他克莫司血药浓度检测方法比较与差异研究

他克莫司为链霉菌中提纯出大环内酯化合物，具有强效免疫抑制作用，是一种钙调磷酸酶抑制剂，依赖钙信号传导通路促使细胞内Ca 2+浓度增加，阻断基因转录，抑制T 细胞的增殖，起到免疫与抑制的双重作用，主要用于实体器官移植后的排异反应，相对于环孢素，他克莫司服用更方便，能显著减少急性排斥反应［1］。

他克莫司因有肾毒性和神经毒性，给药过程中需要检测血药浓度，及时调整剂量，确保治疗效果，减少毒副作用。

1998年国内开始使用，因个体化差异大，不良反应多，很多研究机构开展了该药的群体药代动力学（population pharmacokinetics ，PPK ）研究，通过定量考察药物体内处置过程的影响因素，并将变异因素模型化，为患者个体化给药提供依据，现对国内该药PPK 研究进展综述如下。

1健康人体内的PPK徐新军等［2］首次研究了国内男性健康志愿者的药代动力学，3p87程序拟合结果表明，他克莫司吸收快，消除缓慢，药代动力学符合二室模型一级吸收，口服单剂量0.15mg/kg 的不同个体，半衰期和表观分布容积分别相差4和5倍。

北京武警医院给予40名健康男性口服单剂量2mg 他克莫司，检测851例样本，非线性混合效应模型预测清除率32.8L/h ，间隙分布容积、中央分布容积和周围分布容积分别是76.3、22.7和916.0L ［3］。

施孝金等［4］研究了口服单剂量5mg 他克莫司的22名健康男性药动学特征，主要药动学参数为：T 1/2=（31.4±9.0）h ，C max =（41.3±19.6）ng/mL ，T max =（1.7±0.8）h ，AUC 0-t =（330.3±143.5）h ·ng/mL ，AUC 0-∞=（394.9±186.3）h ·ng/mL ，相对标准偏差接近或大于30%，变异的来源与CYP3A4/5的基因多态性有关，CYP3A4*18BGG 携带者代谢比非GG 携带者明显慢，AUC 相差1.9倍，CYP3A5*3GG 携带者代谢比非GG 携带者明显慢，AUC 相差1.95倍［4］。

器官移植他克莫司用药指南Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】器官移植：他克莫司个体化用药指南示例：基因检测结果：(GG基因型)结论：该女性肾移植患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。

个体化给药建议：1、建议此基因型的女性患者，初始给药剂量为：± kg/d。

（注：通常建议此基因型男性患者给药剂量为：± kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的倍。

）2、以 mg/kg/d为初始剂量，分两次口服，术后24小时内开始用药。

然后，根据血药浓度监测结果进一步微调。

3、对于CYP3A5*3/*3基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少15%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。

4、上述用药指导，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。

影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。

研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使谷浓度尽快达标。

说明：（此说明应附于检测报告之后）1、他克莫司(普乐可复、FK506)，治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。

2、在术后早期尽快达到目标治疗浓度可以降低早期排斥的发生，有利于器官的长期存活。

3、进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC）下降25-40％。

因此，强调空服或餐后2小时后服药。

4、他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到％。

虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。

研究发现CYP3A4*1B与CYP3A5*1强连锁，CYP3A4*1B的代谢效应，实际可归因于CYP3A5*1。

他克莫司胶囊含量与溶出方法学研究刘桦;孙为玉【摘要】目的:建立他克莫司胶囊溶出度及含量的测定方法.方法:采用高效液相色谱法(HPLC)测定他克莫司胶囊含量与溶出度,流动相为乙腈-水(75∶ 25),流速为1.0mL· min-1,检测波长为210 nm,柱温50℃,进样量20 μL.结果:他克莫司在浓度0.007～0.124 mg·mL-1范围内,峰面积和浓度线性关系良好,Y=12254969.4605X-11833.3690,r=0.9995；溶出度、含量重现性良好,RSD 分别为1.08％、0.86％；平均回收率为99.71％ (n =9),RSD为0.63％.以水为溶出介质时,需静置6～10 h达到异构平衡,峰面积重复性较好.结论:HPLC测定他克莫司胶囊的含量与溶出度,重现性好、结果准确、易于操作,可用于他克莫司胶囊溶出度及含量检测.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2012(012)008【总页数】4页(P716-719)【关键词】他克莫司;溶出度;含量;异构平衡【作者】刘桦;孙为玉【作者单位】北京市隆福医院药剂科,北京100010;北京嘉事联博医药科技有限公司,北京100073【正文语种】中文【中图分类】R979.5他克莫司(acrolimus，FK506)，是从链霉菌属(streptomyces tsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗菌药物。

他克莫司为一种强力的新型免疫抑制剂，本品对T细胞具有选择性的抑制作用，主要是通过抑制Th细胞释放IL-2、IL-3，IFN-γ，以及抑制IL-2R的表达而发挥其强大的免疫抑制作用［1］，适用于防治器官移植后的排斥反应，其临床疗效是CsA的100倍，上市剂型有胶囊剂、注射液等。

近年来，他克莫司作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。

临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。

大黄结合他克莫司对肾病综合征患者血药浓度的影响观察熊清玓;徐媖【摘要】目的:观察大黄对口服他克莫司治疗肾病综合征患者血药浓度的影响,探讨应用中药大黄提高他克莫司血药浓度的可能性.方法:将10例肾病综合征服用他克莫司的患者作为观察对象,同时服用大黄颗粒,检测患者服用大黄1周后及停药1周后他克莫司血药浓度和肝、肾功能,进行分析结果:服用大黄1周后,所有惠者他克莫司血药浓度均较服药前增加,差异有统计学意义(t=-Z023,P＜0.05):停药1周复查药物浓度均低于服用1周时检测值,差异有统计学意义(t=2.881,P＜0.05).他克莫司和大黄联用对肝、1肾功能指标无明显不良影响,未发现与药物相关不良反应导致停止治疗的记录结论:大黄能明显提高他克莫司血药浓度,未发现严重不良反应.【期刊名称】《江西中医药》【年(卷),期】2016(000)004【总页数】1页(P49)【关键词】大黄;他克莫司;血药浓度【作者】熊清玓;徐媖【作者单位】九江市中医医院江西九江332000;九江市中医医院江西九江332000【正文语种】中文【中图分类】R969.1便秘是服用他克莫司患者常见的胃肠道不良反应之一，笔者既往在针对1名该类患者加用大黄后，发现他克莫司血药浓度明显升高，此次通过观察10例口服他克莫司治疗肾病综合征患者，加用大黄后的血药浓度，分析大黄对他克莫司血药浓度的影响。

1.1 观察对象来自我院2013年的10例肾病综合征患者，使用他克莫司治疗，服药时间＞1个月，测定血药浓度稳定在治疗窗范围内，其中男性6例，女性4例；年龄28～55岁，平均（45.79±6.28）岁。

1.2 药物治疗方案10例患者均加服大黄颗粒（广州一方制药有限公司），10g/次，2次/日（同他克莫司一起服用）。

服药前及服药后第8d检测他克莫司药物浓度，停药后第8d再次检测药物浓度。

在检测药物浓度的同时，检测肝、肾功能。

观察期间所有观察对象的他克莫司服用剂量不变。

他克莫司对特发性膜性肾病的临床效果分析代志新【摘要】目的：探讨他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床应用价值。

方法60例特发性膜性肾病患者随机分为两组，观察组30例，使用他克莫司进行治疗，对照组30例，使用来氟米特进行治疗，对两组的临床治疗效果以及不良反应进行对比分析。

结果两组尿蛋白、血清白蛋白、内生肌酐清除率、血肌酐、三酰甘油及胆固醇指标治疗前后相比，差异具有统计学意义(P<0.05)，且治疗后两组间比较，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后不良反应发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

结论他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床效果明显，不良反应比较少，值得临床予以推广。

%Objective To investigate the clinical application value of tacrolimus in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Methods A total of 60 patients with idiopathic membranous nephropathy were randomly divided into two groups. Observation group with 30 cases received tacrolimus for treatment, and control group with 30 cases received leflunomide. Clinical effects and adverse reactions of the two groups were comparatively analyzed. Results There were statistically significant differences of urine protein, serum albumin, endogenous creatinine clearance rate, serum creatinine, triacylglycerol, and cholesterol levels before and after treatment between the two groups (P<0.05), moreover the differences between the two groups after treatment also had statistical significance (P<0.01). The observation group had better clinical effect than the control group, and their difference had statisticalsignificance (P<0.05). The difference of adverse reactions between the two groups after treatment had no statistical significance (P>0.05). Conclusion Tacrolimus provides obvious clinical effect in treating idiopathic membranous nephropathy with few adverse reactions, and this method is worthy of clinical promotion.【期刊名称】《中国实用医药》【年(卷),期】2015(000)015【总页数】2页(P4-5)【关键词】特发性膜性肾病;他克莫司;来氟米特;不良反应;疗效【作者】代志新【作者单位】024000 内蒙古赤峰学院附属医院肾内科【正文语种】中文特发性膜性肾病是临床较常见病症, 随着患者年龄增加,发病率呈现上升趋势［1,2］。

·690·膜性肾病是成年人肾病综合征的主要病理类型之一，在超过60岁的成年肾病综合征患者中占40%，且发病率逐年升高［1-3］。

按照病因进行分类，膜性肾病可以分为特发性和继发性，其中特发性膜性肾病约占80%。

尽管特发性膜性肾病的发病机制尚不完全清楚，但目前普遍认为其为一种自身免疫性疾病。

根据2012年改善全球肾脏病预后组织指南推荐，该病初始治疗首选激素联合烷化剂，由于激素和烷化剂明显的不良反应，部分患者存在应用禁忌，因此初始替代治疗方案可选择钙调磷酸酶抑制剂。

他克莫司是一种新型钙调磷酸酶抑制剂，不良反应相对较小，近年开始用于特发性膜性肾病的治疗，具有良好的疗效。

他克莫司的疗效和不良反应· 论著 ·五酯胶囊增加他克莫司血药浓度治疗特发性膜性肾病的效果张俊晓，郑建楠，杨伟光，范秋灵，姚丽，刘林林 （中国医科大学附属第一医院肾内科，沈阳 110001） 摘要 目的 探讨五酯胶囊增加他克莫司血药浓度在特发性膜性肾病中的疗效和安全性。

方法 收集中国医科大学附属第一医院肾内科收治的特发性膜性肾病患者58例，分为单用他克莫司组 （单药治疗组，n = 27） 和他克莫司联合五酯胶囊治疗组 （联合治疗组，n = 31），比较2组患者他克莫司血药浓度达标时间、治疗有效性和安全性。

结果 与单药治疗组比较，联合治疗组血药浓度达标剂量更低 （P = 0.007），血药浓度达标时间更短 （P = 0.007），3个月的肾脏缓解率更高 （P = 0.034），2组不良反应发生率无明显差别 （P > 0.05）。

结论 治疗特发性膜性肾病中联合应用五酯胶囊能够减少他克莫司血药浓度达标剂量和达标时间，可望更快诱导肾脏缓解且不增加药物不良反应。

关键词 五酯胶囊； 他克莫司； 特发性膜性肾病中图分类号 R692 文献标志码 A 文章编号 0258-4646 （2020） 08-0690-04网络出版地址 https:///kcms/detail/21.1227.R.20200727.1415.008.html DOI：10.12007/j.issn.0258‐4646.2020.08.004Effect of Wuzhi capsule on increasing the blood concentration of tacrolimus in thetreatment of idiopathic membranous nephropathyZHANG Junxiao，ZHENG Jiannan，YANG Weiguang，FAN Qiuling，YAO Li，LIU Linlin  （Department of Nephropathy，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China ） Abstract Objective To explore the efficacy and safety of using Wuzhi capsule to increase the blood concentration of tacrolimus in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Methods A total of 58 patients with idiopathic membranous nephropathy admitted to the First Hospital，China Medical University，were enrolled in the study and received either tacrolimus monotherapy （n = 27） or combined therapy of tacrolimus and Wuzhi capsule （n = 31） . The time to reach the standard blood concentration of tacrolimus and treatment efficacy and safety were compared between the two groups. Results Compared with the monotherapy group，the combined therapy group had lower target doses （P = 0.007），a shorter time （P = 0.007） to the target blood concentration of tacrolimus，and a higher 3-month renal remission rate （P = 0.034） . There was no significant difference between the incidence of adverse effects observed in the two groups （P > 0.05） . Conclusion The combination of Wuzhi capsule and tacrolimus in the treatment of idiopathic membranous nephropathy can reduce the dose and time required to reach the standard blood concentration of tacrolimus，and may induce faster renal remission without increasing adverse effects.Keywords Wuzhi capsule； tacrolimus； idiopathic membranous nephropathy 基金项目：国家自然科学基金 （81970617，81500525）；辽宁省自然科学基金 （2019-MS-367） 作者简介：张俊晓 （1995-），女，硕士研究生.通信作者：刘林林，E -mail：catherine -**********收稿日期：2019-11-20网络出版时间：2020-07-28 16:41中国医科大学学报 第49卷 第8期 2020年8月Journal of China Medical University Vol.49 No.8 Aug. 2020·691·与其血药浓度密切相关，而血药浓度受到一些食物和药物的影响，了解其相互作用，有利于提高他克莫司的生物利用度。

他克莫司血药浓度的方法学评价赵碎巧【期刊名称】《中国医药导刊》【年(卷),期】2012(14)2【摘要】目的探讨使用反相高效液相色谱法测定他克莫司血药浓度的可行性.方法采用Diamonsil C 色谱柱,以为乙腈:0.2% 磷酸溶液:四氢呋喃(55:40:5) 为流动相,流速1.0ml/min,柱温30 ℃.计算方法:相对回收率、绝对回收率、日内精密度以及日间精密度.结果他克莫司血药浓度在1.32～16.0mg/ml 范围内线性关系良好,平均加样回收率为103.2%.结论本法简便、迅速、准确、易行,适用于临床他克莫司血药浓度的监测,同时为基础研究提供基础.%Objective:To explore the use of reversed-phase high performance liquid chromatography method for the determination of the blood concentration of tacrolimus feasibility. Methods:The Diamonsil C column, think of acetonitrile: 0.2% phosphoric acid solution of tetrahydrofuran (55∶40∶5) as mobile phase, flow rate of 1 ml/min, column temperature 30℃. Method: the relative recovery, absolute recovery, days of precision and between-day precision. Results:The blood concentration of tacrolimus in 1.32 ～16.0mg/ml within a good linear relationship, the average recovery was 103.2%. Conclusion:This method is simple, rapid, accurate, and feasible, is suitable for clinical blood concentrations of tacrolimus monitoring, at the same time as the basic research foundation.【总页数】2页(P342-343)【作者】赵碎巧【作者单位】武汉市汉口医院药剂科,武汉430010【正文语种】中文【中图分类】R927.1【相关文献】1.他克莫司血药浓度的方法学评价 [J], 丁慧;董振南;贾兴旺;田亚平2.他克莫司联合氟康唑治疗对他克莫司血药浓度的影响 [J], 张弋;张辉;沈中阳3.微粒子酶联免疫吸附法测定西罗莫司血药浓度的方法学评价 [J], 董振南;贾兴旺;王玲;田亚平4.CYP3A5∗3基因多态性对他克莫司治疗膜性肾病血药浓度及临床疗效的影响 [J], 许宏磊;徐炳欣;王申伟;沈志伟;赵艳;王琼5.不同他克莫司血药浓度检测方法的对比分析 [J], 郭奉洁;马锡慧;李彬钰;孙玉洁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

他克莫司血药浓度对肾移植术后患者肝肾功能的影响郑阳;王兆睿;刘旭华;胡亚会【期刊名称】《临床医学工程》【年(卷),期】2024(31)2【摘要】目的探讨他克莫司(FK506)血药浓度对肾移植术后患者肝肾功能的影响。

方法回顾性分析2018年10月至2020年10月在我院行肾移植手术的80例患者的临床资料,根据FK506血药浓度梯度不同分为7组,比较各组的肝肾功能指标水平,分析肝肾功能指标与FK506血药浓度的相关性。

结果不同FK506血药浓度患者的血清ALB、UREA、SCr、Cys C及eGFR水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);不同FK506血药浓度患者的血清TBIL、AST、ALT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

Spearman相关分析显示,UREA、SCr、Cys C水平与FK506血药浓度呈正相关(r>0.01,P<0.05),eGFR水平与FK506血药浓度呈负相关(r=-0.385,P<0.05)。

结论FK506血药浓度对肾移植术后患者肝功能指标的影响较小,但血药浓度过高可引起肾毒性反应。

【总页数】2页(P153-154)【作者】郑阳;王兆睿;刘旭华;胡亚会【作者单位】郑州人民医院/河南中医药大学人民医院检验科;郑州人民医院/河南中医药大学人民医院转化医学研究中心【正文语种】中文【中图分类】R617【相关文献】1.肝肾移植术后他克莫司血药浓度影响因素的研究2.他克莫司血药浓度对肾移植患者肝肾功能及糖脂代谢的影响分析3.肾移植术后患者血液他克莫司代谢率(C0/D 值)对肝肾功能的影响研究4.他克莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响5.肝移植患者术后他克莫司血药浓度及肝肾功能的探讨因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。