泛素连接酶Pirh2 与恶性肿瘤相关性的研究进展

基金项目:国家自然科学基金资助项目(30600754)。

3通讯作者,E 2mail:jihuihao@yahoo .com泛素—蛋白酶体通路的研究进展赵天锁,任　贺,郝继辉3(天津医科大学附属肿瘤医院,天津300060) 关键词:泛素—蛋白酶体通路;蛋白质降解;蛋白质酶体抑制剂;肿瘤 中图分类号:R730.2 文献标志码:A 文章编号:10022266X (2009)3220113202 泛素—蛋白酶体通路(UPP )是蛋白质的选择性降解中一项非常重要的机制,研究发现该通路介导的细胞蛋白降解是一个非常复杂而缜密的调控过程,是细胞调控的重要机制,通过降解细胞各通路的抑制因子和(或)激活因子发挥着上调或下调作用。

1　U PP 的组成及其调控过程泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质,在一系列酶的催化下,其C 2末端Gly 与靶蛋白的Lys 侧链相连,而后其他泛素分子以Gly 连接到先前结合的泛素分子的Lys 侧链上而形成多泛素化链[1]。

蛋白酶体是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体,蛋白酶体沉降系数为26S,故又称26S 蛋白酶体。

它可分为一个具有调节功能的调节颗粒19S 和一个具有蛋白酶体催化活性的核心颗粒20S 。

活性的调节因子主要有两种:19S 调节复合体和11S调节复合体。

调节复合体位于20S 的两端或一端,不同的调节复合体与20S 蛋白酶体结合后功能不同,20S 219S 主要参与降解泛素化蛋白[2]。

UPP 可识别、标记,进而降解那些已经被泛素化的蛋白质。

整个降解过程需要三个步骤:①底物识别:能进行泛素化的底物可带有特殊的降解信号;②泛素与底物的共价连接:这是一个多步骤过程,需要ATP 提供能量,可将多个泛素连接到底物上,常形成多聚泛素链;③降解靶蛋白,同时释放出游离的泛素,从而完成泛素循环[3]。

UPP 降解许多蛋白,这些蛋白包括明确的降解信号或称“降解决定子”。

“降解决定子”是通过泛素系统降解蛋白的基本因素,一旦多聚泛素化链接到蛋白上,蛋白必将运送到蛋白酶体,被展开然后降解,这些步骤依赖于“降解决定子”或蛋白水解底物的特性[4]。

摘要目的：环指蛋白128 (RNF128)是E3泛素连接酶家族成员之一。

其功能的研究主要集中在其对免疫效应T细胞功能的影响，目前已经证实其在平衡外周免疫耐受性和自身免疫疾病方面发挥着关键作用。

最新的研究提示其异常表达可能参与肿瘤发生发展。

但到目前为止，其对非小细胞肺癌临床进程的影响及其潜在的调节机制仍不清楚。

本研究的主要目的是探讨RNF128在NSCLC中表达及与患者预后，并初步探讨其促进NSCLC进展的机制。

材料和方法：通过免疫组化、荧光定量PCR和Western blot测定NSCLC组织和相应癌旁组织中RNF128的RNA和蛋白的表达水平。

使用208例非小细胞肺癌组织微阵列( TMAs )的方法来评估RNF128表达，结合临床病理与患者随访资料分析RNF128表达与患者临床病理特征及预后的关系；调节RNF128表达后研究其表达与NSCLC细胞侵袭、移动、克隆形成和增殖的关系。

Transwell实验与划痕实验被用来评估细胞的侵袭能力。

结果：NSCLC组织中RNF128 mRNA的表达高于癌旁组织（2.60±1.25 vs 0.50±0.02），NSCLC组织中RNF128蛋白表达也高于相应癌旁组织（6.25±0.99 vs 3.77±0.55）。

免疫组织化学检测组织芯片中RNF128表达后分析显示，RNF128在NSCLC组织中的表达异质性明显，大部分癌组织RNF128表达高于相应癌旁组织；根据RNF128免疫染色强度和阳性细胞所占比，NSCLC组织分为RNF128低表达组（52%，108/208）与RNF128高表达组（48%，100/208），结合患者临床病理特征分析显示，RNF128的表达与NSCLC恶性临床病理特征显著相关，如淋巴结转移( P =1.16×10-4)和进展期肿瘤( P=0.012 )，而结合预后分析证实RNF128高表达组的OS明显低于RNF128低表达组( 34.1 % vs 65.9 %，P =1.5×10-5 )。

《癌症进展》2019年5月第17卷第9期ONCOLOGY PROGRESS,May2019,V ol.17,No.9*综述*环指蛋白1B与肿瘤的研究进展龙成凤广西壮族自治区南溪山医院呼吸内科，广西桂林541002摘要摘要：：多梳家族蛋白（PcG）参与多种细胞生命活动，包括细胞周期调控、癌变、老化、X染色体失活、决定细胞结局及干细胞分化，是一类染色质水平上通过表观遗传修饰调控靶基因的转录因子。

环指蛋白1B（RNF2）作为PcG的重要成员，具有环指结构域，凭借其E3连接酶的特性可催化组蛋白2A（H2A）119位赖氨酸单泛素化，从而通过压缩染色质造成基因沉默并抑制转录延长阶段的进行，在干细胞增殖分化、维持干细胞自我更新能力中发挥重要作用。

而且有研究发现RNF2与多种肿瘤的发生、发展、预后相关，有可能成为判断预后的生物标志物和潜在的治疗靶标。

关键词关键词：：环指蛋白1B；多梳蛋白家族；表观遗传调控；E3泛素连接酶；肿瘤中图分类号中图分类号：：R730文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.09.02表观遗传调控主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控。

表观遗传变化已经越来越多地参与肿瘤的发生发展。

多梳家族蛋白（polycomb group protein，PcG）是一类染色质水平上通过表观遗传修饰调控靶基因的转录因子，其主要功能是使其靶基因转录受到抑制进而沉默。

PcG参与同源异型基因的表达抑制，与细胞增殖和分化及肿瘤的发生发展密切相关，并且对维持各种干细胞的多能性和更新起着重要作用。

PcG通常以多梳抑制复合体（ploycomb repressive complex，PRC）的形式存在，哺乳动物共有两种主要复合体，分别为PRC1和PRC2。

PRC1主要由多梳蛋白（polycomb protein，PC）、多梳同源类蛋白（polyhomeotic protein，PH）、B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点-1（B cell-specific moloney murine leukemia virus insertin site-1，Bmi-1）、环指蛋白1A（ring finger protein1A，Ring1A）和环指蛋白1B（ring finger protein1B，Ring1B，也称RNF2）组成，而PRC2主要包含zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste2polycomb repressive complex2 subunit，EZH2）、胚胎外胚层发育因子（embryonic ectoderm development，EED）和zeste12同源物因子（supressor of zeste12homologue，SUZ12）[1-3]。

去泛素化酶与肿瘤唐时珺;陈松;叶茂【摘要】去泛素化是指由去泛素化酶介导的一种蛋白质泛素化的负向调节过程.迄今为止已确定的去泛素化酶有99种,根据其序列和结构的相似性可以分为6大家族,大部分属于半胱氨酸蛋白酶.去泛素化酶的活性直接影响细胞内多种蛋白的周转率、活性、再生以及定位.因此,去泛素化酶对细胞内环境自稳态的维持、蛋白的稳定或降解以及细胞内的信号转导通路起着极其重要的作用.研究表明,去泛素化酶的功能异常与包括肿瘤在内的多种疾病的发生密切相关,以其作为分子靶标,筛选新药物抑制肿瘤的生长已成为抗肿瘤药物开发的热点.【期刊名称】《激光生物学报》【年(卷),期】2014(023)004【总页数】7页(P294-300)【关键词】去泛素化;去泛素化酶;肿瘤【作者】唐时珺;陈松;叶茂【作者单位】湖南大学生物学院分子科学与分子医学实验室,湖南长沙410082;湖南师范大学生命科学学院,湖南长沙410006;湖南大学生物学院分子科学与分子医学实验室,湖南长沙410082【正文语种】中文【中图分类】Q71泛素是由76个氨基酸组成的球形热稳定蛋白。

在真核细胞中，泛素的结构高度保守，蛋白质接受一些信号(如磷酸化、氧化、错误折叠、损伤等)能引发其泛素-蛋白酶体降解途径。

泛素-蛋白酶体降解途径是指靶蛋白通过一系列的酶促反应被泛素链标记进而在蛋白酶体中降解，而泛素分子则可以被释放出来重复利用的过程。

酶促反应包括三步:泛素激活酶E1激活游离的泛素分子并形成E1-泛素复合物;泛素结合酶E2催化E1-泛素复合物形成高能磷酸键相连的E2-泛素复合物;泛素连接酶E3识别靶蛋白并将泛素链连接到靶蛋白上，真核生物中还存在一些E2(如RAD6/UBC2等)，不需要E3的参与就能直接识别靶蛋白并标记上泛素链［1］。

近来研究表明，泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶能够水解泛素羧基末端的异肽键，将泛素分子特异性地从底物蛋白或者前体蛋白上水解下来，逆转泛素化过程。

RPN2在肿瘤发生发展中的研究进展作者：吴震欧阳晓晖苏秀兰来源：《中国医药导报》2016年第21期[摘要] 简述了RPN2的概况及其作用机制，并回顾其在各种肿瘤细胞中的相关研究进展，指出肿瘤细胞获得耐药表型是导致化疗失败的重要原因，下调作为N-寡糖基转移酶复合体成员之一的核糖体结合蛋白Ⅱ（RPN2）基因可显著促进多西紫杉醇诱导的乳腺肿瘤细胞凋亡，沉默RPN2基因可增加乳腺肿瘤细胞对多西紫杉醇的敏感性。

但是，RPN2表达的功能和与其他恶性肿瘤临床特征的相关性仍有待阐明。

本文根据最近的相关文献就RPN2发生发展的研究进展作一综述。

[关键词] RPN2；肿瘤；进展[中图分类号] R730.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）07（c）-0062-04肿瘤进展是由一系列随机发生的基因突变和DNA的表观遗传等改变，使得细胞增殖和存活异常，以及与恶性细胞表型相关联的其他性状所驱动的。

因此，肿瘤细胞表现出较强的异质性。

目前的研究发现了一系列与肿瘤的发生、发展相关的因子，以及信号转导通路相关机制。

多药耐药基因MDR1编码的蛋白产物P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药被认为是肿瘤细胞抵抗传统化疗药物的经典机制，而RPN2基因沉默可降低P-gp糖基化而导致其膜定位受阻，进而增加乳腺癌细胞多西紫杉醇的敏感性。

因此，沉默RPN2基因可增加肿瘤细胞对多西紫杉醇的敏感性， RPN2基因也有望成为基于RNA干扰的肿瘤耐药治疗方面的一个新靶点。

1 RPN2概述人类核糖体结合蛋白Ⅱ（RPN2）基因已被定位于染色体20ql2-13.1。

基因的结构和拓扑特征的分析揭示了RPN2是一个独特的整体粗面内质网的膜糖蛋白，参与粗面内质网结构独特性的易位和维护。

RPN2蛋白是一个N寡糖基转移酶复合物，偶联高甘露糖寡糖与天冬酰胺残基的N-X-S/T共有基序的组分的新生多肽链[1]。

真核生物的细胞中许多蛋白质都是糖蛋白。

MDM2、MDMX以及p53在肿瘤中的研究进展何田丽;马建华;郭加友;马建新【摘要】肿瘤抑制基因p53在抑制肿瘤生成中起重要作用.作为p53的主要负性调节因子,鼠双微体(MDM)2能够泛素化降解p53蛋白并降低其活性,而p53则与MDM2的P2启动子序列结合,抑制其转录活性,降低其表达,两者相互作用形成负反馈环.MDMX,又称MDM4,其能够抑制p53的转录激活,调节MDM2的E3连接酶活性,且MDM2与MDMX均具有p53非依赖性致瘤作用.因此探究p53-MDM2、MDMX的相互作用及具体的作用机制可为肿瘤治疗提供新的方向.%The tumor suppressor p53 gene plays an important role in tumor formation.Murine double minute (MDM) 2 mediates the degeneration of p53 and decreases the expression of p53 through its E3 ubiquitin ligase activity.And p53 binds to the P2 promoter to inhibit the transcription of MDM2,thus form a negative feedback loop.MDMX inhibits the transcriptional activity ofp53,and it can also regulate the E3 ubiquitin ligase activity of MDM2.Both MDM2 and MDMX have p53independent tumorigeniceffect.Therefore,exploring the interaction between p53-MDM2 and MDMX and its specific mechanisms of action may provide a new direction for tumor therapy.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)007【总页数】5页(P1338-1341,1345)【关键词】肿瘤;p53;鼠双微体2;鼠双微体X【作者】何田丽;马建华;郭加友;马建新【作者单位】蚌埠医学院附属连云港医院放射治疗科,江苏连云港222000;蚌埠医学院附属连云港医院放射治疗科,江苏连云港222000;连云港市东方医院放射治疗科,江苏连云港222000;连云港市东方医院放射治疗科,江苏连云港222000【正文语种】中文【中图分类】R733肿瘤抑制基因p53在抑制肿瘤生成的过程中起重要作用，其受多种因素的调节。

泛素化在生殖领域中的研究进展泛素化是一种重要的蛋白质调控机制，在细胞内起着关键的作用。

它通过将小的泛素蛋白共价连接到特定的靶蛋白上，调控靶蛋白的稳定性、活性和功能。

近年来，泛素化在生殖领域中的研究进展日益增多，对于了解生殖细胞发育、调节性激素信号转导、染色体稳定性维护以及生殖相关疾病的发生机制等方面起到了重要的推动作用。

首先，泛素化在生殖细胞发育过程中的调控机制备受关注。

泛素化酶家族中的E3连接酶被认为是泛素化过程的关键调节因子之一、研究发现，E3连接酶在生殖细胞发育中起到重要的作用。

例如，一些E3连接酶参与了卵母细胞发育的调控，在卵母细胞中控制着卵花生囊泡的发育和排泄，以及极性体的形成和定位。

此外，泛素化调控的靶蛋白也可以影响生殖细胞的凋亡和分化过程。

例如，一项研究发现，在卵巢发育过程中，泛素化酶Ube3a的缺失导致卵巢早衰和卵巢小囊肿的形成。

这些研究表明，泛素化在生殖细胞发育中起到了重要的调节作用。

其次，泛素化在调节性激素信号转导中的作用也备受关注。

调节性激素对于生殖细胞的发育和功能至关重要，而泛素化机制能够调控这些激素的信号转导。

例如，泛素化酶Smurf1被发现可以降解葡萄糖和凝集素相互作用因子GLUT4，从而限制了卵母细胞中胰岛素信号通路的激活。

另外，泛素化酶Fbxw7也在卵巢细胞中被发现参与了雌激素受体的降解，从而调控了雌激素信号通路的活性。

这些研究揭示了泛素化在调节性激素信号转导过程中的重要作用。

此外，泛素化也与染色体稳定性维护密切相关。

在生殖细胞中，染色体的准确分离和遗传稳定性对于生殖细胞的发育和功能至关重要。

泛素化机制可以调控染色体稳定性维护的各个环节。

例如，研究发现，泛素化酶Cul4B有助于维持精子DNA的稳定性。

此外，一些泛素连接酶也参与了组蛋白修饰和染色体复制过程中的调控，从而影响了染色体的稳定性。

这些研究揭示了泛素化在染色体稳定性维护中的重要作用。

最后，泛素化与一些生殖相关疾病的发生机制也有密切关联。

抑癌基因PTEN的研究进展抑癌基因PTEN（Phosphatase and tensin homolog）是一种非常重要的肿瘤抑制基因，被广泛地研究与应用在肿瘤治疗领域。

它在细胞内起着负调控PI3K/Akt信号通路的作用，进而抑制细胞的增殖和促进细胞凋亡，从而发挥抑癌的作用。

近年来，研究人员在PTEN基因的功能机制、诊断意义、治疗方法等方面进行了大量的研究，收获了许多重要的成果。

一、PTEN的功能机制PTEN蛋白是一种双特异性蛋白酶，它的主要功能是去磷酸化PIP3（磷脂酰肌醇三磷酸）分子，从而抑制PI3K/Akt信号通路的活化。

PI3K/Akt信号通路是一条重要的细胞信号传导通路，它能够促进细胞的增殖、生存和转移。

而当PTEN蛋白缺失或功能异常时，PI3K/Akt信号通路会被持续激活，从而导致细胞的异常增殖和抑制凋亡，最终形成肿瘤。

PTEN基因的功能失调与多种肿瘤的发生发展密切相关。

近年来，研究人员对PTEN的功能机制进行了深入的研究，发现了许多新的调控途径。

研究发现PTEN能够与多个细胞周期蛋白激酶复合物相互作用，调控细胞的有丝分裂和凋亡过程。

PTEN还能够与DNA修复途径相关的蛋白结合，参与细胞的DNA修复过程。

这些新的发现为进一步理解PTEN的功能机制提供了重要的线索。

二、PTEN的临床诊断意义由于PTEN在肿瘤发生发展中的重要作用，研究人员开始探索PTEN在肿瘤诊断中的意义。

一些研究发现，PTEN的表达水平与肿瘤的临床病理特征和预后有密切的关系。

一些研究发现，在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等肿瘤中，PTEN的表达水平普遍下调，而且与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。

检测PTEN的表达水平可以作为肿瘤的诊断和预后的重要标志物。

PTEN在肿瘤的免疫治疗中也具有重要的意义。

研究发现，PTEN缺失的肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂具有更高的敏感性，这为利用免疫治疗手段治疗PTEN缺失肿瘤提供了重要的理论基础。

【AbMole科研】泛素特异性蛋白酶2a通过去泛素化和稳定RAB1A促进肝癌进展AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。

本期与您分享的是：泛素特异性蛋白酶2a通过去泛素化和稳定RAB1A促进肝癌进展去泛素化是泛素化的逆过程，它由去泛素酶(DUBs)催化，去泛素酶去除目标蛋白中的泛素，从而阻止其被蛋白酶体降解。

此前，去泛素化被发现参与肝细胞癌(HCC)的发育和进展中。

然而，对于去泛素化在这类癌症的发展和确切作用，人们知之甚少。

研究中利用HCC组织和组织芯片检测DUB泛素特异性蛋白酶2a (USP2a)的表达。

在体外细胞和体内动物模型中评估了USP2a在HCC进展中的关键作用。

通过LCMS/MS分析确定USP2a 在HCC细胞中的潜在靶点，然后研究USP2a对靶点蛋白稳定性和泛素状态的调控。

结果发现，USP2a在HCC组织中显著上调，且高表达与不良预后呈正相关。

随后，进一步研究发现，在体外和体内，沉默USP2a会抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而外源USP2a 过表达则会产生相反的作用。

LC-MS/MS分析显示，RAB1A是ER和高尔基体囊泡运输系统的关键调控因子，是USP2a在HCC细胞中的潜在靶点。

此外，研究人员发现USP2a可以使RAB1A 去泛素化并稳定，防止其降解，而这一过程是USP2a诱导HCC进展所必需的。

总结来说，研究数据表明，USP2a可以通过去泛素化和稳定RAB1A来促进HCC进展。

这一观察结果表明，DUB靶向治疗可能成为改善肝癌治疗的一种新方法。

Cycloheximide（放线菌酮）(Abmole, M4879，纯度>99%) 是一种蛋白生物合成抑制剂, IC50值为532.5 nM。

作者在研究过程中，采用放线菌酮(CHX) chase法检测RAB1A的半衰期。

简而言之，细胞与蛋白质合成抑制剂CHX (100 μg/ml)处理不同的时间。

然后提取处理后的细胞蛋白，进行Western blotting检测RAB1A的表达。

现代肿瘤医学 2018 年 5 月第26 卷第 09 期 MODERNONCOLOGY，M a y.2018，VOL.26，NO.09• 1447 •泛素编辑酶A20改变炎症状态及调控N F-KB信号通路逆转癌症的研 究进展周昕1安东建2胡锦跃3The progress of A20 alter the inflammatory state and regulate the NF -k B signaling path­way to reverse the progression of cancerZhou Xin1 ,An Dongjian2,H u Jinyue31University of South China y Hunan Hengyang 421001, China ； Changsha Central Hospital ^Hunan Changsha 410004, China ； Central La­boratory of Changsha Central Hospital, Hunan Changsha 41004 , China.【A b s t r a c t】R e c e n t d ata have e xp a n d e d th e c o n c e p t th a t c h ro n ic in fla m m a tio n is a c r itic a l c o m p o n e n t o f c a n c e r d e v e l­o p m e n t. M a n y ca n ce rs a rise fro m th e sites o f in f e c t io n, a nd p ro-in fla m m a to ry c y to k in e s o rc h e s tra te tu m o r m ic ro e n v i­ro n m e n t to p a rtic ip a n t i n th e n e o p la s tic process ,fo s te rin g p r o life r a tio n, s u r v iv a l, in v a s io n a nd m e ta sta sis. A20( alsok n o w n as R N F A IP3)is an u b iq u it in- e d itin g e n z y m e,a n d fu n c tio n s as a p o te n t a n ti - in fla m m a to ry to r e s tric t m u ltip le in tr a c e llu la r s ig n a lin g cascades. R e c e n t re p o rts have id e n tifie d A20as a c ru c ia l tu m o r s u p p re s s o r inv a rio u s c a n ce rs. I n th is review^ w e su m m a riz e th e ro le s o f A20in th e m o d u la tio n o f in fla m m a to ry s ig n a lin g ca sca d e s,a nd e x p la in h o w A20re g u la te s c a n c e r p rogressb y in h ib it io n o f in fla m m a to ry response.【K e y w o r d s 】A20，N F-k B,c a n c e r,s ig n a lin g tra n s m is s io nM o d e rn O n c o lo g y2018,26(09)：1447-1450【指示性摘要】近来的研究数据极大地支持了慢性炎症是癌症发展的关键组成部分的概念。