真菌感染诊治进展

发布时间：2012-03侵袭性肺真菌病诊治指南解析朱光发〔关键词〕侵袭性真菌病；诊治；新进展侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，曾经称为深部真菌感染或侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用[1]。

近年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用，以及各种导管的体内介入、留置等，临床上IFD的发病率明显上升。

侵袭性肺真菌病(i nvasive pulmonary fungal disease，IPFD)是IFD临床常见类型，已日益成为免疫抑制患者及其他危重病患者的主要死亡原因之一。

本文就IPFD的定义、流行病学、诊断与治疗等方面的最新研究进展进行总结阐述，以期对临床有所裨益。

1.侵袭性肺真菌病定义IPFD是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。

但需注意的是，IPFD不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。

真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植；后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。

IPFD分为原发性和继发性两种类型[2]，前者指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染；后者指伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。

2.侵袭性肺真菌病流行病学绝大多数IFD患者有免疫功能异常，在经典高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干细胞及实体器官移植等患者中，IFD的发病率高达20%～40%。

还有一部分内外科危重病患者，属于非经典人群，由于严重的基础疾病、心血管疾病等手术指征和范围的扩大、各种导管的体内介入与留置，以及广谱抗生素和糖皮质激素广泛应用等，导致患者免疫屏障受损与功能障碍引发IFD。

㊃综述㊃隐球菌性脑膜炎的诊断进展邢小微1张家堂2(1.解放军总医院海南医院神经内科,三亚572013;2.解放军总医院第一医学中心神经内科,北京100853)ʌ关键词ɔ脑膜炎;隐球菌;诊断;综述ʌ中图分类号ɔ R519.4ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2020)15-0378-03隐球菌性脑膜炎(c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s, C M)是由隐球菌感染脑膜或脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病,是中枢神经系统最常见的机会性真菌感染,好发于免疫抑制者,如人类免疫缺陷病毒(H I V)感染者㊂文献报道[1],全球隐球菌性脑膜炎年发病人数估计为223100例,其中73%发生于撒哈拉以南非洲地区,19%发生于亚洲和太平洋地区,2014年隐球菌性脑膜炎导致了181100例患者死亡㊂与非洲地区有所区别的是,我国的隐球菌性脑膜炎患者H I V阴性者达91.5%[2],且免疫功能正常者高达50%~70%[3]㊂近年来,由于广谱抗菌药物㊁糖皮质激素㊁化疗药物㊁免疫抑制药物的广泛应用及免疫缺陷性疾病和器官移植的增加,隐球菌性脑膜炎增长率大幅上升,显著高于病毒性脑膜炎和结核性脑膜炎[4]㊂1隐球菌分类隐球菌是担子菌酵母类真菌,广泛存在于自然界中,也可存在于人体皮肤㊁口腔及肠道中㊂根据2015年修订的分类方法,隐球菌属包括10个种[5,6]㊂其中,新生隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s s p e c i e s c o m p l e x)和格特隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s g a t t i i s p e c i e s c o m p l e x)为主要致病菌种,包括7个种(C.n e o f o r m a n s s e n s u s t r i c t o, C.d e n e o f o r m a n s,C.g a t t i i s e n s u s t r i c t o,C.b ac i l l i s p o r u s,C.de u t e r o g a t t i i,C.t e t r a g a t t i i 和C.d e c a g a t t i i),可引发90%以上的隐球菌病[7]㊂基金项目:全军医学科技青年培育项目(17Q N P060)作者简介:邢小微,男(汉族),博士,主治医师.E-m a i l:x i n g x w2000 @126.c o m通信作者:张家堂,E-m a i l:z j t1128@a l i y u n.c o m 此外,既往文献报道的涵盖近80%的非新生㊁非格特隐球菌致病的罗伦特隐球菌(C.l a u r e n t i i)和浅白隐球菌(C.a l b i d u s)[8]已重新分类,更名为P a p i l i o t r e m a l a u r e n t i i和N a g a n i s h i a a l b i d a[5]㊂新生隐球菌/格特隐球菌复合群分为四个血清型(S e r o t y p e A㊁B㊁C㊁D),血清型A及D为新生隐球菌复合群,血清型B及C称为格特隐球菌复合群[6]㊂根据2015年修订的分类方法[6],新生隐球菌复合群包括C.n e o f o r m a n s s.s.(旧称为新型隐球菌格鲁比变种)和C.d e n e o f o r m a n s(旧称为新型隐球菌新生变种)㊂绝大多数H I V相关的隐球菌感染是由新生隐球菌格鲁比变种感染引起的㊂格特隐球菌性脑膜炎的流行病学㊁临床表现㊁治疗目标㊁致死率和神经后遗症均不同于新生隐球菌复合群[9]㊂相较于新生隐球菌复合群,格特隐球菌复合群感染的特点为具有更严重的神经系统炎性改变㊁较高的颅内压㊁严重并发症㊁隐球菌瘤㊁预后不佳[10]㊂格特隐球菌复合群比新生隐球菌复合群更容易导致隐球菌瘤合并/或脑积水㊂格特隐球菌复合群对多种抗真菌药物敏感性较新生隐球菌复合群低[11]可能源于颅内隐球菌瘤㊂因此较新生隐球菌复合群需要更长的抗真菌治疗周期(诱导期平均需6周)[12],甚至需要手术清除病灶㊂2实验室诊断由于隐球菌性脑膜炎临床表现及影像学检查多无特异性,其诊断主要依赖于实验室检查㊂常用的实验室诊断方法包括直接镜检㊁真菌培养㊁荚膜抗原检测及分子生物学检测[13]㊂2.1直接镜检脑脊液印度墨汁染色简单易行,可用于快速诊㊃873㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6断,但首次阳性率仅42%~86%[14,15],多次涂片可提高阳性率㊂脑脊液迈-格-姬(MG G)染色的隐球菌在光镜下呈团簇状分布,呈紫红色,无胞核,荚膜不着色㊂阿利新蓝染色可使隐球菌荚膜中的酸性粘多糖呈深蓝色㊁菌体呈淡蓝色㊁周围炎性细胞不着色[4]㊂王云灿等[4]报道应用脑脊液MG G染色诊断隐球菌阳性率达84%~100%,阿利新蓝染色检测新型隐球菌阳性率可达90.48%㊂直接镜检法敏感性及特异性高度可变,依赖于操作者经验及技术水平,且无法区分菌种㊂2.2脑脊液真菌培养将脑脊液标本接种于沙堡弱琼脂培养基,在需氧且适宜温度情况下,培养48~72h可形成不透明的白色至奶油菌落㊂脑脊液真菌培养被认为是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准,其阳性率为35.3%~89%[16,17]㊂鸟籽琼脂培养基培养可将格特隐球菌㊁新生隐球菌与其他隐球菌区分,二者可形成棕色菌落[18]㊂在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基上培养可区分格特隐球菌(菌落周围培养基变蓝)和新生隐球菌(颜色不变)[19]㊂培养法耗时较长,易受污染㊂2.3免疫学检查荚膜抗原检测是隐球菌病诊断最可靠的方法[20]㊂免疫学检测主要检测脑脊液中的隐球菌荚膜多糖抗原,其方法主要有乳胶凝集试验(l a t e x a g g l u t i n a t i o n t e s t,L A T)㊁酶联免疫分析法(e n-z y m e i mm u n o a s s a y s,E I A)及侧流免疫层析法(l a t-e r a l f l o w i mm u n o a s s a y,L F A)㊂L A T是以吸附于人工合成的乳胶颗粒上的高效价抗隐球菌抗体与血液或脑脊液样本中的隐球菌荚膜多糖抗原发生免疫反应形成肉眼可见的白色沉淀㊂脑脊液进行L A T检测敏感性为93%~ 100%,特异性为93%~98%[20]㊂类风湿因子阳性者㊁H I V感染者㊁结核性脑膜炎和系统性红斑狼疮患者可能出现假阳性[3]㊂E I A是将已知特异性抗体与待测样本中的隐球菌抗原相结合,再加入酶标特异性抗体结合,最后加入适当的基质使酶分解,根据酶分解后出现的颜色计算检测样本中的抗原含量[21]㊂脑脊液进行E I A检测的敏感性和特异性分别为100%和98%[22]㊂L F A即胶体金免疫层析法,其利用免疫层析技术,以胶体金标记的抗隐球菌单克隆抗体与隐球菌荚膜多糖抗原相结合,在检测试纸上沉淀为红色条带,可检测新生隐球菌的全部4种(A-D)血清型[23,24]㊂非洲的一项针对666名疑诊隐球菌性脑膜炎患者的多中心研究结果显示L F A诊断隐球菌性脑膜炎的敏感性和特异性均达99%以上[15]㊂免疫学检查是目前隐球菌诊断敏感性及特异性最高的方法,但其在鉴定隐球菌菌种方面存在不足[8]㊂荚膜抗原结构的差异㊁非新生隐球菌感染的真菌负荷较低或检测方法的局限性可能是造成这一问题的原因之一[25,26]㊂免疫学检测多采用兔抗新生隐球菌血清抗体,对非新生隐球菌菌种可能存在亲和力低,而出现假阴性结果[27,28]㊂此外,尚有一些荚膜缺陷菌株致慢性脑膜炎的报道[29,30]㊂2.4分子生物学检查分子生物学方法在菌种鉴定㊁分型㊁分子流行病学方面具有较大优势㊂但其对检测设备及技术人员要求较高,目前未常规开展㊂聚合酶链反应(p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n, P C R)在近年来已成为一种较成熟㊁敏感的病原学快速诊断方法㊂以隐球菌全基因组序列选择高度保守序列设计引物,可高度敏感性㊁特异性的检测隐球菌㊂但需要根据不同隐球菌菌种设计引物,操作复杂,同时对P C R反应系统要求十分严格,扩增产物间的错配㊁各种成分比例的偏差都可产生假阳性结果㊂李文华等[31]报道P C R检测脑脊液隐球菌的阳性率和符合率分别是100%和94.23%㊂单一P C R无法区分格特隐球菌复合群与新生隐球菌复合群,利用多重P C R可采用不同的引物组合鉴定到种水平㊂环介导等温扩增技术(l o o p-m e d i a t e d i s o t h e r-m a l a m p l i f i c a t i o n,L AM P)为自2000年来发展起来的一种特殊的快速扩增基因的方法[32],通过两对不同引物及具有链置换特性的D N A聚合酶(B s t酶),在等温下实现对靶基因的扩增,具有高效㊁特异性好的优势,李东冬等[33]报道L AM P诊断新生隐球菌性脑膜炎的特异性可达100%㊂质谱分析法(m a s s s p e c t r o m e t r y,M S)是一种新兴的分子成像技术,原理为通过电场和磁场将带电荷的核酸㊁蛋白质等运动离子按质/荷比分离后进行检测的方法㊂基于其原理发展的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MA L D I-T O F M S)是目前应用最广泛的质谱技术之一㊂MA L D I-T O F M S根据细菌㊁真菌的特异性保守核糖体蛋白进行鉴定,可在数分钟内完成菌体成分分析㊂2015年H a g e n等[16]利用MA L D I-T O F M S对423株新生/格特隐球菌复合群进行鉴定,可100%鉴定到种㊂但目前其主要应用于临床标本分离培养后单菌落的检测,因分析比对软件的局限,混合菌产生的叠加图谱具有多种特征峰,使分析软件无法匹配[34]㊂宏基因组下一代测序技术(m e t a g e n o m i c㊃973㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,m N G S)基本流程为从样本中提取核酸后,进行文库构建㊁测序反应㊁生物信息分析,根据数据库参考病原体序列进而确定感染病原体㊂研究表明[35],m N G S对隐球菌性脑膜炎的诊断阳性率弱于印度墨汁染色㊁真菌培养及荚膜抗原检测,但其在菌种鉴定方面具有优势,有助于不同菌种感染的临床诊治管理㊂3展望隐球菌性脑膜炎是人类中枢神经系统侵袭性真菌感染最常见的疾病,其致死率㊁致残率较高㊂早期㊁精准诊断有助于及早抗真菌治疗,并选择合适的抗真菌疗程㊂随着诊断技术的不断发展,隐球菌性脑膜炎的精准诊治将不再是难题㊂参考文献[1]R a j a s i n g h a m R,S m i t h R M,P a r k B J,e t a l.G l o b a l b u r d e no f d i s e a s e o f H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s:a n u p-d a te d a n a l y s i s[J].L a n c e t I nf e c t D i s,2017,17(8):873-881.[2]C h e n 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伊曲康唑在慢性阻塞性肺疾病患者肺部真菌感染的疗效观察摘要】目的观察伊曲康唑静脉滴注后改口服的序贯疗法治疗慢性阻塞性肺疾病患者真菌感染的疗效。

方法选取40例住院慢性阻塞性肺疾病并发真菌感染患者,先由静脉滴入伊曲康唑400m g／d，2d后改为200m g／d,12d后改为口服伊曲康胶囊400m g／d,连续14d。

结果总有效率为92.2％,真菌清除率为90.1％。

不良反应发生率14％。

结论伊曲康唑序贯疗法对慢性阻塞性肺疾病患者的真菌感染,疗效显著,且安全、不良反应少,用药方便,尤其适用于老年患者。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病伊曲康唑序贯疗法【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）03-0201-02慢性阻塞性肺疾病是一种进行性的肺损害疾病,近几年霉菌感染率逐年上升,且病死率高,是不可忽视的下呼吸道感染致病菌。

我院自2009年1月至2010年12月间应用伊曲康唑序贯疗法治疗慢性阻塞性肺疾病并发真菌感染疗效肯定。

1 资料与方法1.1一般资料40例患者均为2009年1月至2010年12月本院内科住院病人,男23例,女17例,年龄65-85岁,平均75岁。

其中咳嗽28例,咯白色粘液痰3例,咯黄痰6例,气短喘息12例,胸片示双肺纹理增粗紊乱12例,小点片阴影10例,大片阴影9例,肺不张3例。

所有患者均按规定方法连续采集3d清晨痰液做细菌培养,连续3次以上阳性且菌种相同者为致病菌,或经咽试子涂片查到孢子、菌丝确定诊断。

调查患者人院前半年抗生素、其他药物应用情况及营养状态。

1.2方法1.2.1治疗同时采用伊曲康唑静脉滴注／口服序贯治疗,伊曲康唑的给药方法为先静脉滴注400m g／d,2d后改为200mg／d,12d后改为口服胶囊400mg／d,连续14d。

1.2.2疗效判定①痊愈,治疗后症状、体征、实验室及病原真菌检查均恢复正常;②显效,治疗后病情明显好转,但上述4项中有l项未完全恢复正常;③有效,用药后病情有所好转,不够明显;④无效,用药后病情无明显进步或有所加重。

48例慢性阻塞性肺疾病合并肺部真菌感【摘要】目的：探讨慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染的治疗方法，总结临床经验以提高该类患者的治愈率。

方法：回顾性分析我科在2011年7月～2012年9月期间收治的48例慢性阻塞性肺疾病并发有肺部真菌感染的治疗措施。

结果：48例患者中有33例治愈，13例好转，2例无效，总有效率为95.83%。

结论：及时明确的诊断慢性阻塞性肺疾病并发有肺部真菌感染，积极合理的用药，能明显提高治愈率。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病肺部真菌感染临床诊断慢性阻塞性肺疾病是由于气流受限而引起的一种肺部疾病，其呈进展性发展，主要的临床特点有慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、喘息和胸闷及食欲减退，肺部听诊时可闻及双肺呼吸音减弱，呼气相延长，一部分患者可闻及干性或湿性啰音。

copd是一种慢性疾病，常伴有免疫力低下，此时容易发生真菌感染，肺部真菌感染的发生率明显高于其他部位的发生率，对于慢性阻塞性肺疾病患者由于长期大量应用糖皮质激素及抗生素，更增加了该类患者真菌感染的几率。

现将我科对于慢性阻塞性肺疾病合并肺部真菌感染的临床情况报告如下：1 临床资料1.1 一般资料本科在2011年7月～201年9月期间收治的诊断明确的慢性阻塞性肺疾病并发有肺部真菌感染的48例患者，其中男性25例，女性23例，年龄49岁～78岁，平均年龄63岁，病程4～32年，平均21年。

同时伴有其他慢性疾病的有24例，其中患有糖尿病的有7例，患有高血压的有12例，患有低蛋白血症的有5例。

48例慢性阻塞性肺疾病患者均长期应用过糖皮质激素和多种抗生素。

1.2 临床诊断 48例患者均有明确的慢性阻塞性肺部疾病病史，长期服用抗生素及糖皮质激素，给予患者抗生素病情未见好转反而逐渐加重，此时怀疑患者是否并发有真菌感染，此时应行痰液培养观察是否有真菌存在或痰液图片时是否有孢子、菌丝，行胸部x线检查观察患者肺部渗出物是否增多，肺部病灶是否加深扩大。

1.3 临床治疗对于并发肺部真菌感染的慢性阻塞性肺部疾病患者，在维持原治疗copd的方案不变的情况下，进行抗真菌治疗，copd并发有肺部真菌感染时常选用氟康唑，在应用氟康唑前患者应先行肝功能及肾功能检查以及患者是否对氟康唑过敏。

《中华骨与关节外科杂志》2020年10月第13卷第10期Chin J Bone Joint Surg,Oct.2020,Vol.13,No.10*通信作者：李其一，E-mail ：******************.cn∙临床论著∙文章编号：2095-9958（2020）10--06DOI ：10.3969/j.issn.2095-9958.2020.10.05脊柱真菌感染的诊断：11例病例分析杜春艳1李其一2*王志超1王亭1殷楚强1李书忠1孙元亮1王杰1（1.青岛大学附属医院脊柱外科，山东青岛266003；2.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京100730）【摘要】背景：脊柱真菌感染十分罕见，临床和影像学无特征性表现，容易误诊。

目的：分析脊柱真菌感染患者的诊断过程，提高对该疾病的认识和诊断能力。

方法：回顾性分析2015年1月至2020年1月确诊的11例脊柱真菌感染患者的临床资料。

包括症状及症状持续时间，有无发热以及引起免疫力降低的前置性因素；血常规、红细胞沉降率（ESR ）、C 反应蛋白（CRP ）、降钙素原（PCT ）、1,3-β-D 葡聚糖抗原（G 试验）和半乳糖甘露醇聚糖（GM 试验）等实验室检查；脊柱X 线片、CT 、MRI 等影像学检查。

通过CT 引导下穿刺活检或手术获取组织进行真菌培养或（和）病理学检查明确致病菌。

结果：全部患者表现为病变节段的疼痛，病史1~16周。

1例合并高热，4例合并根性刺激痛，4例合并前置性因素。

所有患者的ESR 明显升高；CRP 和PCT 轻度升高；白细胞计数无升高。

1例GM 试验阳性、2例G 试验阳性；G 试验和GM 试验可疑阳性各1例。

影像学检查显示病灶累及胸椎2例，腰椎9例。

致病菌包括曲霉菌6例，念珠菌4例，隐球菌1例。

结论：对存在免疫功能受损并表现为慢性脊柱感染的患者，应考虑真菌感染可能。

获取病变组织进行培养和病理学检查是明确脊柱真菌感染的金标准，为防止诊断和治疗的延误，应争取尽早进行。

单髁膝关节置换术后假体周围感染临床诊治的研究进展摘要：为改善行单髁膝关节置换术（UKA， unicompartmental knee arthroplasty）患者的健康状况，本文结合各学者研究结果，与本人临床经验，归纳了术后出现假体周围感染（PJI， Periprosthetic joint infection）并发症的具体危险因素，并围绕血清监测、阳性评估策略阐述诊断要点，确诊后通过药物疗法、手术治疗方案，促使患者及早得到充分治疗。

关键词：单髁膝关节置换术；假体周围感染；翻修术；血清水平前言：UKA作为膝关节骨关节炎常用治疗方案，通过有效治疗可以逐渐恢复患者的膝关节功能。

然而影响手术疗效的关键因素之一为假体周围感染，大约有2%的患者因PJI出现手术失败后果，PJI主要呈现隐匿性强特征，不易于实现早期诊断。

为进一步优化手术疗效，理应从PJI诊疗方向着手，制定可行性方案，以期在准确诊断与合理治疗下保障手术质量，从根本上维护患者安全，提升病情稳定性。

1 UKA术后PJI常见危险因素据学者李真[1]研究验证，PJI危险因素具体包括以下三点：其一，CCI评分（Charlson Comorbidity Index查尔森合并症指数），通过对UKA术后恢复期患者的客观评估，若该指数显示高于3分，证明当前患者具有繁重的疾病负担，整体预后不佳。

患者内置假体会因该评分的升高出现存活率降低，手术疗效下降等问题，甚至有较大可能需要二次手术，造成患者需要延长住院时间保持病情稳定，此时更易出现术后假体周围感染；其二，关节腔穿刺次数，结合现有调查结果确定，当患者关节腔穿刺数量超过三次时，其PJI发生风险会随之升高，源于外源性菌株经由关节腔穿刺活动置入关节腔，导致假体更易被细菌感染，从而破坏机体免疫状态；其三，基础疾病患病数量，患者在患有糖尿病、高血压等三种以上基础疾病时，会受药物刺激降低自身免疫力，最终增加PJI形成风险。