骨桥蛋白与骨质疏松症相关性研究进展_陈思敏
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绝经后骨质疏松症干预方式的研究进展
- 156 -*基金项目：2022年度四川养老与老年健康协同创新中心联合基金项目（YLKYYB2208）①成都医学院护理学院 四川 成都 610500通信作者：李慧绝经后骨质疏松症干预方式的研究进展*朱茜① 周艳① 孙思露① 陶思敏① 肖英① 李慧① 【摘要】 绝经后骨质疏松症是原发性骨质疏松症的类型之一，该疾病受多种危险因素影响。
近几年绝经后骨质疏松症发病率越来越高。
同时伴随医疗技术的发展，中西医干预方式不断丰富，积极干预可延缓骨质疏松症的病情进展。
本文主要就绝经后骨质疏松症的危险因素及主要干预方式的研究进展做一综述。
以期为构建绝经后骨质疏松症患者的健康管理模式提供参考，降低绝经后骨质疏松症患者的骨折风险，提高生活质量。
【关键词】 绝经后骨质疏松症 干预方式 危险因素 综述 Research Progress of Intervention Methods for Postmenopausal Osteoporosis/ZHU Qian, ZHOU Yan, SUN Silu, TAO Simin, XIAO Ying, LI Hui. //Medical Innovation of China, 2024, 21(02): 156-160 [Abstract] Postmenopausal osteoporosis is one of the types of primary osteoporosis, which is affected by a variety of risk factors. In recent years, the incidence of postmenopausal osteoporosis is getting higher and higher. At the same time, with the development of medical technology, the intervention methods of Chinese and Western medicine are constantly enriched, active intervention can delay the disease progression of osteoporosis. This article mainly reviews the research progress of the risk factors and main intervention methods of postmenopausal osteoporosis. In order to provide reference for the construction of the health management model of postmenopausal osteoporosis patients, reduce the risk of fracture in postmenopausal osteoporosis patients, improve the quality of life. [Key words] Postmenopausal osteoporosis Intervention method Risk factor Review First-author's address: Chengdu Medical College School of Nursing, Chengdu 610500, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.036 绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，POMP）是指绝经后妇女由于卵巢功能退化，雌激素水平下降，导致骨组织微结构受损、骨量减少和骨密度下降的一种退行性病变，具有高发病率、高致残性和高致死率等特点，其主要表现为疼痛、骨骼脆性和骨折风险增加及焦虑抑郁情绪的产生等[1]。
microRNA-133a与骨质疏松症
基金项目：国家自然科学基金（８１７０２１３４）；安徽医科大学校基金临床科学基金（２０２０ｘｋｊ１８３）作者单位：２３００００合肥，安徽医科大学第一附属医院创伤骨科通信作者：张月雷，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｏｒｔｈｏｚｈａｎｇ５２３３＠１６３．ｃｏｍＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃２５９１ ２０２１ ０６ ０１２㊃综㊀㊀述㊃ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与骨质疏松症万里甫，王刚，张月雷［摘要］骨质疏松症是以骨强度下降和骨折风险增加为特征的常见骨骼疾病，微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）在骨质疏松症的病因及分子生物学机制中扮演着重要角色，明确其功能及作用机制将为骨质疏松症的诊断与防治提供新的思路与靶点㊂本文对ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ在骨质疏松中的相关作用机制进行综述，系统阐述ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与骨质疏松症发生的对应关系及其在成骨和破骨分化中的具体作用机制，以期为临床治疗和基础研究提供一定的借鉴㊂［关键词］骨质疏松症；微小ＲＮＡ⁃１３３ａ；骨髓间充质干细胞；成骨细胞；破骨细胞中图分类号：Ｒ６８１㊀㊀文献标志码：ＡｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａａｎｄｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＷＡＮＬｉ⁃ｆｕ，ＷＡＮＧＧａｎｇ，ＺＨＡＮＧＹｕｅ⁃ｌｅｉＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ２３００００，Ｃｈｉｎａ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｓａｃｏｍｍｏｎｂｏｎｅｄｉｓｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｄｅｃｒｅａｓｅｄｂｏｎｅｓｔｒｅｎｇｔｈａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｆｒａｃｔｕｒｅ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｓ⁃ｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｔｈｅｒｅｌｅｖａｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａｉｎｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｗｉｌｌｂｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅ⁃ｓｐｏｎｄｉｎｇｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａｉｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔａｎｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｗｉｌｌｂｅｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｅｌａｂｏｒａｔｅｄ，ｗｉｔｈａｖｉｅｗｔｏｐｒｏｖｉｄｉｎｇｃｅｒ⁃ｔａｉｎｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｂａｓｉｃｒｅｓｅａｒｃｈ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ；ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍｌｓｔｅｍｃｅｌｌ；ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ；ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ㊀㊀骨质疏松症是以骨强度下降和骨折风险增加为特征的最常见骨骼疾病，最新调查表明我国６５岁以上的老年人骨质疏松患病率为３２％，且随着我国老龄化进程的日益加剧，骨质疏松症发病率呈现逐年上升趋势，已成为我国面临的重要社会公共卫生问题［１］㊂骨质疏松症的重要表现为骨重建失衡，骨吸收大于骨形成，导致骨质丢失，而信号分子的紊乱在这一过程中起到了关键性的作用［２］㊂随着骨质疏松症相关信号通路及靶基因研究不断深入，许多涉及骨形成和骨代谢的信号通路及靶点被提出，并通过干扰靶基因的表达，激活或阻断其信号的转导，使骨代谢向成骨或破骨方向倾斜，影响骨质疏松症的疾病进展［３］㊂微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是生物体内一类长度１９ ２４个核苷酸的非编码小分子单链ＲＮＡ，作为近年来出现的一种新的基因调控方式，ｍｉＲＮＡ在转录后水平发挥作用，通过与目的基因ｍＲＮＡ的３ᶄ端非编码区的碱基互补配对，引起ｍＲＮＡ直接降解或转录后翻译抑制，以影响目的蛋白表达，从而影响细胞凋亡㊁增殖与分化等生物学行为［４⁃５］㊂在骨代谢相关研究中，学者们已发现大量与成骨㊁成软骨分化相关的ｍｉＲＮＡ，并且证实其在骨质疏松症的病因及分子生物学机制中扮演重要角色［６⁃８］㊂而作为ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ家族成员之一，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与骨质疏松症的关系较为密切，明确其功能及作用机制将为骨质疏松症的诊断与防治提供新的思路与靶点［９］㊂本文围绕ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与骨质疏松症联系的研究进行综述，为临床治疗和基础研究提供一定的借鉴㊂ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ基因结构ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ是存在于蝇㊁鼠和人体肌肉组织中的一种高度保守㊁具有肌源特征性的ｍｉ⁃ｃｒｏＲＮＡｓ，通过转录后抑制来调节靶基因的表达活动［１０］㊂人类成熟ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ由位于染色体１８ｑ１１ ２（１９４０３６，５９⁃１９４０７７，４６ｂｐ）的ｍｉ⁃ｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ１和位于染色体２０ｑ１３ ３３（６１１６０１，１９⁃６１１６４２，２０ｂｐ）的ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ２编码，两种基因编码产生不同的ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ前体，但产生相同的成熟ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ序列，又根据前体的５ᶄ端臂和３ᶄ端臂加工而产生ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ⁃５ｐ和ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ⁃３ｐ［４，１１］㊂除参与心肌和骨骼肌的发育外，人类遗传学研究还发现，染色体１８ｑ１１ ２是骨质疏松相关基因位点之一，而染色体２０ｑ１３与骨表型有关［１２］，提示了ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ在骨代谢中的重要作用㊂ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与骨质疏松的相关性ｍｉＲＮＡｓ可作为多种疾病的重要标志物，而ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ广泛存在于血浆及骨组织中，有望成为骨质疏松的标志物之一㊂研究发现，在绝经后骨质疏松患者的循环单核细胞及血清中，ｍｉ⁃ｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的表达水平明显升高，且ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的表达与腰椎骨密度水平呈负相关［１１，１３⁃１４］㊂动物实验进一步发现，卵巢切除４周后的小鼠股骨和胫骨中，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的表达水平明显高于假手术组，提示ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ在雌激素缺乏诱导的骨质疏松症中的重要作用［１５］㊂另外，骨量的增加可同时降低ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的表达水平，Ａｔｈａｎａｓｉｏｓ等［１６］发现，绝经后骨质疏松患者在服用甲状旁腺激素类药物特立帕肽后１２个月，骨密度明显提高，但血清中ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ水平明显降低㊂这些研究均证实ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与骨质疏松症的进展存在一定的相关性，但其具体机制仍需进一步总结研究㊂ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ调节骨代谢机制ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与成骨细胞骨髓间充质干细胞（ｂｏｎｅｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＢＭＳＣ）是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，作为成骨细胞的主要来源，ＢＭＳＣ在骨重建过程发挥着重要作用㊂研究发现，在骨质疏松患者中，ＢＭＳＣ自我更新及成骨分化能力明显降低，而成脂分化能力提升明显，而通过干预ＢＭＳＣ成骨和成脂分化的平衡能够调节骨代谢水平，提升骨量［１７⁃１９］㊂部分研究证实了ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ在ＢＭＳＣ中的表达，并参与ＢＭＳＣ分化命运的调控㊂Ｗａｎｇ等［２０］发现，卵巢切除小鼠和绝经后骨质疏松患者ＢＭＳＣ中ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ表达水平上升，且随着这些ＢＭＳＣ的成骨诱导分化，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ表达量逐步下降，且伴随着ＳＬＣ３９Ａ１表达的下降㊂ＳＬＣ３９Ａ１是锌转运蛋白ＺＩＰ１的编码基因，在ＢＭＳＣ向成骨分化过程中发挥着重要作用，能够促进碱性磷酸酶活性及矿化结节的形成㊂ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ可以直接与ＳＬＣ３９Ａ１的３ᶄ非编码区结合，调节其在间充质干细胞中（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＭＳＣ）的表达［２１］，进而调节ＢＭＳＣ的成骨分化㊂Ｒｕｎｘ２是Ｒｕｎｔ家族中的一个重要转录因子，在成骨分化过程起着关键性的调节作用，Ｋｏｍｏｒｉ等［２２］敲除小鼠Ｒｕｎｘ２基因后发现，小鼠膜内成骨及软骨下成骨均被完全抑制，骨组织中含有大量的未成熟骨细胞，无骨钙素及骨保护素表达，未见骨组织矿化，随后的研究进一步证实了Ｒｕｎｘ２对骨形成标志蛋白碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａ⁃ｔａｓｅ，ＡＬＰ）及骨钙素（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ，ＯＣＮ）的调控作用［２３］㊂细胞水平的研究证实ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ能够直接与Ｒｕｎｘ２ｍＲＮＡ３ᶄ⁃ＵＴＲ端结合，抑制Ｒｕｎｘ２蛋白的表达，从而抑制间充质干细胞的成骨分化［２４］，临床研究进一步发现，在骨折不愈合患者中的骨组织中，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的表达水平与Ｒｕｎｘ２ｍＲＮＡ和蛋白表达呈负相关，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ能够通过抑制Ｒｕｎｘ２的表达进而抑制ＢＭＰ２等成骨细胞分化相关分子的表达，从而抑制骨形成［２５］㊂另外，在成骨细胞中同样存在ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ／Ｒｕｎｘ２的调控作用㊂研究发现ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ模拟物能够明显降低小鼠成骨样细胞ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１成骨分化过程中胶原蛋白Ｉ㊁骨钙素㊁骨桥蛋白㊁细胞外基质矿化及碱性磷酸酶的活性，而ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ抑制剂能够促进上述成骨分化相关蛋白的表达，双荧光素酶检测进一步证实了ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ对Ｒｕｎｘ２ｍＲＮＡ的直接靶向作用［２６］㊂成纤维细胞生长因子／成纤维细胞生长因子受体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ／ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＧＦ／ＦＧＦＲ）信号通路在肌肉骨骼发育过程中发挥着重要作用，研究发现，成纤维细胞生长因子受体１（ＦＧＦＲ１）的激活能够刺激ＭＳＣ增值㊁增强细胞活性，促进ＭＳＣ成骨分化，并抑制其成脂分化，进而促进骨形成［２７］，而这一过程的主要机制为丝裂原活化蛋白激酶／细胞外信号调节激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ／ｅｘ⁃ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ⁃ｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）信号通路的激活㊂在肌肉发育的研究中，已有学者证实了ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与ＦＧＦＲ１的直接作用关系及ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信号通路之间的负反馈调节［２８］，而我们的研究进一步证实，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ抑制剂能够拮抗糖皮质激素（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ＧＣ）诱导的ＢＭＳＣ中ＦＧＦＲ１的表达下降及ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信号通路的失活，减弱糖皮质激素导致的ＢＭＳＣ成骨和成脂分化的失衡，进而减轻ＧＣ诱导的骨质丢失［２９］㊂综上，成骨活性的调节是ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ参与骨代谢的重要机制之一，尽管存在多种可能的信号通路，但骨代谢是一个动态平衡的过程，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的上下游调控机制仍需进一步的探索㊂ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与破骨细胞破骨细胞是一种大型的多核细胞，来源于单核或巨噬细胞前体细胞，它是体内唯一与骨吸收相关的细胞，其功能失调可导致骨吸收不足或骨吸收增加㊂在功能上与成骨细胞相互对应相互配合，在骨骼的形成和发育过程中发挥着重要作用㊂既往研究证实，破骨细胞的分化及其在骨代谢中功能的体现是一个复杂的协调过程，破骨细胞的分化受细胞因子［巨噬细胞⁃集落刺激因子（Ｍ⁃ＣＳＦ）㊁核因子κＢ受体活化因子配体（ｒｅｃｅ⁃ｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ⁃κＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）㊁肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）㊁白细胞介素⁃６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６，ＩＬ⁃６）等］，内分泌激素（雌激素㊁降钙素㊁甲状旁腺激素等）和转录因子［（ｃ⁃Ｆｏｓ㊁Ｐｕ １㊁ＮＦ⁃κＢ㊁转录因子活化Ｔ细胞核因子（ｎｕ⁃ｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄＴｃｅｌｌｓ，ＮＦＡＴｃ１）等］调控［３０⁃３１］㊂越来越多的ｍｉＲＮＡ被发现参与破骨细胞增生㊁分化㊁凋亡㊁细胞融合和骨吸收，其中大部分ｍｉＲＮＡ对破骨细胞的生成和成熟发挥促进或抑制作用，少部分参与对破骨细胞功能的调控［３２］㊂研究发现，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ在破骨细胞的分化过程中发挥着重要作用，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的表达水平在ＲＡＮＫＬ／Ｍ⁃ＣＳＦ诱导巨噬细胞系ＲＡＷ２６４ ７和单核细胞系ＴＨＰ⁃１细胞成破骨分化过程中逐渐升高，且呈时间依赖性；向细胞中转染ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ模拟物能够促进ＲＡＮＫＬ诱导ＮＦＡＴｃ１㊁ｃ⁃Ｆｏｓ和抗酒石酸酸性磷酸酶（ｔａｒｔｒａｔｅｒｅｓｉｓｔａｎｔａｃｉｄｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＴＲＡＰ）等破骨分化相关蛋白的表达及细胞的成破骨细胞分化，而转染ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ抑制剂能够抑制细胞的成破骨分化，动物实验进一步证实，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ抑制能够明显降低卵巢切除大鼠血清中破骨生成相关因子Ｍ⁃ＣＳＦ㊁ＲＡＮＫＬ㊁ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃１α和尿Ⅰ型胶原Ｃ端肽（Ｃ⁃ｔｅｒｍｉｎａｌｔｅｌｏｐｅｐｔｉｄｅｏｆｔｙｐｅⅠｃｏｌｌａ⁃ｇｅｎ，ＣＴＸ⁃Ⅰ）的表达水平，并提高卵巢切除大鼠腰椎骨密度及各骨小梁参数［３３］㊂循环单核细胞是破骨细胞前体细胞并分泌多种破骨生成相关因子，Ｗａｎｇ等［１１］观察到ｍｉｃｒｏＲ⁃ＮＡ⁃１３３ａ在骨质疏松患者循环单核细胞中的表达升高，并确定了ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的三个与破骨细胞生成相关的潜在靶基因，它们分别是ＣＸＣＬ１１㊁ＣＸＣＲ３和ＳＬＣ３９Ａ１㊂ＣＸＣＬ１１是ＣＸＣ趋化因子家族中的一个小细胞因子，能够抑制ＣＤ１４＋单核细胞的破骨细胞分化［３４］；ＣＸＣＲ３是ＣＸＣ趋化因子受体家族中的ＧＡＩ蛋白偶联受体，在破骨细胞分化过程中，ＣＸＣＲ３的表达显著降低［３５］；而作为锌转运蛋白ＺＩＰ１的编码基因，ＳＬＣ３９Ａ１已在破骨细胞中检出，并通过调节锌摄取抑制破骨细胞生成和破骨细胞功能［３６］㊂ＰＲＤＭ１６是ＰＲ结构域家族的第１６个成员，研究发现ＰＲＤＭ１６能够提高破骨细胞前体特异性标志物过氧化物酶体增生激活受体γ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａ，ＰＰＡＲＧ）的转录活动，进而参与破骨细胞的调节［３７］㊂另外，ＰＲＤＭ１６是转化生长因子⁃β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃β，ＴＧＦ⁃β）信号通路的负调节因子［３８］，而ＴＧＦ⁃β可以通过直接或间接机制调节破骨细胞前体细胞的增值㊁破骨细胞生成及成熟破骨细胞的活性㊂虽然没有直接证据表明破骨细胞或破骨前体细胞中ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ与ＰＲＤＭ１６的靶向作用，但在棕色脂肪细胞的分化过程中，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ的降解伴随着ＰＲＤＭ１６ｍＲＮＡ表达水平的升高，且在人胚胎肾细胞２９３（ＨＥＫ２９３）的双荧光素酶检测中，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ能够直接与ＰＲＤＭ１６ｍＲＮＡ的３ᶄＵＴＲ结合，进而降低其荧光活性，提示ＰＲＤＭ１６可能是ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ参与破骨细胞调节的重要机制之一㊂成骨和破骨之间的相互调节作用成骨细胞和破骨细胞是参与骨代谢的主要细胞，成骨细胞主要负责新生骨的形成，而破骨细胞主要参与骨的吸收［３９］㊂在生理状态下，骨形成和骨吸收维持着相对的平衡，成骨细胞和破骨细胞可以通过细胞⁃细胞接触㊁细胞因子或细胞⁃骨基质接触等多种方式相互影响㊂成骨细胞能够分泌ＥｐｈＢ４㊁破骨细胞抑制因子（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ，ＯＰＧ）㊁信号素３Ａ（Ｓｅｍａ３Ａ）等因子抑制破骨细胞形成，也能够分泌Ｍ⁃ＣＳＦ㊁巨噬细胞趋化蛋白⁃１（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ⁃１，ＭＣＰ⁃１）㊁ＲＡＮＫＬ㊁溶血磷脂酸（ｌｙｓｏ⁃ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃａｃｉｄｓ，ＬＰＡ）等因子促进破骨细胞形成，且成骨细胞能够诱导破骨细胞的凋亡㊂同样的，破骨细胞可以分泌Ｅｐｈｒｉｎ２㊁补体成分３ａ等刺激成骨细胞分化的因子，也可以分泌溶酶体Ａｔｐ６ｖ０ｄ２㊁信号素４Ｄ㊁硬化素㊁小分子ＲＮＡ及外泌体等抑制成骨分化的物质［４０］㊂骨质疏松的发生正是骨形成和骨吸收平衡破坏的结果，ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ在影响成骨细胞生成和分化的同时，亦可通过细胞间作用影响破骨细胞的生成和活动，反之亦然㊂随着ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ在相关细胞中不断的深入研究，其与骨代谢的关系得到越来越多的关注㊂ｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ可能在骨性关节炎㊁骨肿瘤㊁类风湿关节炎㊁骨质疏松等骨病的病因病机分子生物学机制中扮演重要角色，虽然将这些研究应用到临床还需要一段时间不断深入研究，但其日益全面的研究成果必将在各种骨病的防治中发挥重要作用㊂参㊀考㊀文㊀献［１］柳博，徐世红，谢兴文，等．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃２１与骨质疏松症相关性的研究进展［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２０２０，２６：１２１２⁃１２１６．［２］胡静，李梅．骨微环境对骨转换的影响及其机制［Ｊ］．中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，２０２０，１３：２５５⁃２６０．［３］杨健，刘坚，邓伟民，等．骨代谢相关基因调控通路的研究进展［Ｊ］．解放军预防医学杂志，２０１４，３２：２８０⁃２８２．［４］李金媚，王玉洲．ｍｉＲ一１３３ａ与肿瘤发生发展研究进展［Ｊ］．中华实用诊断与治疗杂志，２０１６，３０：３１３⁃３１５．［５］ＬｉｕＷ，ＢｉＰ，ＳｈａｎＴ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａｒｅｇｕｌａｔｅｓａｄｉｐｏｃｙｔｅｂｒｏｗｎｉｎｇｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＰＬｏＳＧｅｎｅｔ，２０１３，９：ｅ１００３６２６．［６］白浩，孙海飚，韩晓强，等．肠道菌群调节肠道Ｍｉ⁃ｃｒｏＲＮＡ治疗骨质疏松症［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２０２０，２６：６０５⁃６０９．［７］ＣｈｅｎｇＶＫ，ＡｕＰＣ，ＴａｎＫＣ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡａｎｄＨｕｍａｎＢｏｎｅＨｅａｌｔｈ［Ｊ］．ＪＢＭＲＰｌｕｓ，２０１９，３：２⁃１３．［８］ＷａｎｇＸ，ＯｍａｒＯ，ＶａｚｉｒｉｓａｎｉＦ，ｅｔａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓｈａｖｅａｌｔｅｒｅｄｍｉｃｒｏＲＮＡｐｒｏｆｉｌｅｓａｎｄｉｎｄｕｃｅｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｄｅｐｅｎｄｉｎｇｏｎｔｈｅｓｔａｇｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１８，１３：ｅ１９３０５９．［９］郭铁峰，周明旺，李盛华，等．长链非编码ＲＮＡ对骨组织代谢影响的研究进展［Ｊ］．中国骨伤，２０１８，３１：２８６⁃２９１．［１０］ＷｅｘｌｅｒＹ，ＮｕｓｓｉｎｏｖｉｔｃｈＵ．Ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｍｉ⁃ｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａｉｎＳＴｅｌｅｖａｔｉｏｎａｎｄｎｏｎ⁃ＳＴｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙ⁃ｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ＡＭｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２０，９：７９３．［１１］ＷａｎｇＹ，ＬｉＬ，ＭｏｏｒｅＢＴ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａｉｎｈｕｍａｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｏｎｏｃｙｔｅｓ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒａｓ⁃ｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７：ｅ３４６４１．［１２］ＨｓｕＹＨ，ＺｉｌｌｉｋｅｎｓＭＣ，ＷｉｌｓｏｎＳＧ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｔｅｇｒａ⁃ｔｉｏｎｏｆｇｅｎｏｍｅ⁃ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙａｎｄｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓ⁃ｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇｔｏｐｒｉｏｒｉｔｉｚｅｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌｓｕｓｃｅｐ⁃ｔｉｂｉｌｉｔｙＬｏｃｉｆｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ⁃ｒｅｌａｔｅｄｔｒａｉｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＧｅｎｅｔ，２０１０，６：ｅ１０００９７７．［１３］ＬｉＺ，ＺｈａｎｇＷ，ＨｕａｎｇＹ．ＭｉＲＮＡ⁃１３３ａｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｐｒｏｍｏｔｉｎｇｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＳｉｎ，２０１８，５０：２７３⁃２８０．［１４］ＬｉＨ，ＷａｎｇＺ，ＦｕＱ，ｅｔａｌ．ＰｌａｓｍａｍｉＲＮＡｌｅｖｅｌｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，２０１４，１９：５５３⁃５５６．［１５］ＡｎＪＨ，ＯｈｎＪＨ，ＳｏｎｇＪＡ，ｅｔａｌ．ＣｈａｎｇｅｓｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡｐｒｏｆｉｌｅａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃ｍＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｎｅｔｗｏｒｋｉｎｂｏｎｅｓｏｆｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１４，２９：６４４⁃６５６．［１６］ＡｎａｓｔａｓｉｌａｋｉｓＡＤ，ＭａｋｒａｓＰ，ＰｉｋｉｌｉｄｏｕＭ，ｅｔａｌ．ＣｈａｎｇｅｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｒｅａｔ⁃ｍｅｎｔｗｉｔｈｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅｏｒｄｅｎｏｓｕｍａｂｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１８，１０３：１２０６⁃１２１３．［１７］ＬｉＣＪ，ＣｈｅｎｇＰ，ＬｉａｎｇＭＫ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８８ｒｅｇ⁃ｕｌａｔｅｓａｇｅ⁃ｒｅｌａｔｅｄｓｗｉｔｃｈｂｅｔｗｅｅｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔａｎｄａｄｉｐｏ⁃ｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１５，１２５：１５０９⁃１５２２．［１８］ＪｉｎｇＨ，ＳｕＸ，ＧａｏＢ，ｅｔａｌ．ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＷｎｔｐａｔｈｗａｙｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＢＭＳＣｓｄｕｒｉｎｇｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９：１７６．［１９］ＪｉａｎｇＷＹ，ＸｉｎｇＣ，ＷａｎｇＨＷ，ｅｔａｌ．ＡＬｏｘ／ＣＨＯＰ⁃１０ｃｒｏｓｓｔａｌｋｇｏｖｅｒｎｓｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃａｎｄａｄｉｐｏｇｅｎｉｃｃｅｌｌｆａｔｅｂｙＭＳＣｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄ，２０１８，２２：５０９７⁃５１０８．［２０］ＷａｎｇＱ，ＬｉＹ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＬｎｃＲＮＡＭＥＧ３ｉｎｈｉｂ⁃ｉｔｅｄｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎ⁃ｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｒｏｍｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａ⁃３ｐ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏ⁃ｔｈｅｒ，２０１７，８９：１１７８⁃１１８６．［２１］ＺｈａｎｇＹ．ＭｉＲ⁃１３３ｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｅｓｔｒｏｇｅｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆ⁃ｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｅｄＳｃｉＭｏｎｉｔｏｒ，２０１５，２１：１５２７⁃１５３４．［２２］ＫｏｍｏｒｉＴ，ＹａｇｉＨ，ＮｏｍｕｒａＳ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｄｉｓｒｕｐ⁃ｔｉｏｎｏｆＣｂｆａ１ｒｅｓｕｌｔｓｉｎａｃｏｍｐｌｅｔｅｌａｃｋｏｆｂｏｎｅｆｏｒｍａ⁃ｔｉｏｎｏｗｉｎｇｔｏｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｌａｒｒｅｓｔｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９７，８９：７５５⁃７６４．［２３］ＢａｎｅｒｊｅｅＣ，ＭｃｃａｂｅＬＲ，ＣｈｏｉＪＹ，ｅｔａｌ．Ｒｕｎｔｈｏｍｏｌｏｇｙｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ＡＭＬ３／ＣＢＦＡ１ｉｓａｍａｊｏｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆａｂｏｎｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，１９９７，６６：１⁃８．［２４］ＳｈａｎＡ，ＡｈｍａｄＡ．ＲｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡｉｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｔｏｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＲａｚａｖｉＩｎｔｅｒｎａｔｉＪＭｅｄ，２０１３，１：５⁃１０．［２５］ＰｅｎｇＨ，ＬｕＳ，ＢａｉＹ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａｉｎｈｉｂｉｔｓｆｒａｃｔｕｒｅｈｅａｌｉｎｇｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＲＵＮＸ２／ＢＭＰ２［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｖＭｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ，２０１８，２２：２５１９⁃２５２６．［２６］ＺｈａｎｇＷ，ＷｕＹ，ＳｈｉｏｚａｋｉＹ，ｅｔａｌ．ｍｉＲＮＡ⁃１３３ａ⁃５ｐｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ⁃ａｓｓｏ⁃ｃｉａｔｅｄｍａｒｋｅｒｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅ３ᶄＵＴＲｏｆＲＵＮＸ２［Ｊ］．ＤＮＡＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１８，３７：１９９⁃２０９．［２７］ＤｕＸ，ＸｉｅＹ，ＸｉａｎＣＪ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆＦＧＦｓ／ＦＧＦＲｓｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｂｏｎｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１２，２２７：３７３１⁃３７４３．［２８］ＦｅｎｇＹ，ＮｉｕＬ，ＷｅｉＷ，ｅｔａｌ．Ａｆｅｅｄｂａｃｋｃｉｒｃｕｉｔｂｅ⁃ｔｗｅｅｎｍｉＲ⁃１３３ａｎｄｔｈｅＥＲＫ１／２ｐａｔｈｗａｙｉｎｖｏｌｖｉｎｇａｎｅｘｑｕｉｓｉｔｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｙｏｂｌａｓｔｐｒｏｌｉｆｅｒａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１３，４：ｅ９３４．［２９］ＷａｎｇＧ，ＷａｎｇＦ，ＺｈａｎｇＬ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ａｓｉｌｅｎｃｉｎｇｒｅｓｃｕｅｓｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｂｏｎｅｌｏｓｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＭＡＰＫ／ＥＲＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０２１，１２：２１５．［３０］ＤｅｌＦＡ，ＴｅｔｉＡ，ＲｕｃｃｉＮ．Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ，２００８，４７３：１４７⁃１６０．［３１］韩俊，郑苏阳，郭杨，等．ｍｉＲＮＡ调控破骨细胞分化研究进展［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２０１５，２１：１３９３⁃１３９６．［３２］荆译萱，赵红燕．微小核糖核酸对成骨和破骨细胞分化及功能的调节作用［Ｊ］．中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，２０１７，１０：５８９⁃５９６．［３３］ＬｉＺ，ＺｈａｎｇＷ，ＨｕａｎｇＹ．ＭｉＲＮＡ⁃１３３ａｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｐｒｏｍｏｔｉｎｇｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＳｉｎ，２０１８，５０：２７３⁃２８０．［３４］ＣｏｅｌｈｏＬＦ，ＭａｇｎｏＤＦＡＧ，ＭｅｎｎｅｃｈｅｔＦＪ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒ⁃ｆｅｒｏｎ⁃ａｌｐｈａａｎｄ⁃ｂｅｔａｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ：ｒｏｌｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣＸ⁃ＣＬ１１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００５，１０２：１１９１７⁃１１９２２．［３５］ＧｒａｓｓｉＦ，ＰｉａｃｈｅｎｔｉｎｉＡ，ＣｒｉｓｔｉｎｏＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｏｓ⁃ｔｅｏｃｌａｓｔｓｅｘｐｒｅｓｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｄｅｐｅｎｄｉｎｇｏｎｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｓｕｂｓｔｒａｔｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏ⁃ｃｈｅｍｉｃａｌｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｈｉｇｈｌｅｖｅｌｓｏｆＣＸＣＬ１０ａｎｄＣＸ⁃ＣＬ１２［Ｊ］．ＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００３，１２０：３９１⁃４００．［３６］ＫｈａｄｅｅｒＭＡ，ＳａｈｕＳＮ，ＢａｉＧ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｚｉｎｃｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＺＩＰ１ｉｎｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２００５，３７：２９６⁃３０４．［３７］ＤｅｎｅａｕｌｔＥ，ＷｉｌｈｅｌｍＢＴ，ＢｅｒｇｅｒｏｎＡ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉ⁃ｃａｔｉｏｎｏｆｎｏｎ⁃ｃｅｌｌ⁃ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｎｅｔｗｏｒｋｓｆｒｏｍｅｎｇｉｎｅ⁃ｅｒｅｄｆｅｅｄｅｒｃｅｌｌｓｔｈａｔｅｎｈａｎｃｅｍｕｒｉｎｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＥｘｐＨｅｍａｔｏｌ，２０１３，４１：４７０⁃４７８．［３８］ＺｅｎｇＨＣ，ＢａｅＹ，ＤａｗｓｏｎＢＣ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｍｉＲ⁃２３ａｃｌｕｓｔｅｒｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａ⁃ｔｉｎｇＴＧＦ⁃ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍ⁃ｍｕｎ，２０１７，８：１５０００．［３９］ＭａｔｓｕｏｋａＫ，ＰａｒｋＫＡ，ＩｔｏＭ，ｅｔａｌ．Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｃｏｍｐｏｎｅｎｔ３ａｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１４，２９：１５２２⁃１５３０．［４０］ＣｈｅｎＸ，ＷａｎｇＺ，ＤｕａｎＮ，ｅｔａｌ．Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ⁃ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｏｎｎｅｃｔＴｉｓｓｕｅＲｅｓ，２０１８，５９：９９⁃１０７．（收稿日期：２０２１⁃０４⁃３０）。
骨质疏松症的药物治疗研究进展
黑龙江医学第43卷2019年第5期HEILONGJIANG MEDICAL JOURNAL Vol.43No.5May.2019骨质疏松症的药物治疗研究进展李慧敏1，方康权21.广西医科大学第七附属医院/广西梧州市工人医院，广西梧州543000；2.广西钦州市中医医院，广西钦州535099摘要：骨质疏松症是一种涉及内分泌系统及骨骼系统的代谢性骨病，以因骨量降低与骨微结构破坏导致骨脆性增加及骨折风险增大为临床特征。
针对骨质疏松，临床上药物治疗主要为抗骨吸收药物、促进骨吸收药物及双重作用药物联合治疗，随着对骨质疏松药物治疗的不断深入研究，为对临床工作者更有针对性选择药物治疗骨质疏松症，本文对骨质疏松症的各类治疗药物进行阐述。
关键词：骨质疏松；药物治疗；研究进展doi：10.3969/j.issn.1004-5775.2019.05.061学科分类代码：320.2745中图分类号：R68文献标识码：B骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病［1］，多见于老年人，严重影响患者生活质量。
国际骨质疏松基金会研究报告指出：中国骨质疏松症发病率约为7%，其中大于50岁的女性患病率高达50%，预估2020—2050年中国患有骨折疏松症人数约为2.9亿［2］，且有呈持续上涨趋势。
骨质疏松症并非不治之症，通过合理的膳食、适当的锻炼、健康的生活方式及有针对性的药物治疗，是可以防治的，可以达到缓解骨痛、增加骨量、降低骨折发生率之目的［3］。
随着药物科研技术的不断发展与更新，目前临床骨质疏松症治疗药物主要为抑制骨吸收药，防止骨过量丢失与促进骨形成药物，刺激成骨细胞活性，但药物种类繁多，为使临床医师根据骨质疏松病因更有针对性选择药物治疗，本文就骨质疏松症的治疗药物予以综述如下。
1抗骨吸收的药物1.1双磷酸盐类双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的首选药物。
TXNIP-NLRP3炎性小体通路在骨质疏松中的作用及其机制研究
TXNIP-NLRP3炎性小体通路在骨质疏松中的作用及其机制研究TXNIP/NLRP3炎性小体通路在骨质疏松中的作用及其机制研究引言:骨质疏松是一种常见的骨骼疾病，主要表现为骨密度减少和骨组织微结构的破坏，易引发骨折和骨疼痛。
近年来的研究表明，炎性小体(NLRP3 inflammasome)在骨质疏松的发生和发展中起着重要的作用。
氧化应激和炎症是TXNIP在骨质疏松中作用的关键环节。
本文旨在探讨TXNIP/NLRP3炎性小体通路在骨质疏松中的作用以及机制研究的最新进展。
作用:炎性小体是一种细胞内机制，在炎症和病理过程中发挥调节作用。
NLRP3是其中一种炎性小体的组成成分。
在骨质疏松中，NLRP3炎性小体可以通过增加炎性细胞因子(IL-1β和IL-18)的释放和促进炎症反应来参与疾病的发展。
TXNIP作为NLRP3激活的一种蛋白质，调节NLRP3炎性小体的功能。
TXNIP的表达水平升高与骨质疏松的发展相关。
研究表明，抑制TXNIP的表达可以减少炎性细胞因子的产生，从而减轻骨质疏松的病理过程。
机制研究的进展:TXNIP通过多种途径参与骨质疏松的发生和发展。
首先，TXNIP可以在骨细胞中促进炎症的产生。
研究发现，高糖环境下TXNIP的表达水平升高，进而增加了炎性细胞因子的产生和骨吸收的速率。
其次，TXNIP/NLRP3炎性小体通路还可以通过调节细胞死亡和骨髓炎症来影响骨质疏松的发展。
TXNIP的过表达可以导致细胞凋亡和坏死，从而引发骨质疏松。
此外，TXNIP还可以通过调控线粒体功能来影响骨质疏松的发展。
线粒体是细胞内能量代谢的关键器官，对维持细胞的正常功能和活力至关重要。
研究发现，骨细胞中TXNIP的表达升高会导致线粒体功能的丧失，进而促进骨质疏松的发展。
此外，越来越多的证据表明，氧化应激是TXNIP/NLRP3炎性小体通路在骨质疏松中作用的关键环节。
氧化应激时，细胞内的活性氧物质增多，导致TXNIP的表达水平升高，从而激活NLRP3炎性小体通路。
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3 临床相关研究
Altintas 等〔17〕研究发现，OPN 水平在多发性硬 化症患者和健康对照组中存在明显差异，认为 OPN 可能是引起多发性硬化症和骨质疏松症共同的细胞 因子。Chang 等〔6〕经研究发现，在围绝经期女性中， OPN 水平与年龄及 I 型胶原交联 C － 末端肽（ CTX） 水平呈正相关，与体质量、身高、髋部骨密度、T 值等 呈负相关；同时，血清高 OPN 水平（ ＞ 14． 7 ng / ml） 是引起围绝经期 OP 的重要危险因子，与低 OPN 水 平（ ≤14． 7 ng / ml） 相比，发生 OP 的风险高 2． 97 倍。
综上所述，高骨桥蛋白水平是骨质疏松症及骨 折发生发 展 的 重 要 危 险 因 子。可 能 的 机 制 为： （ 1 ） 负性调节 OB 增殖，促使 OB 由活跃的生长状态转向 成熟；（2） 促进 OC 的黏附、迁移并维持其存活，促进 骨吸收；（3） 抑制骨矿沉积。然而，OPN 与 OP 的相 关性及其可能机制的研究仍需进一步深入。
DOI:10.13704/ki.jyyx.2014.04.041
骨桥蛋白（ Osteopontin，OPN） ，又名骨桥素，是一 种带负电的非胶原基质蛋白，在骨组织中可由成骨细 胞（osteoblast，OB）、破骨细胞（ osteoclast，OC）、骨细 胞合成和分泌，参与细胞移动、黏附、增殖、骨重建和 矿化、信号转导等过程。OPN 含有一个精氨酸 － 甘氨 酸 － 天冬氨酸（Arg － Gly － Asp，ＲGD）序列，该序列具 有高 度 保 守 性，与 细 胞 黏 附 相 关。OPN 主 要 通 过 ＲGD 和非 ＲGD 依赖方式分别与整合素受体、CD44 结合，从而发挥不同的功能。生理状态下，骨形成和 骨吸收处于动态平衡；当这种平衡被打破时，就可能 出现骨代 谢 相 关 的 疾 病。骨质疏松症（ Osteoporosis， OP）是多因素介导的复杂疾病，其发病机制目前尚未完 全清楚。近年来多项研究发现，OPN 在骨代谢中有着 不可替代的地位，可能是导致 OP 的一个重要环节。现 从以下 3 方面综述 OPN 与 OP 的相关性。
参考文献：
〔1〕 吴沁民． 骨桥蛋白体外诱导大鼠骨髓基质干细胞向成 骨细胞分化中的作用〔D〕． 山西医科大学，2010．
〔2〕 HUபைடு நூலகம்NG W，CAＲLSEN B，ＲUDKIN G，et al． Osteopontin is a negative regulator of proliferation and differentiation in MC3T3 － E1 preosteoblatic cells〔J〕． Bone，2004，34（5）：799．
〔6〕 CHANG I C，CHIANG T I，YEH K T，et al． Increased serum osteopontin is a risk factor for osteoporosis in menopausal women〔J〕． Osteoporos Int，2010，21（8） ：1401．
摘要： 骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的
全身性骨病。骨桥蛋白作为一种新的细胞因子和趋化因子，与骨代谢密切相关，敲除该基因的小鼠 能抵抗切除卵巢引起的骨质流失，而高骨桥蛋白水平是引起骨质疏松症及骨折的重要危险因子。
关键词： 骨桥蛋白； 骨质疏松症； 骨代谢
中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A 文章编号：1001 － 5248（2014）04 － 0373 － 03
可使 OB 从活跃生长状态向成熟状态转化；另一方面， OPN 能促进 OPG / ＲANKL mＲNA 的表达使 OB 增殖。 1． 2 OPN 与 OC 张波〔4〕提出，OPN 能促进 OC 的 分化和骨吸收功能；抗 OPN 单抗对 OC 的体外黏附 和迁移功能起抑制作用，同时可促进 OC 凋亡，由此 表明 OPN 促进 OC 的骨吸收功能可能与 OPN 促进 OC 的 黏 附、迁 移 和 （ 或） 存 活 功 能 相 关。Tanabe 等〔5〕提出，OPN 可通过一种钙离子 － 活化 T 细胞核 因子通路激活 T 细胞核因子 1 的活性及维持 OC 的 存活，而激活 T 细胞核因子 1 是 OC 分化中重要的 转录因子。此外，OPN 能刺激 OC 表面 CD44 的表 达，而 CD44 可增强 OC 的活性〔6〕。 1． 3 OPN 与骨矿代谢 OPN 在生理性及病理性钙 化组织中均有出现，它能调节骨矿代谢，通过抑制骨 矿形成来促进 OP 的发生。Hunter 等〔7〕在体外实验 中发现，OPN 主要抑制羟磷灰石晶体的生长，从而 抑制羟磷灰石的形成。而 Shapses 等〔8〕认为 OPN 不 仅能抑制骨矿晶体的生长和增殖，而且有募集 OC 的作用。Kitahara 等〔9〕发现，野生型小鼠用甲状旁 腺素（ PTH） 治疗后，长骨骨密度和皮质骨量均无明 显改变，且骨矿沉积受到抑制；而在 OPN 缺失小鼠 中，PTH 能够提高整体骨密度及皮质骨量，促进骨 膜骨形成及骨矿沉积，增加骨矿化结节的形成。
〔3〕 孙 婕，刘 宁． 牛 乳 骨 桥 蛋 白 对 大 鼠 成 骨 细 胞 的 影 响 〔J〕． 营养学报，2009，31（4） ：356．
〔4〕 张波． 骨桥蛋白在骨质疏松中的作用机制研究〔D〕． 第二军医大学，2010．
〔5〕 TANABE N，WHEAL B D，KWON J，et al． Osteopontin signals through calcium and nuclear factor of activated T cells （ NFAT） in osteoclasts： a novel ＲGD － dependent pathway promoting cell survival〔J〕． J Biol Chem，2011， 286（46） ：39871．
2 动物相关研究
2． 1 OPN 基因敲除可抵抗去卵巢引起的骨质疏松 Yoshitake 等〔10〕报道，去卵巢小鼠骨量减少约 60% ， 而 OPN 基因敲除小鼠去卵巢后骨量仅减少约 10% ， 表明 OPN 缺失可抵抗卵巢切除引起的骨吸收的增 加，由此推测对于绝经后骨质疏松症而言，OPN 的
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1 细胞相关研究
1． 1 OPN 与 OB OPN 是 OB 分化的标记物。吴沁 民〔1〕发现，用 0． 2 nmol / L OPN 可使骨髓基质干细胞向 OB 转化，而转化后的 OB 比较成熟。Huang 等〔2〕则提 出，OPN 对小鼠胚胎 OB 的增殖和分化起负性调节作 用。孙婕 等〔3〕通 过 细 胞 水 平 和 分 子 水 平 研 究 认 为， OPN 对 OB 可能存在复杂双重调节机制：一方面，OPN
此外，他们提出血清 OPN 水平可作为绝经后骨质疏 松症的早期诊断指标之一。Chiang 等〔18〕则认为血 清 OPN 水平可作为评估药物治疗 OP 的早期疗效指 标。Tanaka 等〔19〕认为骨钙素 / 脱氧吡淀酶、骨桥蛋 白 / 钙比值 是 皮 质 骨 骨 折 的 重 要 影 响 因 子，骨 中 OPN 及骨钙素水平的降低可促进髋部脆性骨折的 发生。Fodor 等〔20〕把 214 名绝经后女性分为骨质疏 松组、骨量减少组和正常组，经研究后也得出 OPN 水平与骨钙素、ALP、CTX 呈负相关，在骨质疏松组 的水平显著高于其余 2 组，且发现骨质疏松性椎体 骨折患者中 OPN 水平明显高于无椎体骨折患者；提 出绝经后女性高 OPN 水平与低骨密度相关，它在一 定程度上增加了骨质疏松性骨折的发生率。
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
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文献综述
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骨桥蛋白与骨质疏松症相关性研究进展
陈思敏，邓伟民，魏秋实，谭 新，杨 健①*
（ 广州军区广州总医院康复科，广州 510010）
基金项目：国家自然科学基金（ No． 81302994，No． 81273778） ； 总后保健专项科研课题（ No． 13BJZ13） ； 广东省自然科学基金（ No． S2013040014927）
作者简介：陈思敏（1988 － ） ，女，研究生，中医学硕士。从事妇产科 临床工作。 ① 广州军区广州总医院老年病研究所。 * 通信作者
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
存在起了一定的作用。Kavukcuoglu 等〔11〕采用纳米 压痕技术，发现成年及老年正常小鼠骨的力学性能 减退，而 OPN 基因敲除小鼠随着年龄的增长，骨的 力学 性 能 无 明 显 改 变。张 波〔4〕通 过 实 验 证 明 抗 OPN 抗体可有效改善去卵巢诱导的骨质疏松。 2． 2 多种因素可调控 OPN 的转录与表达 PTH 具 有调节与维持血钙水平的作用；当血钙水平降低时， PTH 的分泌增加，OC 的溶骨作用增强，骨中的钙质 进入血液。Kitahara 等〔9〕认为 OPN 是 PTH 在骨中 的一个靶点，在 OB 中，PTH 能够调节 OPN 的表达。 OPN 缺乏能特异性地诱导 PTH 在皮质骨骨膜成骨 中的 活 性。后 来，Ono 等〔12〕提 出，在 成 骨 细 胞 中， OPN 通过调节 PTH 受体信号对 PTH 的活动起负性 调节作用。Nagao 等〔13〕发现异丙肾上腺素诱导的交 感神经兴奋能增加骨和血清中的 OPN 值；在细胞水 平，OPN 可调节 β2 － 肾上腺素能受体 / cAMP 信号 传导系统，促进骨吸收，抑制骨形成，从而介导交感 神经控制骨量。核转录因子（ NF － κB） 是一类重要 的转录激活因子，具有启动基因转录的功能，是 OC 分化所必须的。Ishijima 等〔14〕发现在尾吊诱发的骨 量丢失中，OPN 起着关键作用，在无机械应力情况 下，OPN 基因敲除小鼠不会出现骨量丢失，进一步 研究揭示 OPN 调节机械应力的信号通路位于编码 细胞凋亡相关分子的基因上游区域，可能与 NF － κB 基因的表达相关。Alles 等〔15〕运用 S1627 （ 一种 NF － κB 抑制剂） 进行体外实验发现，它能够通过上 调 OB 特 定 的 mＲNA，如 I 型 胶 原、碱 性 磷 酸 酶 （ ALP） 和 OPN，从而增加 OB 的分化和骨形成；它作 用于去卵巢动物后，OB 相关指标较假手术组呈明 显剂量依赖性升高。雌激素可通过雌激素受体和雌 激素 受 体 相 关 受 体 α 介 导 OPN 的 表 达。Zirngibl 等〔16〕发现雌激素受体相关受体 α 能通过调节 OPN 基因的启动子来调节 OPN 的转录；它在去卵巢骨质 疏松大鼠中失调，间接提示雌激素受体相关受体 α、 OPN 和骨质疏松三者间有联系。
Altintas 等〔17〕研究发现，OPN 水平在多发性硬 化症患者和健康对照组中存在明显差异，认为 OPN 可能是引起多发性硬化症和骨质疏松症共同的细胞 因子。Chang 等〔6〕经研究发现，在围绝经期女性中， OPN 水平与年龄及 I 型胶原交联 C － 末端肽（ CTX） 水平呈正相关，与体质量、身高、髋部骨密度、T 值等 呈负相关；同时，血清高 OPN 水平（ ＞ 14． 7 ng / ml） 是引起围绝经期 OP 的重要危险因子，与低 OPN 水 平（ ≤14． 7 ng / ml） 相比，发生 OP 的风险高 2． 97 倍。
综上所述，高骨桥蛋白水平是骨质疏松症及骨 折发生发 展 的 重 要 危 险 因 子。可 能 的 机 制 为： （ 1 ） 负性调节 OB 增殖，促使 OB 由活跃的生长状态转向 成熟；（2） 促进 OC 的黏附、迁移并维持其存活，促进 骨吸收；（3） 抑制骨矿沉积。然而，OPN 与 OP 的相 关性及其可能机制的研究仍需进一步深入。
DOI:10.13704/ki.jyyx.2014.04.041
骨桥蛋白（ Osteopontin，OPN） ，又名骨桥素，是一 种带负电的非胶原基质蛋白，在骨组织中可由成骨细 胞（osteoblast，OB）、破骨细胞（ osteoclast，OC）、骨细 胞合成和分泌，参与细胞移动、黏附、增殖、骨重建和 矿化、信号转导等过程。OPN 含有一个精氨酸 － 甘氨 酸 － 天冬氨酸（Arg － Gly － Asp，ＲGD）序列，该序列具 有高 度 保 守 性，与 细 胞 黏 附 相 关。OPN 主 要 通 过 ＲGD 和非 ＲGD 依赖方式分别与整合素受体、CD44 结合，从而发挥不同的功能。生理状态下，骨形成和 骨吸收处于动态平衡；当这种平衡被打破时，就可能 出现骨代 谢 相 关 的 疾 病。骨质疏松症（ Osteoporosis， OP）是多因素介导的复杂疾病，其发病机制目前尚未完 全清楚。近年来多项研究发现，OPN 在骨代谢中有着 不可替代的地位，可能是导致 OP 的一个重要环节。现 从以下 3 方面综述 OPN 与 OP 的相关性。
参考文献：
〔1〕 吴沁民． 骨桥蛋白体外诱导大鼠骨髓基质干细胞向成 骨细胞分化中的作用〔D〕． 山西医科大学，2010．
〔2〕 HUபைடு நூலகம்NG W，CAＲLSEN B，ＲUDKIN G，et al． Osteopontin is a negative regulator of proliferation and differentiation in MC3T3 － E1 preosteoblatic cells〔J〕． Bone，2004，34（5）：799．
〔6〕 CHANG I C，CHIANG T I，YEH K T，et al． Increased serum osteopontin is a risk factor for osteoporosis in menopausal women〔J〕． Osteoporos Int，2010，21（8） ：1401．
摘要： 骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的
全身性骨病。骨桥蛋白作为一种新的细胞因子和趋化因子，与骨代谢密切相关，敲除该基因的小鼠 能抵抗切除卵巢引起的骨质流失，而高骨桥蛋白水平是引起骨质疏松症及骨折的重要危险因子。
关键词： 骨桥蛋白； 骨质疏松症； 骨代谢
中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A 文章编号：1001 － 5248（2014）04 － 0373 － 03
可使 OB 从活跃生长状态向成熟状态转化；另一方面， OPN 能促进 OPG / ＲANKL mＲNA 的表达使 OB 增殖。 1． 2 OPN 与 OC 张波〔4〕提出，OPN 能促进 OC 的 分化和骨吸收功能；抗 OPN 单抗对 OC 的体外黏附 和迁移功能起抑制作用，同时可促进 OC 凋亡，由此 表明 OPN 促进 OC 的骨吸收功能可能与 OPN 促进 OC 的 黏 附、迁 移 和 （ 或） 存 活 功 能 相 关。Tanabe 等〔5〕提出，OPN 可通过一种钙离子 － 活化 T 细胞核 因子通路激活 T 细胞核因子 1 的活性及维持 OC 的 存活，而激活 T 细胞核因子 1 是 OC 分化中重要的 转录因子。此外，OPN 能刺激 OC 表面 CD44 的表 达，而 CD44 可增强 OC 的活性〔6〕。 1． 3 OPN 与骨矿代谢 OPN 在生理性及病理性钙 化组织中均有出现，它能调节骨矿代谢，通过抑制骨 矿形成来促进 OP 的发生。Hunter 等〔7〕在体外实验 中发现，OPN 主要抑制羟磷灰石晶体的生长，从而 抑制羟磷灰石的形成。而 Shapses 等〔8〕认为 OPN 不 仅能抑制骨矿晶体的生长和增殖，而且有募集 OC 的作用。Kitahara 等〔9〕发现，野生型小鼠用甲状旁 腺素（ PTH） 治疗后，长骨骨密度和皮质骨量均无明 显改变，且骨矿沉积受到抑制；而在 OPN 缺失小鼠 中，PTH 能够提高整体骨密度及皮质骨量，促进骨 膜骨形成及骨矿沉积，增加骨矿化结节的形成。
〔3〕 孙 婕，刘 宁． 牛 乳 骨 桥 蛋 白 对 大 鼠 成 骨 细 胞 的 影 响 〔J〕． 营养学报，2009，31（4） ：356．
〔4〕 张波． 骨桥蛋白在骨质疏松中的作用机制研究〔D〕． 第二军医大学，2010．
〔5〕 TANABE N，WHEAL B D，KWON J，et al． Osteopontin signals through calcium and nuclear factor of activated T cells （ NFAT） in osteoclasts： a novel ＲGD － dependent pathway promoting cell survival〔J〕． J Biol Chem，2011， 286（46） ：39871．
2 动物相关研究
2． 1 OPN 基因敲除可抵抗去卵巢引起的骨质疏松 Yoshitake 等〔10〕报道，去卵巢小鼠骨量减少约 60% ， 而 OPN 基因敲除小鼠去卵巢后骨量仅减少约 10% ， 表明 OPN 缺失可抵抗卵巢切除引起的骨吸收的增 加，由此推测对于绝经后骨质疏松症而言，OPN 的
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1． 1 OPN 与 OB OPN 是 OB 分化的标记物。吴沁 民〔1〕发现，用 0． 2 nmol / L OPN 可使骨髓基质干细胞向 OB 转化，而转化后的 OB 比较成熟。Huang 等〔2〕则提 出，OPN 对小鼠胚胎 OB 的增殖和分化起负性调节作 用。孙婕 等〔3〕通 过 细 胞 水 平 和 分 子 水 平 研 究 认 为， OPN 对 OB 可能存在复杂双重调节机制：一方面，OPN
此外，他们提出血清 OPN 水平可作为绝经后骨质疏 松症的早期诊断指标之一。Chiang 等〔18〕则认为血 清 OPN 水平可作为评估药物治疗 OP 的早期疗效指 标。Tanaka 等〔19〕认为骨钙素 / 脱氧吡淀酶、骨桥蛋 白 / 钙比值 是 皮 质 骨 骨 折 的 重 要 影 响 因 子，骨 中 OPN 及骨钙素水平的降低可促进髋部脆性骨折的 发生。Fodor 等〔20〕把 214 名绝经后女性分为骨质疏 松组、骨量减少组和正常组，经研究后也得出 OPN 水平与骨钙素、ALP、CTX 呈负相关，在骨质疏松组 的水平显著高于其余 2 组，且发现骨质疏松性椎体 骨折患者中 OPN 水平明显高于无椎体骨折患者；提 出绝经后女性高 OPN 水平与低骨密度相关，它在一 定程度上增加了骨质疏松性骨折的发生率。
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
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文献综述
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骨桥蛋白与骨质疏松症相关性研究进展
陈思敏，邓伟民，魏秋实，谭 新，杨 健①*
（ 广州军区广州总医院康复科，广州 510010）
基金项目：国家自然科学基金（ No． 81302994，No． 81273778） ； 总后保健专项科研课题（ No． 13BJZ13） ； 广东省自然科学基金（ No． S2013040014927）
作者简介：陈思敏（1988 － ） ，女，研究生，中医学硕士。从事妇产科 临床工作。 ① 广州军区广州总医院老年病研究所。 * 通信作者
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
存在起了一定的作用。Kavukcuoglu 等〔11〕采用纳米 压痕技术，发现成年及老年正常小鼠骨的力学性能 减退，而 OPN 基因敲除小鼠随着年龄的增长，骨的 力学 性 能 无 明 显 改 变。张 波〔4〕通 过 实 验 证 明 抗 OPN 抗体可有效改善去卵巢诱导的骨质疏松。 2． 2 多种因素可调控 OPN 的转录与表达 PTH 具 有调节与维持血钙水平的作用；当血钙水平降低时， PTH 的分泌增加，OC 的溶骨作用增强，骨中的钙质 进入血液。Kitahara 等〔9〕认为 OPN 是 PTH 在骨中 的一个靶点，在 OB 中，PTH 能够调节 OPN 的表达。 OPN 缺乏能特异性地诱导 PTH 在皮质骨骨膜成骨 中的 活 性。后 来，Ono 等〔12〕提 出，在 成 骨 细 胞 中， OPN 通过调节 PTH 受体信号对 PTH 的活动起负性 调节作用。Nagao 等〔13〕发现异丙肾上腺素诱导的交 感神经兴奋能增加骨和血清中的 OPN 值；在细胞水 平，OPN 可调节 β2 － 肾上腺素能受体 / cAMP 信号 传导系统，促进骨吸收，抑制骨形成，从而介导交感 神经控制骨量。核转录因子（ NF － κB） 是一类重要 的转录激活因子，具有启动基因转录的功能，是 OC 分化所必须的。Ishijima 等〔14〕发现在尾吊诱发的骨 量丢失中，OPN 起着关键作用，在无机械应力情况 下，OPN 基因敲除小鼠不会出现骨量丢失，进一步 研究揭示 OPN 调节机械应力的信号通路位于编码 细胞凋亡相关分子的基因上游区域，可能与 NF － κB 基因的表达相关。Alles 等〔15〕运用 S1627 （ 一种 NF － κB 抑制剂） 进行体外实验发现，它能够通过上 调 OB 特 定 的 mＲNA，如 I 型 胶 原、碱 性 磷 酸 酶 （ ALP） 和 OPN，从而增加 OB 的分化和骨形成；它作 用于去卵巢动物后，OB 相关指标较假手术组呈明 显剂量依赖性升高。雌激素可通过雌激素受体和雌 激素 受 体 相 关 受 体 α 介 导 OPN 的 表 达。Zirngibl 等〔16〕发现雌激素受体相关受体 α 能通过调节 OPN 基因的启动子来调节 OPN 的转录；它在去卵巢骨质 疏松大鼠中失调，间接提示雌激素受体相关受体 α、 OPN 和骨质疏松三者间有联系。