肿瘤的转移机制综述

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肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展_徐建

复旦学报(医学版)Fudan Univ J Med Sci 2011Jan,38(1)Corresponding author E mail:w ang.yanhong@z s h 肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展徐建(综述) 王艳红(审校)(复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海 200032)摘要巨噬细胞起源于血液单核细胞,在不同的刺激因素作用下,巨噬细胞可分化为经典激活的巨噬细胞(M 1型)和选择性激活的巨噬细胞(M 2型)。

现在认为,肿瘤相关巨噬细胞(tumo r associated macrophages,T A M )具有M 2型巨噬细胞表型。

T A M 在肿瘤中大量浸润被认为是肿瘤患者预后不良的重要标志。

T A M 通过多种分子机制促进肿瘤血管生成和转移。

本文就T A M 促进肿瘤血管生成和转移的相关分子机制作一综述。

关键词肿瘤相关巨噬细胞; 肿瘤血管生成; 肿瘤转移中图分类号 R 730.2 文献标志码 B doi:10.3969/j.issn.1672 8467.2011.01.016Tumor associated macrophages as promoters oftumor angiogenesis and metastasisXU Jian,WAN G Yan hong(Institute of L iver Cancer,Zhongshan H ospital,Fudan Univ ersity ,S hanghai 200032,China)Ab stract Macro pahges originate fro m blood mono cytes and can differentiate into classically activated macrop hages (M 1)and alternatively activated macrophages (M 2)under d ifferent stim ulus.As far as we know,tumo r associated macrophages (TAM)was tho ught to resemble M 2 po larized m acrop hages.The tumo r patients whose tu mor tissues were infiltrated b y lo ts of TAM were believed to have p oor pro gnosis ,and TAM can prom ote tu mor angio genesis and m etastasis by diverse m olecular m echanisms.Here,we review the m olecular m echanisms that TAM prom ote tum or angiogenesis and metastasis. Key words tu mor assciated m acrop hage; angiogenesis ; metastasis巨噬细胞是一个异质的细胞群,起源于血液单核细胞并分化为M 1型(经典激活)和M 2型(选择性激活)巨噬细胞。

胰腺癌侵袭和转移机制的研究进展

１趋化因子与胰腺癌侵袭转移
趋化因子是一个促炎多肽细胞因子的超家族，有激活具和趋化白细胞的作用，许多疾病的发生发展均需趋化因子的参与。在肿瘤中趋化因子发挥多种作用，包括控制白细胞浸润至肿瘤、调节肿瘤相关的血管生成、自分泌或旁分泌方以式刺激肿瘤细胞增殖、制肿瘤细胞运动等… 。早期对趋化控因子在胰腺癌进展的研究中，多认为趋化因子是胰腺癌进展的负性调控因子，通过诱导白细胞浸润，活特异性免疫可激应答抑制胰腺癌的发生发展Ｊ。而近年来不少研究指出，趋化因子在胰腺癌侵袭转移中起着重要作用，其不仅可以诱导新生血管形成，为瘤细胞远处播散提供条件，而且还可诱导基质金属蛋白酶（ａｒｍｔｌｐｏｉａｅ，ｍｔｘｅｌｒｔｎｓｓＭＭＰ的释放，ｉａｏｅ）通过对细胞外基质和基底膜的降解，强瘤细胞的侵袭能增力Ｊ。此外，最近有大量研究表明基质细胞衍生因子（ｔ．ｓｏｒｅｌｄｒｅｃｒ，Ｄｒｌｅ — ｅｉｄｆｔ一１ＳＦ一１与其特异性受体一ＣＣａｃｌｖａｏ）Ｘ类趋化因子受体（ＸＲ所构成的ＳＦ一１ＣＣ４轴在胰ＣＣ４）Ｄ／ＸＲ
维普资讯
・
２７・６
ＭＯＥＮＯＣＬＧＦｂ２０，Ｏ．５０．ＤＲＮＯＯＹ。ｅ．０７ＶＩ１，Ｎ２
胰腺癌侵袭和转移机制的研究进展
黄陈，裘正军

内质网应激与肿瘤转移

四川大学学报（医学版）2021，52(1): 11-15J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160503内质网应激与肿瘤转移周景峰\周琴2,陈纯2,潘景轩lA1.中山大学中山眼科中心眼科学国家重点实验室（广州510060);2.中山大学附属第七医院(深圳）儿科儿童血液肿瘤专科（深圳518107)【摘要】肿瘤转移是个多步骤、低效率的生物学过程，在这个复杂过程中，肿瘤细胞发生遗传学及表观遗传学改变，使肿瘤细胞适应转移过程中所面临的不利微环境，最终在远处器官形成转移灶c内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ER stress)弓丨起的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR)是调节细胞适应不利微环境的最为重要的信号通路之一，在肿瘤细胞生长、存活、分化和维持蛋白质稳态等过程中发挥着至关重要的作用，参与到肿瘤转移的各个阶段。

本文对内质网应激信号分子促进肿瘤细胞发生上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、促进肿瘤的存活、促进肿瘤的免疫逃逸、促进肿瘤血管新生、促进肿瘤细胞黏附以及促进肿瘤细胞从休眠中苏醒等转移相关特性及其机制进行综述，为开发治疗肿瘤转移的新靶标提供参考。

【关键词】内质网应激未折叠蛋白质反应肿瘤转移A Review of the Roles of Endoplasmic Reticulum Stress in Cancer Cell Metastasis ZHOU Jing-feng\ ZHOU Qin2tCHEN Chun\ PAN Jing-xuan],".1. State Key Laboratory of Ophthalmology, Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510060, China; 2. Division of Hematology/Oncology, Department of Pediatrics, the Seventh Affiliated Hospital^ Sun Yat-Sen University, Shenzhen 518107, ChinaA Corresponding author, E-mail：****************【Abstract】Metastasis is a multistep and low-efficiency biological process driven by acquisition of genetic and/or epigenetic alterations within tumor cells. These evolutionary alterations enable tumor cells to thrive in the inhospitable microenvironment they encounter in the process of metastasis and eventually lead to macroscopic metastases in distant organs. The unfolded protein response (UPR) induced by endoplasmic reticulum (ER) stress is one of the most important mechanisms regulating cellular adaptation to an adverse microenvironment. UPR is involved in all stages of metastasis, playing an important role in tumor cell growth, survival, and differentiation and the process of maintaining protein hemostasis. Sustained activation of ER stress sensors endows tumor cells with better epithelial-mesenchymal transition (EMT), survival, immune escape, angiogenesis, cellular adhesion, dormancy-to reactivation capacity in the process of metastasis. Here, we discussed the role of UPR in regulating the above-mentioned abilities of tumor cells during metastasis, providing a reference for development of new targets for the treatment of tumor metastasis.UPR in regulating the above-mentioned characteristics and mechanisms of tumor cells during metastasis, providing a reference for development of new targets for the treatment of tumor metastasis.【Keywords】Endoplasmic reticulum stress Unfolded protein response Metastasis内质网(endoplasmic reticulum,ER)是真核生物细胞中蛋白质合成、加工、修饰的场所，对维持蛋白质稳态(proteostasis)发挥举足轻重的作用m。

原发性肝癌侵袭转移的相关分子机制

维普资讯２００２年第８卷第１期１
Ｍｅｉｌｅａｉｌｔ２０Ｖ１８Ｎ．１ｄｃｃｐｔａｅ０２，ｏ．，ｏ１ａＲｕ
原发性肝癌侵袭转移的相关分子机制
罗莹（综述）黄爱民（，审校）
（建医科大学基础医学院病理学系，建福州３ＯＯ）福福５Ｏ４
关键词：肝肿瘤；袭；移；子机制侵转分
中图分类号：Ｒ３．；Ｒ４７５７３
文献标识码：Ａ
原发性肝癌（癌）多见为肝细胞癌（ｅａｏｅｕａｃｒ肝最ｈｐｔｃｌｒａ．ｌｌ
ｃｏａＨＣ，９ｉｍ，Ｃ）在０年代以后已成为我国癌症的第二杀手。ｎ手术切除仍是疗效最好的治疗方法，肝癌根治性切除后５但年复发率仍较高，此，解肝癌侵袭转移的相关分子机制十因了
分必要。
肿瘤侵袭和转移，瘤细胞从原发瘤脱离后向周围和是（）处组织的过程，及瘤细胞穿过细胞外基质（ｘａｅｕ或远涉ｅｔｃｌ．ｒｌ１ａ，Ｃ屏障、管壁的基底膜（ａｅｅｔｍｍｒｅａｍｒｘＥＭ）ｒ血ｂｓｍｎｅｂａ，ｎＢ及穿出血管壁进入宿主微环境等环节，分为三步：Ｍ）可粘附，解，动。本文主要就这三方面内容综述如下。降移

糖基转移酶GnT-V和肿瘤的关系的研究进展

·综述·糖基转移酶GnT-V 和肿瘤的关系的研究进展耿直* 袁东智△（四川大学华西基础医学与法医学院生理学教研室，四川成都 610041）摘要蛋白质的糖基化修饰在多种生物学过程中扮演重要角色，一些特定蛋白的糖基化修饰也在肿瘤转移中具有重要作用。

N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶V （N-acetylglucosaminyltransferase-V ，GnT-V ）是N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶的家族成员之一，参与了多种蛋白质的N-糖基化修饰。

近年研究发现，GnT-V 在多种肿瘤的转移中具有重要作用。

本文聚焦GnT-V ，针对其在肿瘤转移中的最新研究进展进行综述。

关键词：N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶V ；转移；肿瘤治疗Research progress on the relationship between GnT-V and neoplasmsGeng Zhi*, Yuan Dong-zhi △(Department of Physiology, West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University,Chengdu 610041, China)Abstract Glycan modification of protein of cell is playing an important role in many biology processes, and theglycosylation of specific membrane proteins take part in the progress of metastasis.In this review, we introduced N-acetylglucosaminyltransferase-V (GnT-V), which joins N-glycan modification formation, and in recent opinions it plays a role in the tumormetastasis. We also summarized the studies on the relationships between cancer and GnT-V in last four years.Key words: N-acetylglucosaminyltransferase-V; Metastasis; Cancer therapy*作者简介：耿直，男，四川大学基础医学（基地班）专业2016级本科生，Email ：**************； △通讯作者：袁东智，男，副教授，主要从事生理学科研与教学，Email ：********************。

BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展

BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展针对近年来BGS（basigin）在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展进行综述。

BGS作为一种多种功能蛋白分子，参与炎症反应、胚胎发育、肿瘤的浸润和转移等多种病理生理过程，起到重要作用。

同时，由于BSG在肿瘤细胞表面高表达，机制作用明显，主要参与细胞与细胞之间或细胞与基质之间的相互作用，目前已成为肿瘤浸润转移等方面的研究焦点，本文现就BSG在恶性肿瘤中的临床发现及生物功能作用进行综述。

BSG；恶性肿瘤；细胞；转移doi：10.14033/ki.cfmr.20__.2.093 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（20__）02-0182-03恶性肿瘤也是癌症的一种体现，是威胁人类健康的主要疾病之一，有研究结果显示中国每年恶性肿瘤的并发率大概为0.25%。

随着BGS在恶性肿瘤临床意义和机制的研究，有效地提高了患者的生活质量，也为治疗恶性肿瘤提供了方法。

BSG也称Cluster of Differentiation 147（CD147）[1]，M6、5F7、OK、Neurothelin、OX-47或gp42，是一种广泛分布于细胞表面的高度糖基化的跨膜蛋白，分子结构中具有免疫球蛋白分子类似的结构域，属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulins superfamily，IgSF）[2]。

BSG也是一种IgSF黏附分子（cell adhesion molecular，CAM），又称为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（extracellular matrix metalloproteinases inducer，EMMPRIN）或者肿瘤胶原酶刺激因子（tumor collagenase stimulating factor，TCSF）。

大量临床研究证实，BGS在恶性肿瘤中的机制作用更加明确，针对BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究内容报道如下。

1 BSG的结构BSG是一种高度糖基化的、广泛表达于细胞表面的跨膜糖蛋白，其分子量约为50～60 kU，隶属免疫球蛋白超家族。

结直肠癌肝转移机制研究现状

收稿日期：2011-05-15作者简介：张钧书（1966-），男，浙江临安人，临安市人民医院副主任医师，硕士，从事肿瘤外科相关研究．结直肠癌肝转移机制研究现状张钧书综述1黄建审校2（1．临安市人民医院肿瘤外科，浙江临安311300；2．浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科，浙江杭州310009）摘要：结直肠癌肝转移是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其具体的细胞和分子机制仍不清楚。

为此，本文总结近年来国内外相关文献，综述结直肠癌肝转移机制及其进展。

关键词：肝肿瘤/继发性；结直肠肿瘤/病理学；肿瘤转移；蛋白质类；肿瘤标记，生物学；综述中图分类号：R735．7文献标志码：A文章编号：1001-1692（2012）04-0441-04结直肠癌在发达国家癌症相关死因中占第2位，其主要死因为肝转移。

据统计约50%的结直肠癌会发生肝转移，其5年生存率不到10%［1］。

结直肠癌肝转移是一个复杂的过程，涉及癌细胞脱离原发灶渗入脉管，游离细胞逃避免疫攻击，播散到远处器官增殖并生成血管而形成转移灶。

其转移过程主要有两种假说，（1）Paget 提出的“种子”和“土壤”学说［2］，认为有转移能力的肿瘤细胞与转移靶器官微环境相匹配。

（2）Ewing 的机械捕获学说［3］，强调原发肿瘤与转移靶器官之间的解剖关系。

事实上，在结直肠癌肝转移过程中也许是两种机制共同作用的结果［4］。

近年来，对结直肠癌肝转移机制和可能阻断途径的研究取得新进展，现综述如下。

1肿瘤转移起始细胞及标志至今，肿瘤转移的病理生理机制主要有两种学说描述，（1）随机突变学说，起源于体细胞突变的肿瘤细胞经历多步骤的基因突变与克隆演变，以及与之相关的生物学行为的改变，包括获得远处器官转移潜能。

（2）肿瘤干细胞学说，肿瘤起源于肿瘤干细胞，转移肿瘤起源于具有转移潜能的肿瘤干细胞，且肿瘤干细胞的转移潜能具有组织器官嗜异性［5］。

许多研究证实结直肠癌中存在肿瘤干细胞［6-7］。

血管周细胞在肿瘤血管生成和转移过程中的作用研究进展

血管周细胞在肿瘤血管生成和转移过程中的作用研究进展邓鑫(综述);罗茂(综述);李蓉(综述);吴剑波(审校)【摘要】A large number of studies have demonstrated that the growth and metastasis of tumors are closely correlated with tu-mor angiogenesis. Pericytes are an important part of the vascular tissues, which play a significant role in angiogenesis and vascular sta-bility. As perivascular stromal cells, pericytes can provide structural support to the blood vessels and regulate local physiological envi-ronment via its influence on the vascular stability. Although the functional role of pericytes in cancer progression remains unclear, nu-merous studies have indicated that the aberrations in the pericyte–endothelial cell signaling networks could contribute significantly on tumor angiogenesis and metastasis. This review aims to critically evaluate the results of a recent study on the functional role of peri-cytes in tumor pathophysiology and discuss potential therapeutic targets for anticancer intervention.% 大量研究证明肿瘤的生长和转移与肿瘤血管生成密切相关。

上皮间质转化与肿瘤侵袭、转移

上皮间质转化与肿瘤侵袭、转移朱娓【摘要】肿瘤转移是肿瘤发展的重要阶段,是多数恶性肿瘤患者的主要致死因素.上皮间质转化(transformation of epithelial mesenchymal,EMT)作为肿瘤发生转移的第一步,是一个动态的多基因、多步骤的生物学过程,与恶性肿瘤的侵袭、转移关系密切.研究EMT发生发展机制,寻找控制肿瘤侵袭、转移的有效途径或肿瘤治疗新靶点,是目前肿瘤研究的热点之一.该文仅就EMT、相关因子及信号转导通路与肿瘤侵袭、转移的关系作一综述.【期刊名称】《外科研究与新技术》【年(卷),期】2014(003)001【总页数】5页(P55-59)【关键词】上皮间质转化;肿瘤;转移【作者】朱娓【作者单位】徐汇区大华医院普外科上海200237【正文语种】中文【中图分类】R730上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是Greenburg等［1］于1982年发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中可转变为间质细胞样细胞后提出的概念。

人们发现，EMT不但在胚胎发育过程中对组织器官形成至关重要，还参与创伤愈合、组织重建、肿瘤侵袭转移过程。

近年，关于EMT与恶性肿瘤侵袭转移的关系及其作用机制研究，已成为肿瘤领域的研究热点之一。

深入了解EMT 的发生机制，可为进一步认识肿瘤、治疗肿瘤提供新的理论依据和研究切入点。

故本文就EMT及其相关因子、信号转导通路与肿瘤侵袭转移的关系作一综述。

EMT是指上皮细胞在特定的生理和病理环境下向间充质细胞转变分化的现象，是细胞失去上皮细胞表型并逐渐获得间质细胞表型的过程，是一个复杂、有序、多基因、可调控的生物学过程。

其分子标志物的特征性变化为上皮 E-钙粘蛋白（epithelium-cadherin，E-cad）、α-连环蛋白（α-Catenin）、β-连环蛋白（β-Catenin）、桥粒蛋白、细胞角蛋白等上皮细胞标志物表达下降；N-钙粘蛋白（N-cadherin，N-cad）、成纤维细胞特异蛋白、纤连蛋白（fibronectin）、波形蛋白（vimentin，Vim）等间质细胞标志物表达上升。

肿瘤ECM纤维生成与肿瘤转移研究进展

肿瘤ECM纤维生成与肿瘤转移研究进展沈培亮;刘兆国;王旭;沈颖;吴红雁;祝娉婷;陈文星;王爱云;陆茵【摘要】Tumor metastasis is one of the most important biologi-cal characteristics of malignant tumor, and it is also the main factor resulting in poor prognosis and leading to failure of treat-ment. In recent years, studies have shown that the extracellular matrix ( ECM) of tumor microenvironment plays a critical role in tumor metastasis. Tumor ECM fibrogenesis could form the cross-linked network structure, which not only provides nutrition and support to tumor, also it is necessary to tumor growth and inva-sion. These research results indicate that blocking ECM fibro-genesis may exert an inhibitory effect on tumormetastasis. Therefore, targeting ECM fibrogenesis has become a particularly attractive strategy as it can be used in the treatment of metasta-sis-related diseases. The ECM fibrogenesis in tumor is reviewed in this paper as well as the treatment strategies on tumor metas-tasis by targeting ECM fibrogenesis, which may provide refer-ences for follow-up research and clinical treatment.%肿瘤转移是恶性肿瘤最为重要的生物学特征之一,同时也是影响预后及导致治疗失败的主要因素。

综述：CA-9与恶性肿瘤的研究进展

综述：CA-9与恶性肿瘤的研究进展摘要：碳酸酐酶-9(CA-9)是碳酸酐酶家族成员之一，由CA-9基因编码，属于跨膜二聚体金属酶，是内源性缺氧标记物。研究表明CA-9在口腔癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌等不同肿瘤中表达上调，参与肿瘤增殖、转移和血管生成等生物学过程，是一种潜在的肿瘤生物学标志物。本文就CA-9 在恶性肿瘤中的相关研究进展予以综述。

关键词：CA-9；恶性肿瘤；增殖；转移 Research progress of CA-9 in malignant tumors Abstract: Carbonic anhydrase-9(CA-9) is a member of carbonic anhydrase family, encoded by CA-9 gene. It belongs to transmembrane dimer metalloenzyme and is an endogenous hypoxia marker. Studies have shown that CA-9 is up-regulated in oral cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, prostate cancer and other different tumors, and participates in tumor proliferation, metastasis and angiogenesis. It is a potential tumor biomarker. This article reviews the research progress of CA-9 in malignant tumors.

Key words: CA-9; malignant tumor; proliferation; metastasis 机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成新生物，即恶性肿瘤。通常认为肿瘤的发生与基因突变、染色体异位、细胞周期失调、细胞增殖失控等因素相关。肿瘤增殖失控、持续转移、侵袭导致肿瘤无限生长，其中肿瘤转移涉及重塑局部肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME) [1]，随后肿瘤细胞侵入血液或淋巴液、在循环中生存、外渗以及在新的微环境中生长，最终影响患者生命。低氧在肿瘤微环境中起重要作用，通过激活编码参与低氧应激适应的蛋白质基因而显著影响肿瘤细胞的行为，且选择性针对糖酵解活性增强细胞产生大量乳酸，低氧与肿瘤进展、治疗结果和疾病预后的显著相关性，引起广泛关注。肿瘤生长需要充足的氧气和营养物质供应，快速肿瘤生长伴随局部血管系统无法向快速分裂的肿瘤细胞提供足够的氧气和营养物质而导致肿瘤细胞微环境改变，肿瘤缺氧后肿瘤细胞将产生低氧诱导因子- 1(Hypoxic inducible factor-1, HIF-1)，而HIF-1是肿瘤细胞在低氧条件下适应和存活的关键调节因子[2]，且HIF-1与氧浓度成反比。碳酸酐酶-9 (Carbonic Anhydrase-9, CA-9)是碳酸酐酶家族成员之一，缺氧可诱导CA-9及其上游分子HIF-1表达增加，作为内源性缺氧标记物，CA-9是多种癌症的药物治疗靶点[3,4]。肿瘤对放疗、化疗相关抵抗可通过减少肿瘤区域的氧合实现。低氧激活相关基因影响肿瘤微环境，与肿瘤生长、增殖、迁移、凋亡及细胞耐药有关。CA-9催化二氧化碳水化为碳酸氢盐和质子，促进肿瘤环境酸化，导致肿瘤获得转移表型并参与调节化疗耐药[2,5]。维持体内酸碱稳态是细胞正常生理、代谢和发育所必需，激活NF-κB可抑制CA-9的表达，诱导细胞碱化。数据分析发现肿瘤患者CA-9 mRNA或蛋白水平表达升高与生存时间呈负相关[6]。研究[7-10]表明CA-9在口腔癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌中表达上调，与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及预后密切相关，可能是一种潜在的肿瘤生物标志物，本文就CA-9与恶性肿瘤的研究进展予以综述。

乳酸在肿瘤生长、转移、免疫抑制和免疫治疗中的作用研究进展

乳酸在肿瘤生长、转移、免疫抑制和免疫治疗中的作用研究进展魏珍，阿衣希塔·奴尔江，刘正，杜鹏新疆医科大学第二附属医院神经外科，乌鲁木齐830000摘要：“瓦伯格效应”提示，肿瘤细胞即使处于足以维持葡萄糖氧化磷酸化代谢的氧饱和的状态下，细胞质中也有大量葡萄糖通过糖酵解途径产生乳酸。

乳酸作为一种能量底物在细胞间穿梭，为肿瘤细胞生长供能，同时通过缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）依赖和HIF非依赖途径促进血管生成，为肿瘤生长、转移提供能量。

除此之外，乳酸还可通过抑制免疫细胞活化、减弱免疫细胞毒性、改变免疫细胞表型促进免疫抑制，有利于肿瘤细胞发生免疫逃逸。

同时，乳酸过量可引起肿瘤免疫治疗抵抗，乳酸的消耗可以提高肿瘤免疫治疗的疗效。

关键词：乳酸；糖酵解；肿瘤微环境；肿瘤生长；肿瘤逃逸；免疫抑制；肿瘤免疫治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.21.022中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）21-0090-04不受控制的无限增殖是肿瘤的基本特征［1］。

在肿瘤发生发展过程中，代谢重编程发生在肿瘤细胞及邻近细胞中，支持肿瘤细胞快速增殖的高能量需求，并帮助肿瘤细胞在某些遗传或环境压力下存活［2］。

“瓦伯格效应”是代谢重编程之一，是1924年由德国分子生物学家OTTO WARBURG提出的一种肿瘤独特的代谢特征。

“瓦伯格效应”提示，即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞都会过度摄取葡萄糖并优先转化为乳酸。

同时，为避免细胞内酸化，肿瘤细胞会通过转运蛋白将乳酸转运至细胞外，并造成酸性微环境［3］。

近些年，随着人们对肿瘤发生发展、免疫抑制及耐药机制的深入研究，乳酸不再被认为是肿瘤有氧糖酵解的代谢废物，而是可作为能量底物、信号分子为肿瘤生长提供能量，促进肿瘤细胞免疫逃逸。

目前认为，乳酸的过量产生及由此导致的酸性微环境促进了多个关键的致癌过程，在肿瘤的生长、转移、免疫抑制和免疫治疗抵抗方面发挥重要作用，现综述如下。

黏着斑的结构、功能及在肿瘤转移中作用

黏着斑的结构、功能及在肿瘤转移中作用张冠华智发朝【摘要】【提要】黏着斑是细胞与周围环境的接触点，其组装和解聚的周转过程通过机械信号传导驱动细胞迁移，这种信号传递分子机制对创伤愈合、肿瘤转移等生物进程至关重要。

目前肿瘤治疗中较大的难题是肿瘤细胞对传统治疗药物的治疗抗性和肿瘤转移，有关研究提示这与黏着斑分子功能密切相关。

本文将就黏着斑的结构、功能及肿瘤转移中的分子机制进行综述。

【期刊名称】现代消化及介入诊疗【年(卷),期】2015(000)002【总页数】4【关键词】【关键词】黏着斑；肿瘤转移；细胞迁移；力传导恶性肿瘤目前仍是人类致死的首位原因。

随着研究的不断深入，恶性肿瘤发生、发展步骤，肿瘤浸润、转移等关键因素正在逐渐被认识。

黏着斑（focal adhesions,FAs）是一种复杂的质膜相关大分子集合，其将肌动蛋白细胞骨架和整联蛋白连接并与细胞外基质（extracellular matrix,ECM）建立关系。

FAs 在细胞成熟过程中通过黏附作用及改变分子组合来产生牵引并转换信号驱动细胞迁移，上述过程任一环节的缺失或改变将使细胞黏附能力下降，而黏附能力下降被认为是肿瘤转移的重要因素之一。

因此研究黏着斑的构成及其支配黏附信号传导的基本机制，对了解黏着斑在细胞转移及肿瘤进展中所扮演的角色至关重要。

一、黏着斑的结构及种类1.黏着斑的结构黏着斑由Abercrombie在纤维母细胞运动的研究中通过电子显微镜发现[1]，在细胞培养中它与细胞基底层紧密连接，是细胞质膜的电子致密区域。

这种紧密连接的物理作用使得细胞可以和外环境进行联系，引起细胞黏附、迁移、扩散、分化及凋亡。

黏着斑在整联蛋白异二聚体的跨膜中心周围形成，与细胞外基质连接，构成细胞中侧肌动蛋白细胞骨架的锚定区，进而调节细胞内外各种信号通路。

在电镜下观察黏着斑不同于缝隙连接、紧密连接、细胞桥粒等有明显的结构。

Kanchanawong P等[2]利用干涉测量光激活定位显微技术（interferometric photoactivated localization microscopy,iPALM）的方法在纳米尺度上观测了黏着斑蛋白的显微结构，发现整联蛋白和肌动蛋白被一个40 nm长、由部分重叠的蛋白特异性层组成的核（整联蛋白信号传递层、力转导层、肌动蛋白控制层等）分开，同时由踝蛋白连接。

肿瘤转移前微环境的特征与作用

肿瘤转移前微环境的特征与作用题目：综述：肿瘤转移前微环境的特征与作用研究人员：中国医学科学院发表时间：2016.11.14论文题目：《Characteristicsand Significance of the Pre-metastatic Niche》期刊名称：《Cancer Cell》癌症类型：肿瘤癌症简介：肿瘤转移是导致肿瘤临床治疗失败以及多数癌症患者死亡的重要原因。

研究进展：1、目前发现，器官组织微环境或者特定组织部位在肿瘤远处转移中起促进作用。

2、近年来发现，原位肿瘤在转移前能够在特定器官组织部位诱导形成一个有利于肿瘤细胞转移的微环境，该肿瘤转移前微环境的形成需要肿瘤分泌因子、抑制性免疫细胞的动员募集及该组织部位基质组分炎性极化等三方面要素的相互作用。

研究手段：无研究样品：无分析要点：1、评述了肿瘤转移前微环境的形成机制、组成特征及其促肿瘤转移的过程。

2、提出肿瘤转移前微环境的六大特征。

3、强调转移前微环境的意义，对该领域临床应用及未来研究方向进行展望。

分析结果：1、肿瘤转移前微环境的组成：（1）转移前微环境形成的分子组分来源有（3类）：Primary tumor-derived components,Tumor-mobilized bone-marrow-derived cells(BMDCs), The local stromalmicroenvironment。

1）Primarytumor-derived components分为三类：tumor-derived secretedfactors(TDSFs), extracellular vesicles(EVs), 其他分子组分。

其中TDSFs，如血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子(PIGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子(TGF)，通过调动和募集BMDCs来促进转移前微环境的形成；EVs作为转移前微环境形成的指导媒介，包括外泌体，微囊泡，large oncosomes(1-10μm in diameter)三类；其他分子组分指细胞因子，趋化因子，炎症因子等。

中医药抗癌转移的机理研究

和凝集反应等方面出现向正常细胞表型转变，同时
ＰＧＣＬ３细胞的粘附性、动性和降解侵袭性均受到运抑制，随桂皮酸的浓度增高而更显著Ｊ中药单且。体淫羊藿甙（ＣＡ）用于人高转移肺癌细胞Ｐ发Ｉ作Ｇ，现Ｐ细胞周期的时相分布受到影响，ＧＯＧ１期Ｇ由／
进而调控与细胞分化有关的基因表达，动癌细胞启
转移是恶性肿瘤的基本生物学特征之一。导是致肿瘤治疗失败和患者死亡的最重要因素。目前研
逆转，低其恶性程度及转移活性＿。降５Ｊ２诱导癌细胞凋亡
牛红梅。刘嘉湘
（海中医药大学，海２０３）上上００２
摘
要：痘转移是一个多步骤、肿多环节、多因素事与的复杂过程。综进了近年来中药有效成分在诱导癌细胞
分化、诱导癌细胞凋亡、降低血拈度．影响癌细胞粘附、发挥细胞毒作用、节宿主免疫功能以及影响转移抑制基因调和激素水平等环节抗癌转移研究的进展。关键词：痘转移；肿中药机理研究；综进中圉分类号：２９７０Ｒ５．３文献标识码：Ａ文章编号：００７９２０）４２６— ３１０ —１１０２０ —０４０ｃ
隆化高转移人肺巨细胞癌（ＧＣＬ）胞，现细胞Ｐ３细发在形态、殖速度、裂指数、琼脂集落形成能力增分软

自噬在肿瘤上皮-间充质转化以及侵袭转移中的作用

404J Mod Urol, Vol. 24 No. 5 May 2019

.综述.自噬在肿瘤上皮-间充质转化以及侵袭转移中的作用童行，

何卫阳

（重庆医科大学附属第一医院泌尿外科•币:庆

400016）

摘要：自噬和上皮-间充质转化（EMT）都参与了癌症进展。根据底物的降解途径不同•自噬可分为大自噬、小自噬、分子伴侣介导

自噬•其均能使肿瘤细胞更加适应环境的压力•如饥饿、缺氧利药物影响等。

EMT使肿瘤细胞失去上皮细胞的柠性•获得间质细

胞的特性.因而具有更强的侵袭迁移能力。研究丧明：自噬对肿瘤细胞的侵袭转移起重要作用，这与其对

EMT的作用密切相

关。但不同的肿瘤细胞在不同的环境下所诱导的自噬对EMT的作用不同。本文对该领域目前的进展进行总结分析

。

关键词：

自噬；

I：

皮-间充质转化;侵袭；转移

中图分类号:R730 文献标志码：R DO1:10.

3969/j. issn. 1009-8291. 2019. 05. 018

在真核生物的生长发育中，

自噬是一重要环节•

其对于维持细胞稳定有着重要意义。根据底物的降解途径不同，自噬可分为大自噬、小自噬、分子伴侣介

导自噬。通常细胞会有一定水平但活性较低的基础自噬，在一些应激因素（饥饿、缺氧、炎症、药物）刺激

下，细胞的自噬活性可明显增加

。

自噬过程发生异

常.细胞在很多方面，如能量代谢

、侵袭转移等方面也

会发生异常。研究表明

EMT

是肿瘤细胞侵袭转移

的重要机制之一，但目前自噬对上皮-间充质转化

（epithelial-mesenchymal transition

. EMT）的影响以

及具体机制还不清晰.有待进一步总结探讨。故本文就自噬在肿瘤细胞EMT以及侵袭转移机制中的作

用进行综述。

1自噬分类根据底物的降解途径不同，自噬可分为大自噬、

小自噬、

分子伴侣介导自噬。

1. 1大自噬

相对于其他两种自噬途径，大自噬的

研究较为深入。自噬体的形成是大自噬的鉴别特征

。

肿瘤的基因治疗(综述)

肿瘤的基因治疗《摘要》随着分子生物学的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大进步。

本文就抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗五种策略，从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析。

《关键词》肿瘤基因治疗恶性肿瘤传统疗法如放疗、化疗、手术治疗的局限性促使人们寻找新的抗肿瘤方法。

现已证明，肿瘤的发生与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相关基因的改变导致细胞增殖分化和凋亡失调有关。

针对肿瘤发生的遗传学背景，将外源性目的基因引入肿瘤细胞或其他体细胞内以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而达到治疗肿瘤的目的，即为肿瘤的基因治疗。

基因治疗具有特异性、敏感性以及明确的作用机制等诸多优点, 使其在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用目前，肿瘤基因治疗的主要途径包括：抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗等。

1 抑癌基因治疗抑癌基因（tumor suppressor gene）又称抗癌基因（antioncogene）指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。

研究表明几乎一半人类肿瘤都存在抑癌基因的失活，因此可将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞，去补偿和代替突变或缺失的抑癌基因、逆转肿瘤细胞的表型、抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，以达到治疗的目的。

野生型p53基因是目前研究最多的抑癌基因。

，p53 有参与细胞周期调控；抑制血管内皮生长因子（VEGF）基因表达，从而抑制肿瘤血管生成；降低mdr1/P-gp 的表达，上调TopoⅡa 的表达，逆转耐药性；增加放、化疗对肿瘤细胞的杀伤力。

刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应等作用。

研究发现,人类恶性肿瘤中至少有50%发生了p53 基因突变。

恢复p53 的活性需要将野生型p53 引入到肿瘤细胞中，通过腺病毒（载体）选择性地复制和降解将突变型p53消除，将突变型p53 修复为野生型，稳定p53，激活其他p53 家族成员来代替突变型p53 以及激活p53的野生活性，在体外、动物实验和临床前期研究已经达到预期效果。

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实用标准文案精彩文档肿瘤转移的分子机制陈露 12级七临9班 12170918 指导老师：马长艳【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。

【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移灶等。从上个世纪Stephen Paget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。 1. 遗传异质性实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，实用标准文案精彩文档调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如Varambally等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。 2.上皮间充质转化EMT 2.1 EMT概念上皮间质转化( EMT) 是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征[4]。这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞—细胞间连接而表现得更具侵袭性。 2.2 EMT的发生机制 EMT的发生是一个动态、多步骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基质的破坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和迁移的产生。EMT的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，目前其具体机制尚未完全阐明，可能与钙连接素、生长因子等有关。 2.2.1 钙连接素钙连接素是一种跨膜糖蛋白，主要参与细胞间的连接，分为 E-cadherin， P-cadherin和N-cadherin3种，其中E-cadherin被视为EMT的主要调控者，其表达的下调是EMT发生的限速步骤，E-cadherin通过其细胞内外黏附功能，维持细胞间连接及上皮细胞的诸多功能。也有专家研究发现[5]，N-cadherin可促进肿瘤细胞的转移，而且其作用可以和E-cadherin介导的细胞间黏附作用相实用标准文案精彩文档当。 2.2.2生长因子 EMT的发生受多种生长因子的调控，如肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等。这些生长因子可与上皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响细胞黏附分子与细胞骨架的功能。其中最重要的是TGF-β信号，TGF-β是在大多数癌细胞中过度表达的多功能细胞因子，其在肿瘤发展过程中具有双重作用。在肿瘤发生的早期，TGF-β可抑制原发肿瘤的生长；而在肿瘤发展后期，通过促进EMT、细胞侵袭和迁移来促进肿瘤演进[6]。 3. 失巢凋亡抗性细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞除成熟血细胞外，大多须黏附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡的发生而存活，称为“锚着依赖性”；而上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为“失巢凋亡”。这一过程体现的是一种胞核机制，避免无赖细胞在正确解剖位置以外的地方建立克隆。因此，转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，自身在播散和异位定植的过程中才能得以存活[7]。有研究显示，肿瘤细胞中多种有效的抗凋亡基因出现异位过表达，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随survivin途径的激活、基质金属蛋白酶的上调、局部黏着斑激酶的过表达以及p53的失活，从而增加了肿瘤细胞的转移效率[8]。实用标准文案精彩文档 4.新生血管形成血管生成能力被认为是肿瘤侵袭性高低的标志。因为丰富的血管网为肿瘤细胞提供充足的氧气、营养成分和肿瘤生长因子等，同时血管也是肿瘤转移的通道。肿瘤细胞及肿瘤基质中的肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等都能产生血管生长因子，促进肿瘤生长[9]。体内许多因子与血管生成有关，如白细胞介素-8、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子（VEGF）等。肿瘤的发生、发展与VEGF相关，VEGF可促进新生血管形成，为肿瘤细胞提供丰富的营养物质运输通道[10]。但也有大量潜在的抑制因子影响新生血管的形成，目前已知有25种以上的抑制因子，如血小板因子4、血管抑制素、MMP抑制因子和凝血酶敏感蛋白等[11]。因为血管生成是肿瘤生长和转移所必需的，这些抑制因子可能在肿瘤的治疗过程中发挥重要作用。 5.细胞外基质ECM降解 5.1 ECM 的主要成分包括（1）纤维类:有胶原蛋白、弹性蛋白和微纤维蛋白等。（2）黏附糖蛋白类：包括层黏连蛋白、纤维黏连蛋白、透明黏附蛋白和基膜等。（3）蛋白多糖类:包括硫酸软骨素、皮肤素、肝素、硫酸肝素, 硫酸角质素、透明质酸, 基膜蛋白多糖、集聚蛋白和富含亮氨酸的小分子蛋白多糖等。 5.2 ECM 对肿瘤发生发展的作用: （1）ECM可作为机体防御肿瘤转移的天然屏障。（2）作为细胞生长的重要微环境，ECM一方面控制肿瘤细胞增殖、分化和迁移，另一方面为肿瘤细胞提供适宜的“土壤”。（3）抑制细胞融合: 细胞融合假说的一个突出特征是强调自发性的细胞与细胞融合在肿瘤浸润和转移中发挥着重要作用, 而细胞脱离实用标准文案精彩文档 ECM是其前提。初始状态的ECM抑制突变细胞的融合,从而控制肿瘤的增殖、分化和迁移。 5.3细胞外基质降解的机制在参与破坏细胞外基质的酶中MMP类是重要的一类。马若飞等[12]研究结果表明，MMP可分解细胞外基质，在肿瘤侵袭和转移中起关键作用。其中MMP-1可直接或间接降解细胞外基质中的多种成分，通过调节多种细胞效应分子，影响肿瘤细胞浸润、转移和血管生成等过程，在肿瘤浸润和转移过程中起重要作用[13]。裴可灵等[14]研究结果表明，氨肽酶N在多种肿瘤细胞表面高度表达，可降解细胞外基质，促进血管生成，从而促进肿瘤细胞的侵袭与转移。氨肽酶N的抑制剂可抑制肿瘤侵袭转移，诱导肿瘤细胞凋亡，已成为抗肿瘤治疗的靶点。因此，在肿瘤侵袭转移过程中，多种因素参与了细胞外基质降解，进而促进肿瘤侵袭和转移。 6.细胞粘附分子在肿瘤侵袭过程中，癌细胞对基底膜的侵袭是一个动态过程，可分为三个步骤。（1）癌细胞附于基底膜（细胞粘附）；（2）细胞外基质的降解；（3）癌细胞移出基底膜（细胞运动）[15]。细胞粘附包括癌细胞与癌细胞之间的同质性粘附和癌细胞与基质细胞之间的异质性粘附。细胞粘附在恶性肿瘤转移过程中发挥重要作用，一方面肿瘤细胞间的附着减弱，使肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤细胞粘附于基质和血管内皮细胞，并进入血循环造成血行转移。细胞粘附因子(CAMS)是介导细胞和细胞，细胞和细胞外基质间粘附和相互作用的转膜糖蛋白。它不仅参与细胞粘附，还可以介导信号转导、细胞生长分实用标准文案精彩文档化、特定部位基因表达、异形性的产生、细胞运动、抑制炎症反应等[16]。CAMS有许多种类，因其结构及与之相配合的配体不同其功能也不同，目前根据CAMS的化学结构及其功能特征将其分为六大类，分别为钙依赖粘附家族、整和素族、选择素族、免疫球蛋白超家族、透明质酸受体类等[17]。 7.免疫逃避目前认为，肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制为呈递抗原机制发生变化，主要是肿瘤细胞膜表面主要组织相容性抗原复合体I 类分子(MHCI)表达的下调或不表达，同时肿瘤细胞抑制髓系祖细胞分化成为成熟抗原呈递细胞。其机制为：抑制淋巴器官中针对肿瘤的天然免疫；在肿瘤内分化成熟为对肿瘤高度耐受的肿瘤相关巨噬细胞；利用不同的JAK/STAT信号通路和机制，控制T细胞反应，包括上调TGF 、活性氧分子及促进L arg代谢[18]。于是，一方面少数肿瘤细胞的突变体可通过抵抗免疫杀伤或伪装而存活下来,经过长期积累,最终引发转移,此过程被称为“免疫编辑”；另一方面这些长期积累的突变体作为慢性免疫刺激, 导致特异免疫细胞耗竭或失活；同时T细胞由于缺少共刺激因子等辅助分子,也可导致对相应肿瘤抗原的耐受，此过程被称为“ 肿瘤编辑” [19]。在基因水平上，国内外大量病理和临床资料表明，DNA异倍体是恶性肿瘤的重要标记物，与肿瘤的免疫逃避相关，其检出率往往与肿瘤恶性程度关系十分密切[20]。

【结语】肿瘤侵袭转移过程是个动态的复杂过程，可包含多个同时发生的步骤，或其中一个步骤是由其他步骤演变而来。对肿瘤侵袭转移发生机制的不断深入了解，可对设计和寻找有效的抗肿瘤药物起推动作用，为临床干预对策、肿瘤的治疗或