4肿瘤或组织特异性启动子 (9)
2.2.5肿瘤特异性病毒复制 (9)
2.2.6呼肠孤病毒 (10)
2.3癌症基因治疗的应用前景 (10)
三结论 (12)
一前言
基因治疗（gene therapy）[1]是指利用分子生物学方法将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞或组织中，以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病的一种现代生物医学新技术。尽管这项技术还处于起步阶段，但是在一些案例中已经取得了成功。基因治疗的靶细胞主要分为两大类：体细胞和生殖细胞。针对生殖细胞的基因治疗[2]，因其能引起遗传改变而受到限制。因此，目前开展的基因治疗仅限于体细胞。
二本论
2.1癌症基因治疗策略
2.1.1免疫疗法
在最初的肿瘤基因治疗的临床试验中，免疫疗法的策略使用得最为广泛[3]。其成功取决于细胞表面的肿瘤特异性抗原或者肿瘤相关性抗原能否被T细胞识别。实验证明肿瘤不表达免疫系统所能识别的抗原。现在，已知的肿瘤表达的抗原种类越来越多，它们有可能用来进行治疗。
免疫疗法可以采取三种不同的路线，它们彼此之间有重叠。这三种路线是：诱导细胞因子或者共刺激分子的表达、淋巴细胞的基因修饰和肿瘤抗原疫苗。这个领域的许多工作者都用恶性黑色素瘤或肾脏细胞癌作为肿瘤模型，因为二者很容易观察到宿主的免疫反应[4]。
2.1.2介导抑癌基因和诱导死亡
在由于正常组织向侵入性、恶性化转化的过程中，涉及多重遗传学事件，包括获得转化能力和丢失肿瘤抑制能力的突变。在肿瘤中检测到突变的肿瘤抑制基因[5]非常多，但是用来做基因治疗研究的只有p53、Rb以及细胞周期蛋白依赖的激酶（CDK）抑制基因，如p16和p21。所有这些基因都参与细胞周期调控，其中p53蛋白在细胞周期过程和诱导细胞凋亡的调控中都起到关键性作用。当应答任何潜在的细胞毒性压力如缺痒和DNA损伤时，p53能够活化一系列蛋白；从而阻止细胞从G0/G1进入S期。随后，p21蛋白结合细胞周期蛋白/cdk复合物，从而阻止Rb蛋白的磷酸化。在细胞周期中，Rb蛋白的磷酸化状态是受到严格控制的。在G1期，Rb蛋白是去磷酸化或次磷酸化的，从G1晚期到M期的最后，Rb是高度磷酸化的。当Rb蛋白处于次磷酸化的时候才行使其主要的生长抑制功能。Rb蛋白主要位于核基质中，在那里结合E2F家族转录调节蛋白。Rb和E2F 的结合会将后者由转录激活子变成抑制子，而当Rb蛋白磷酸化时会使二者分开，
这样E2F就能激活一系列非常重要的调控基因。p53还是Blc-2蛋白最主要的下游调控因子。Blc-2能和前调亡蛋白Bax形成异源二聚体来组织调亡。有趣的是，p53还是Bax表达的强诱导物，因而在促进正常细胞调亡的过程中起重要作用。然而在发生p53基因突变的肿瘤中Bax和Blc-2的蛋白调控没有了，因而细胞无法正常调亡。
所以利用恢复野生型p53表达和凋亡酶激活细胞凋亡来抑制癌基因的表达。
2.1.3酶前体药物治疗
病毒指导的酶－前体药物[6]治疗（VDEPT）有两个基本特点。第一是将非人源酶的编码基因通过重组病毒导入肿瘤细胞。选择这种酶的原因在于它能够将非病毒的前体药物转变成具有细胞毒性，从而可以杀死这种细胞。在肿瘤细胞的微环境内，让肿瘤细胞自己产生活性药物可以比全身用药获得更高的浓度，因而可以取得根号的治疗指数。
VDEPT的概念来自于对抗体指导的酶—前体药物治疗（ADEPT）的研究，ADEPT是依靠针对肿瘤特异性抗原的抗体将酶本身送入肿瘤细胞。VDEPT同ADEPT相比的优点在于，VDEPT中的酶是肿瘤细胞自己产生的，而不是存在于间隙组织中的，这样可以在细胞内产生高浓度的活性酶，能够随时结合激活所需的共作用因子。而且，抗体－酶共轭物固有的，免疫原性可能妨碍重复给药。
VDEPT的第二个重要的特征是所谓的“旁观者效应”。这里指的是一个细胞的活性酶可以杀死相邻的非转导的细胞，进而使我们不需要再对所有的肿瘤细胞进行转导。就目前的载体技术来说，转导所有的肿瘤细胞显然是不现实的。
理想的酶由单一肽链组成，具有较小的分子量，而且不受转录后调控的限制。从根本上讲，那些亚基的催化活性必须不同于任何一种人类的酶，所以现在使用的绝大部分来自细菌和病毒。一些潜在的酶—前体药物治疗的可取参数有：前体药物相关的活性形式具有高度差别的细胞毒性，低Km和高Kcat值，这样在任何前体药物和酶的浓度下使活性产物的产量达到最大化。前体药物及其细胞毒形式的物理化学性质，如脂溶性，会影响到其在细胞中的分布、细胞摄取以及旁观者杀死效应。激活的细胞毒试剂的半衰期也会影响到分布和效率：长半衰期能使
