文章编号：１００５—２２１６（２００８）０６—０４０５一０２
妊娠期与哺乳期合理用药的评价
杨慧霞
关键词：妊娠期；哺乳期；合理用药
ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｒｅｇｎａｎｃｙｐｅｒｉｏｄ；ｌａｃｔａｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄ；ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇ—ｕｓｉｎｇ
中图分类号：Ｒ７１文献标志码：Ｃ
在２０世纪中期之前，大多数医生认为胎盘是天然屏障
并像盾牌一样抵挡外界不良环境对胎儿影响，孕期使用药
物不会通过胎盘危及胎儿。但上世纪５０年代，发生了新药
反应停事件（肢体缺陷）．谚药在临床应用之前曾在很多种
动物实验中进行安全性评估，被认为是安全的，一种疗效好
的催眠／镇静药物。尽管妊娠期服用反应停引发了一系列
明显的胎儿结构畸形，但是在Ｉ临床应用许多年后数千名明
显畸形婴儿的出生才证实了这种因果关系，发现了该药早
孕期应用的危害。这也反映出妊娠期确定药物的副反应十
分困难。作为医生我们不希望再看到妊娠期致畸作用像
“反应停”类似的现象（大约１／３在早孕期应用该药的妊娠
期妇女分娩出畸形儿）。自从“反应停”药物事件后，大家
对于妊娠期药物使用的担心越来越多，这也促进了美国
１９６２年药物条例的颁布。根据这项条例，每种药物必须在
说明书上标明其使用的安全性和有效性，使用指征的相关
研究情况。另外，二乙基己烯雌酚（ＤＥＳ，人工合成的雌激
素）作为治疗早孕并发症的药物被临床广泛地采用多年
后，人们发现该药孕期应用和女婴将来阴道腺癌发生相关。
孕期应用ＤＥＳ所致的副反应，成为了宫内暴露药物所导致
后代远胡影响的例子，这种远期影响虽然很难被发现，但在
今后临床中评价妊娠期药物时必须加以考虑。
胎儿处于发育过程，各器官发育未完善，孕期如用药不
当，对孕妇、胎儿，新生儿可能产生不良影响，孕期尽量减少
药物应用。但是，世界卫生组织（ＷＨＯ）完成的一项涉及２２
个国家１４７７８名妊娠期妇女用药的调查显示，８６％的女性在
妊娠期服用药物，平均每人接受２．９种处方药，该项调查并
没有涉及没有经过医生建议和获得处方的非处方药的使
用…。ＷＨＯ经调查指出：“毫无疑问，根据现有的知识，目前
许多药物在妊娠期被没有指征地广泛地应用。孕妇最常用
的处方药物为抗生素，所以，如何在孕妇病情需要时，医生合
理选择用药就显得十分重要。本期中特别讲述了妊娠期抗
生素的应用，对指导孕期临床上药物选择将起到一定的帮
助。非处方药物中，１／２～２／３为解热镇痛药，目前临床卜常
用的解热镇痛药对乙烯氨基酚（包括扑热息痛，醋氨酚，百服
作者单位：北京大学第一医院妇产科，北京１０００３４
电子信箱：ｙａｎｇｈｕｉｘｉａ６８８＠ｓｉｎａ．ＣＯＩＩＩ
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宁，必理通，泰诺林，斯耐普）均为Ｂ类药物，属于非那西汀的代谢产物，目前尚未发现有致畸影响口一。妊娠各期短期应用是安全的。尤其，孕妇在高热时不及时用药，高热本身也会对胎儿神经系统的发育造成一定的影响。
我国目前临床上存在的问题：一方面，孕妇患有各种疾病需用药物治疗时不肯用药，以致病情加重。另外，孕妇患病需用药物治疗，药物选择不合理。为保证孕期用药的合理性，了解妊娠期孕妇的药物代谢特点十分重要。
孕期药物吸收发生改变；肝脏对药物的解毒能力下降；多数药物与白蛋白结合少，血中游离药物增加；由于孕期肾脏滤过率增加，加快了药物的排泄，药物半衰期缩短。子痫前期或慢性肾炎等合并肾功不全时，药物的半衰期延长，此时用药，应予以重新估计。再者，妊娠２８周后几乎所有药物均能通过胎盘；所以，在妊娠期选择用药时应考虑到上述情况。另外，同一种药物，在妊娠不同时期，对胎儿的影响存在差异，多数具有致畸作用的药物，在妊娠中、晚孕期应用可能是相对安全的。
评价妊娠期药物使用是否会引发胎儿畸形时，应考虑药物的种类（包括半衰期）、服用剂量、用药时胎龄，以及药物可能存在的个体差异；一些研究证据显示，人群中有相当一部分人的药物代谢能力发生了改变，如细胞色素Ｐ４５０同工酶在很多药物的中间代谢途径中起作用‘２ｊ。而在一些群体中，可能有高达１０％的人存在一种或多种同工酶缺失或没有活性。因此在这些人群中，药物的浓度会很高，而且能在体内持续很长时间，胚胎或胎儿会比正常母亲的胚胎／胎儿暴露在更高浓度的药物中。在众多影响药物致畸的因素中，妊娠期用药时机十分重要，受精后２周内，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响；受精后２—８周以内，被称为“致畸高度敏感期”，此阶段胚胎各器官对不同药物的毒性反应也不相同，并非接受具有致畸作用的药物后胚胎均出现畸形，与胚胎对药物敏感性有关。受精后第９周至足月这一阶段胎儿神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化，受到某些药物作用后，由于胎儿肝脏对药物代谢能力差及血脑通透性高，易使胎儿受损，此阶段不是导致胎儿畸形的发生，主要是药物毒性反应，如对中枢神经系统的损害，胎儿生长发育受累导致低出生体重和远期功能行为异常等。因此，妊娠期药物不恰当的使用不
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仅会导致胎儿先天结构畸形，尚有证据表明可能影响后代智力、功能发育等。胎儿宫内暴露于某些药物的中毒表现可以是细微的、未预料的和迟发的，例如，宫内暴露于ＤＥＳ的女性以后患阴道腺癌的危险度增加，这引起了人们对孕期药物使用远期影响的担心，但这种恶性肿瘤直到青春期才能被发现。
妊娠期与哺乳期药物应用安全性的评价随着药物在临床应用时间增加也会得到不断改变，例如．大环内酯类抗生素，阿奇霉素在开始应用临床时缺乏孕期应用经验，几年后。基于孕期使用观察发现该药不增加胎儿畸形，目前已被广泛应用于孕期。关于孕期口服降糖药以往被认为属于禁忌范畴，自２０００年美国学者将优降糖（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）用于妊娠中、晚期，由于该药胎盘透过率极低，治疗剂量时，胎儿脐血中检测不出该药，目前在许多国家已将该药用于妊娠期糖尿病治疗中¨Ｊ。另外，本期关于妊娠及哺乳期用药对子代影响的循证医学研究进展一文，亦指出临床医生在今后孕期药物选择中应学会应用高质量的证据，防止单纯凭经验指导孕期和哺乳期用药。
目前，临床上经常会遇到孕妇及家属对孕妇曾服用过某些药物足否将导致胎儿畸形提出的质疑。多数医生对孕期药物致畸作用的解释仅限于药物说明书或凭经验，对药物致畸性解释与事实存在很大的差异，缺乏基于循证医学的新依据。事实上在确定一个药物是否具有特定的致畸作用，应具有以下四项标准：人群中某一特定的出生缺陷或胎儿畸形的发生率出现突然的升高；这种胎儿畸形的升高与某一种新药的广泛应用相一致；在妊娠早期暴露于该药与婴儿出现独特缺陷之间存在联系；另外。所有的孕妇除同用某一药物外，不存在其他共同因素，但其出生的婴儿均具有此种独特的缺陷或畸形。只有具备上述特点时我们才能判定该药物与胎儿畸形发生一定关系。
我国目前母乳喂养比例不断上升，医生、药剂师等其他医务人员也需要考虑哺乳期药物使用的安全性和毒性的问题。由于缺乏药物对婴儿短期、长期的作用和安全性的知识，有时答案并不明确。在进行哺乳期用药咨询时必须获得关于母亲用药的剂量，药物在母乳中分泌的量，以及被婴儿吸收量方面的知识。除此之外，也应了解该药物对婴儿短期和长期作用的确切信息。需要强调的是，许多关于母乳分泌和合成的研究是在动物中进行的。不同种类动物母乳的成分有显著的差别，一些成分的区别会导致药物清除的差别。药物可以通过许多种途径从母体的组织、血浆中转运到母乳中。一般而言。决定母乳中药物浓度的机制与存在于机体中其他部位药物浓度的机制很相似。由于并没有测定哺乳期应用药物者其喂养婴儿血液或尿液中药物浓度，目前对于婴儿真正从母乳中吸收到的药物剂量了解甚少，因此，尚无法决定药物是否对婴儿产生影响。
哺乳期用药有些方面的问题已经明确，医生应该了解这一领域的动物实验结果，以及母亲服用药物町能对哺乳中的婴儿所带来的潜在风险。哺乳期母亲使用的许多药物还需要作进一步的研究以评估其在哺乳期的安全性。如果母亲需要服用可能对婴儿有潜在影响的药物时，就应该考虑停止哺乳。但是否哺乳最终的决定需要根据特定的疾病和治疗的方式做出个体化的选择。４引。当给予乳母放射性药物时，应当避免哺乳。药物排泄入母乳的状况也许可能会和反应停的时代非常相似，只有当母亲服用的药物被发现会对胎儿造成灾难性的影响时人们才能意识到其不良影响。同样，哺乳的产妇也应了解这些因素，并且需对服用非处方药进行自我控制。由于母亲服药之后几乎所有的药都会存在于母乳中，尽管目前认为只有很少的药对婴儿有毒性，但也应尽量减少哺乳期母亲对药品的使用。如果医生经过权衡利弊，分析认为母亲必须用药，也可以在哺乳后用药来减少婴儿药物的暴露。
由于很多药物在人类中的应用经验比较少，对于在妊娠期和哺乳期服药的妇女来讲，很少有一个绝对的答案。即使一种药物在大量暴露人群中没有出现问题．也不能排除个体的易感性，所以我们Ｉ临床上应遵循“妊娠期没有特殊原因不要用药”的原则，尤其在妊娠早期。生育年龄准备怀孕的妇女用药应慎重；另外，孕妇健康有利于胎儿的正常争长发育，患有急、慢性疾病者应在孕前进行治疗。孕期患病需要用药时，应根据病情在医生指导下选用有效且对胎儿相对安全的药物。孕期用药一般应选择单独用药而避免联合用药；选用孕期应用结论比较肯定的药物避免使用比较新的、但尚未肯定对胎儿是否有不良影响的药物。严格掌握剂量和用药持续时间，注意及时停药。孕妇已用了某种可能致畸的药物，应根据用药量、用药时间等因素综合考虑处理方案。早孕期用过明显致畸药物应考虑终止妊娠。所以，在对暴露病人进行咨询或为妊娠期和哺乳期妇女选择合适的药物时需要同时考虑动物实验和人体试验的结果。妊娠期妇女的用药对医生来说是一个特别的问题，在为孕产妇开药时不仅仅要考虑药物在母体的代谢，一定要牢记胎儿、新生儿也是药物潜在的接受者，我们应牢记历史的教训，尽量避免重蹈“反应停”事件覆辙。
参考文献
［１］ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎＧｒｏｕｐｏｎＤｒｕｇＵｓｅｉｎＰｒｅｇｎａｎｃｙ．ＡｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｕｒｖｅｙＯＤｄｒｕｇ
ｕｔｉｌｉｚａｌｉｏｎｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］。ＩｎｔＪ彤止ＳａｆｅｔｙＭｅｄ，】９９１。ｌ：１．
［２］ＢｒｉｇｇｓＧＧ，ＦｒｅｅｍａｎＲＫ，Ｙａｆｌ＇ｅＳＪ．Ｄｒｕｇｓｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｈｅ・ｒａｔｉｏｎ［Ｍ］．７ｔｈｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，
２００５：３－１０．
［３］ＬａｎｇｅｒＯ，ＣｏｎｗａｙＤＬ，８ｅｒｋｕｓＭ，ｅｔａ１．ＡｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｇＪｙ・ｂｕｒｉｄｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｎｓ
［Ｊ］．ＮＥｎ＃ＪＭｅｄ，２０００，１６：１１３４一１１３８．
［４］ＪａｍｅｓＤＫ，ＳｔｅｅｒＰＪ，ＷｅｉｎｅｒＣＰ，ｅｔａ１．Ｈｉｇｈｒｉｓｋｐｒｅｇｎａｎｃｙ：ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓ［Ｍ］．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ，２００５：７４２．［５］ＣｕｎｎｉａｇｈａｍＦＧ．ＬｅｖｅｎｏＫＪ．ＢｌｏｏｍＳＬ，ｅｔａ１．ｗｉＵｉ∞ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ［Ｍ］．２２ｎｄｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｍ．Ｃ．Ｃｒａｗ—Ｈｉｌｌ，２００５：６４５．
（２００８—０３—１０收稿）
