八 影响毒作用的因素

新的外源化学物，必须首先阐明其急性
毒性的强度和急性毒作用特征。 如果一种外来化学物的毒性很强，即使 不会引起机体的遗传损害或其它迟发性 损害，也应该放弃或严格控制，减少进 入环境，以保证人体健康。
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一、概
念
急性毒性是指机体（人或动物）一次接
触或在24h内多次接触外来化学物之后所 引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般 行为、外观改变及形态改变，甚至死亡 效应。
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第三节
机体因素
一、代谢酶的多态性 I相酶、环氧水化酶、II相酶 二、种属和个体差异 不同种属和个体体内的酶系有差异 三、受体与毒作用敏感性 受体蛋白的变异 四、其它因素对于毒作用敏感性影响 性别与激素、年龄、营养与健康
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第六章
化学毒物的一般毒性作 用
化学毒物是指在一定条件下，以较小剂
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4
亲电反应举例
苯环上的亲电取代反 应：由却电子的试剂 首先进攻苯环而发生 的取代反应。
HONO2 + HOSO2OH
E
HO-NO2
H2SO4
° 50-60C 硝基苯
NO2
H2O
[H2O+-NO2] + SO 4H - H2O NO2
H
络 合 物
- H+
+ NO2
络 合 物
原料 产物
体的途径，研究受试物在机体内的生物 转化过程及动力学变化。 4. 研究受试物急性中毒的预防和急救治疗 措施。
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三、急性毒性试验设计
急性毒性试验设计包括选择动物种类、
受试物剂量、观察指标及计算方法等。
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四、急性毒性评价
LD50 为了便于比较化学物的毒性及有毒化学物的管
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6
亲核反应举例
羰基与氢氰酸加成
OC=O + H-C = N C C=N OH C COOH C C H2 NH2 OH C H+ C C =N OH
COOH
2007-12-1
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第五章
影响毒作用的因素
第一节 毒物因素 第二节 化学物与机体所处的环境条件 第三节 机体因素
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3. 毒物浓度与容积 相同剂量时，浓溶液较稀溶液毒作用
强 4. 交叉接触 有些毒（药）物经某种途径无毒作用， 而经另一种途径摄入则有毒作用。因 此在使用时注意交叉接触。
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第二节
1.
环境因素
气温、气湿和气压 高气温血液循环加速，吸收速度增加；同时 尿量减少影响有毒物的排出。 高气湿时，能经皮肤吸收的毒物吸收速度增 加，毒效应也增强。 气压可引起某些毒物毒性作用的变化。 日光空气也改变某些易氧化的化物合物的毒 性。 2. 昼夜或季节节律 3. 其它物理因素（如噪声）、化学因素（联合 作用）等。
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拮抗作用：指各化合物在体内交互作用
的总效应，低于各化合物单独效应的总 和。 氨与氯的拮抗。
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独立作用：两种或两种以上的化合物作
用于机体，由于其各自作用的受体、部 位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的 生物效应不相互干扰，从而其交互作用 表现为化合物的各自毒性效应。 同时存在多种毒物侵入机体的途径、对 机体的作用、使机体中毒等的机理互不 相关,彼此之间互不影响。
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四、毒物进入机体的途径
1. 接触途径 一般来说，吸收速度：静脉注射＞呼吸
道＞腹腔注射＞肌肉注射＞经口＞经皮。 也有例外。
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2. 溶剂 溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质
和生物活性。 溶剂选择不当可增加或降低有机物的毒 性。 常用的溶剂：水、生理盐水、植物油、 二甲基亚砜；常用的助溶剂有吐温-80。
量给予时，可与生物体相互作用，引起 生物体功能性或品质性损害的化学物质。 一般毒性作用，又称基础毒性，是指在 一定剂量，一定接触时间和接触方式下 对试验动物产生的综合效应。 根据接触毒物的时间长短又可分为急性 毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。
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第一节
急性毒性作用及其评价
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第一节 毒物因素
化学结构 理化性质 剂型、不纯物含量
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一、化学结构
疏水性相关
1. 同系物的碳原子数
2. 烃基 3. 分子饱和度 4. 空间位阻 5. 构型
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亲水性相关
6. 卤素取代 7. 羟基
8. 酸基及酯基
9. 氨基
10. 有机磷化合物的结构与毒性
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NO2 π 络合物 σ 络合物
NO2
NO2
H+ +
SO 4H
H2SO 4
反应进度
亲 电 加 成 ——消 去 机 理
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亲核试剂：带负电荷的离子、带孤对电子的分
子。能进攻带负电性的原子并能从对方接受电 子对的试剂。 亲核反应：亲核加成、亲核取代 常见的亲核试剂: OH-，NH2-，CN- ， H2O ， NH3等. 亲核试剂的特点: ①有负电荷或孤对电子. ②亲核试剂在进行化学反应时进攻反应对象的 正电中心. 由亲核试剂来自百度文库先进攻的反应称为亲核反应.

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二、理化性质
相对分子质量、溶点、折射率。 脂/水分配系数
电离度
挥发度和蒸气压 分散度
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1. 脂/水分配系数
化合物在脂（油）相和水相的溶解达到
平衡时的平衡常数，称为脂（油）/水 分配系数。 与毒性密切相关。 2. 电离度 电离度低，毒性强；高时，毒性弱。
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3. 挥发度和蒸气压 液态毒物在常温下更易挥发的毒性更
大。 4. 分散度 颗粒越小，分散度越大，生物活性越 强，越易进入呼吸道深部。 经消化道吸收时，分散度越大，也越 易吸收。
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三、不纯物含量
杂质的毒性有可能比原化合物的毒性还
要大。 如除草剂2，4，5-T的致畸性主要是由于 所含杂质四氯二苯二恶英（TCDD）所 致。
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1.同系物的碳原子数
烷烃自丙烷起，随着碳原子数的增加，
其麻醉作用增强，庚烷以后由于水溶性 过小，麻醉作用反而减小。 醇类随烃链的延长其毒性增加（C＜ 9）。 甲醛可转化成甲酸和甲醇，毒性比乙醇 更大。
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2. 烃基
烃基增加，水溶性降低，脂溶性增强，
易透过生物膜，毒性增强。 烃基增强过多，毒物的空间位阻加大， 毒性增加或减小。 3. 分子饱和度 不饱和键增加，化学物活性增加，毒性 增加。 丙烯醛大于丙醛、丁烯醛大于丁醛。
4.
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5. 卤素取代
卤素元素有强烈的吸电子效应，结构中
增加卤素使分子极性增加，更易与酶系 统结合，使毒性增高。 CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4 6. 羟基 芳香族化合物中引入羟基，分子极性增 强，毒性增加。 脂肪烃引入羟基，麻醉作用增强，并损 伤肝脏。
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7. 酸基和酯基
酸基一般羧基和磺酸基，引入分子中时，
水溶性和电离强度增高，脂溶性降低， 难以吸收和转运，毒性降低。 如果将酸基酯化，电离度降低，脂溶性 增高，使吸收率增加，毒性增大。 8. 氨基 氨基是极性的，氨基增强有机物分子极 性强，毒性也增加。两个以上的氨基使 分子的空间位阻过大，毒性降低。
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有机磷化合物结构 有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物。
9.
式中R1、R2多为烷氧基（RO-）；Z为 氧（O）或硫（S）原子：X为烷氧基、 芳氧基或其他取代基团。可以合成多 种有机磷化合物。

Ｚ为氧时较为硫时，毒性大。 X为酸根时，强酸根时的毒性更大。 X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质 有关，取代基上疏水性越强，毒性越强。相 同的取代基，在对位时其毒性最大。
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构型和空间位阻 酶对低物分子的构型有高度特异性。如果低 物为不对称的分子时，酶只能作用于一种构 型。 同分异构体：空间位阻大的毒性小于空间位 阻小的构型；对于芳香族化合物，一般对位 ＞邻位＞间位。例外：邻硝基苯醛的毒性大 于其对位异构体。 旋光异构：L-异构体易与酶、受体结合，具 有生物活性。例外：D-尼古丁比L型的毒性 大2.5倍。

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LD16与LD84 用于弥补LD50的不足。
用曲线表示剂量与死亡率之间的关系时，
LD16与LD84的比值呈现一种两端平直、中间 陡峭的S形曲线，其转折点相当于动物死亡率 16％和84％。 LD16与LD84正好是致死剂量反应曲线的直线 部分，即与动物死亡率的概率单位4.0和6.0相 当，也是LD50值的±16的值。 急性毒作用带（Zac） 带越宽，危险性越小。
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急性毒性试验的目的：
1. 确定受试物使一种或几种实验动物死
亡的剂量水平，即定出LD50，以初步 估计该化学物对人类毒害的危险性。 2. 阐明一种化学物的相对毒性、作用方 式和特殊毒性表现，找出其剂量-效应 和剂量-反应关系，以便对一种化学物 的毒性有初步的了解。
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3. 确定机体在环境中接触的受试物侵入机
复
习
和
1. 什么叫自由基？它的特点有哪些？
2. 生物体内的自由基可以分成两类
。 3. 活性氧族包括哪些？举例说明。 4. 自由基在生物体内的来源有 和 。 5. 自由基的类型有哪些？举例说明。
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6. 什么叫氧化应激？
7. 简述自由基对生物大分子的损害作用机制。
8. 自由基产生后就会对机体有损害作用。 9. 机体对氧化损伤的防御系统包括
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毒物的联合作用
概念：两种或两种以上的外来化合物对
机体的交互作用。 复杂多样的外源性物质进入机体后交互 作用，影响其各自的毒性或综合毒性。 联合作用分四种形式： 相加作用/协同作用/拮抗作用/独立作用
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相加作用：交互作用的各种化合物在化学
结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官 相同，则其对机体产生的总效应等于各合 物成分单独效应的总和。 大部分刺激性气体的刺激作用是相加作用。
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LD50值的95%可信限，剂量-反应曲线
的斜率及动物急性致死的时间都是剂量 -反应关系资料内容。 斜率小时，在剂量低于LD50值时，致死 作用大于斜率大的毒物。 致死效应发生的时间越短，危害越大。
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同一化学物的LD50值在不同实验室的测
定结果可有4-7倍； LD50相似的两种物 质，不同的致死剂量范围内致死毒性不 定相同； LD50不同时，致死毒性不定有 明显差别。
理，国内外根据LD50值大小提出了许多急性毒 性分级标准。 LD50值是一个常用的急性毒性评价指标，但不 能表示急性毒性的全部内容：1）以死亡作为 观察指标；2）是一个统计学估计数值。 比较不同外来化学物的LD50或比较同一化学物 不同实验室所测定的LD50值时，要注意实验条 件的同一性和量概念的等效性，需要检查完整 的剂量-反应关系资料。
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亲电试剂：带正电荷 的离子、缺少电子的分子
（路易斯酸）。能进攻带正电性的原子（如 C） 并给予它电子对的试剂。 亲电反应：亲电加成、亲电取代 常见的亲电试剂: H+,Cl+,Br+,SO3,BF3,AlCl3,NO2等. 亲电试剂的特点:有正电荷或空轨道. 亲电试剂在进行化学反应时，进攻反应对象的 负电中心. 由亲电试剂首先进攻的反应称为亲电反应.
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二、急性毒性试验的目的
急性毒作用实验也称急性试验，是指机
体（人或动物）一次接触或在24h内多次 给予受试物之后，短时间内动物所产生 的毒性反应，包括致死或非致死的指标 参数。 通过急性毒性试验可确定受试物的致死 剂量、有效剂量和某种效应的急性阈剂 量等表示剂量-效应关系的参数。
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协同作用(又称相乘作用）：各化合物交互作
用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的 总效应大于各个化合物单独效应的总和。 二氧化硫单独吸入时多数引起上呼吸道损伤， 但二氧化硫混入含锌烟气时其毒性则加大一倍 以上。 生产性毒物与生活性毒物的联合作用：酒精增 强铅、汞、甲苯、硝基苯、氮氧化物等毒物的 吸收，使嗜酒者易引起中毒。
和 。 10. 酶类抗氧化系统包 括 、 、 、
。
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11. 化学毒物与与核酸的共价结合形成加 合物有两种方式： 和 。 12. 共价结合的特点是亲电子（亲核） 毒物与细胞的亲核（亲电子）部位或基团 相互作用，通过共价健形成稳定的复合物 -加合物，从而永久地不可逆地改变了内 源性分子结构。