天然药物化学的研究进展

天然药物化学的研究进展

天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科，主要研究天然药物化学成分(生理活性成分或药效成分)的结构特点、物理化学性质、提取分离方法、结构鉴定手段等方面的问题。同时，天然药物化学还研究有效成分在植物体内随生态环境、生长季节、时间消长以及发育阶段的动态变化，以了解和掌握提高中草药品质的变化规律，为规范化种植（GAP）的研究提供科学依据；研究中草药在加工炮制和贮藏过程中的成分变化，为保证中草药疗效以及中草药及其制剂质量标准的制定和控制提供科学依据；研究有效成分的构效关系，以便利用先导化合物进行结构修饰和改造。此外，还涉及主要类型化合物的生物合成途径和半合成研究等问题。随着现代分析测试方法、药理学、分子生物学的发展，天然药物化学的研究方法和条件日趋进步，研究领域和深度也得到了长足的发展。

1.天然药物研究概述

天然药物是一种广义的概念，实际上包括来自植物、动物、矿物、海洋生物以及微生物等多种物质。天然药物包括中药、草药、民族药物及民间药、地方习惯用药等。在我国，天然药物一般都指我国的中药，由于中药中绝大部分都是植物类药物，且古代的称谓是“本草”，所以又称中草药，具有我国自己的特点，与中医共同构成了中国民族文化的瑰宝，是中华民族五千年以来繁衍昌盛的一个重要因素，也是全人类的宝贵遗产。而且，中药多单用，大多数是按照一定的组方配伍应用，构成复方(或方剂)。同样的药材，由于组方配伍不同，在疗效及副作用方面都会有所差别，这一点可以说是中药最大的特点。现在有据可查的中药总数6000余种(实际常用中药仅300余种)，但由之构成的中药复方(方剂)数量则大约是它的十余倍[1]。目前，从天然药物中获取新药已经在全球范围内形成了有组织、有计划的创新行为，来自天然药物活性成分的新药已经在临床上大范围使用，全球药品市场中天然来源的药物制剂已经占临床药物的30％，青蒿素、紫杉醇等已经成为临床不可或缺的一线药物。同时，越来越多的研究工作更注重于天然产物的生物活性研究。

1.1生物活性成分研究

天然成分的提取、分离、结构鉴定及药理作用的研究在中药化学研究中占较大比重。其中，既有在传统中药原有药用功能的基础上进行活性成分提取、分离的研究工作，也有在主要活性成分已清楚的传统中药中，发现新的活性成分并进行提取、分离的研究工作。对上述两类工作中得到的化合物单体进行结构鉴定，并选用适当的药理模型开展进一步试验，进行活性评价及作用机理探讨，寻找作用靶点。将药物结构和作用机理有机地结合起来，以阐明其活性，为新药研发奠定基础。

此外，植物化学成分的研究在天然药物活性成分研究中也占较大比例，包括地产药材化学成分的提取分离、结构鉴定，以搞清其含有的成分类型；活性化合物的合成旨在探索含量极微而生物活性强、疗效好的化合物的合成或半合成方法，以解决天然动植物资源有限、供需不足的矛盾。

1.2构效关系的研究

这是天然药物研究的又一重点内容。主要有天然药物单体化合物的构效关系研究，以及把构效关系研究与生物活性成分研究结合起来的研究工作。其目的在于以活性成分为先导物，合成一系列同类化合物，用适当的药理模型筛选以期得到高效低毒的新药；或者根据构效关系研究的结果，利用计算机分子模拟与辅助设计的方法设计高活性分子，利用x-衍射研究分子的立体结构参数，发现化合物基团的改变对化合物立体构象、物理化学性质、分子内张力以及生物活性的影响。此外，构效关系的研究中还

包括应用计算机分子图形学及计算化学进行综合性研究，分析比较活性分子与弱活性乃至无活性分子的构象差异，与疗效确定的先导物进行比较，探讨生物分子的活性构象，并逐步进行优化，寻找新型高活性、低毒性药物。

1.3分离方法的研究

一种先进的技术方法的突破，往往可以极大地推进该学科的发展。寻找简单易行、选择性强、可定向分离目标化合物的方法，是天然药物研究的重要内容之一。天然药

物的一般研究路线为：提取一粗分离(不同极性的几个部分)一药理筛选一分离活性部位(或单体一结构鉴定一构效关系研究／药理作用(机理)研究。具体项目由于研究目的不同，对此过程会有所取舍。随着科学技术的发展，在这一个过程中除了使用植物

化学研究常用的提取分离技术和结构鉴定技术外，许多新的、精密准确的分离方法不断发明和发展起来，质谱和核磁新技术近年也有较大发展。这些方法和技术的研究，使得许多结构复杂的微量成分也可获得纯品并确定其化学结构，这极大地丰富了天然药物的来源。

2天然药物化学取得的主要成就

1805年21岁的德国药剂师Friedrich Sert rner从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡(morphine),开创了从天然产物中寻找活性成分的先河。这一伟大功绩不仅是人类开始利用纯单体化合物作为药物的标志, 也是天然药物化学初级阶段开始形成的

标志。紧接着又陆续从植物中分离出吐根碱、马钱子碱、士的宁、金鸡纳碱、奎宁、咖啡因、尼古丁、可待因、阿托品、可卡因和地高辛等具有活性的单体化合物。但是, 由于受到当时分离技术和结构鉴定技术限制,天然药物化学方面的研究进展相当缓慢, 表现在主要集中于酸性或碱性等易于处理的成分的研究上。第二次世界大战期间, 20 世纪伟大成就之一青霉素的偶然发现以及广泛应用不但扩大了天然药物的研究范

围,同时也加速了其发展速度。到20世纪90年代,约80%的药物都与天然产物有关。

有的直接来源于天然产物,有的通过对天然产物的结构修饰,有的受天然产物结构的

启发而设计后人工合成。意义重大、标志性天然药物的发现包括: 20世纪50年代Wall 博士从中国特有植物喜树中分离出抗癌活性成分喜树碱,后经结构修饰诞生抗癌药物; 美国Merck 公司筛选开发并于1987 年被批准上市的用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的药物洛伐他汀也是来源于自然的、最成功的、里程碑式的标志性天然药物之一,此药物的发现开辟了一种全新的治疗高血脂症的途径; 90年代从红豆杉中发现的抗癌药物紫杉醇及其衍生物多烯紫杉醇等,这些都是天然药物研究开发的成功例证。在中国,尽管中医药理论博大精深、蕴含丰富并且有着悠久的应用历史, 但真正运用现代方法加以研究和开发却是在20世纪20年代由研究麻黄碱开始的, 这比西方要晚100年左右。1929年我国现代药理学的鼻祖陈克恢通过研究阐明了麻黄中有效成

分麻黄碱的药理作用和临床药效后,麻黄碱开始在世界范围内广泛用于治疗支气管哮喘。而最初得到麻黄碱单体并鉴定了其结构的是1887年日本生药学创始人长井长义博士。20世纪30年代起, 赵承嘏、庄长恭、朱子清等先辈们也开始运用现代科学方

法研究延胡索、防己、贝母等中药的有效化学成分。天然药物是人类预防和治疗疾病

的重要物质来源,不仅世界各种传统医学中使用的药物均属于天然来源的物质, 即使现代医学应用的化学药物中天然来源的化合物也超过了30% ,还有更多的药物是以天然产物为先导化合物经过结构修饰和改造产生的。目前国外以天然产物作为药物主要有两类: 一类是单体成分,如吗啡、麻黄碱、青霉素、东莨菪碱、利血平、青蒿素、紫杉醇等; 另一类是某一类混合成分,如银杏叶制剂等。1981-2002 年全世界推出的

877个药物小分子新化学实体中,约有61%来源于天然产物或受天然产物的启发而合成

的衍生物或类似物; 而具体在抗菌药物和抗肿瘤药物方面,天然产物来源的药物更是