用于抗肿瘤药物递送的刺激敏感型聚合物载体的研究进展

温敏脂质体作为肿瘤靶向递药载体的研究进展温敏脂质体是一种新型靶向药物载体。

以温敏脂质体为载体包裹抗肿瘤药物，可利用肿瘤组织的滞留增强（EPR）效应将抗肿瘤药物载体靶向分布于肿瘤组织，然后结合局部外加热触发载体中的药物在肿瘤组织释放，可提高药物的靶向性，降低全身毒副作用，并可实现肿瘤的热化疗联合治疗。

本研究通过查阅近年来国内外的相关文献，对温敏脂质体作为肿瘤靶向递药载体的研究进行综述。

作为一种肿瘤靶向药物载体，温敏脂质体具有良好的应用前景。

[Abstract] Thermosensitive liposome is a new targeted drug carrier. The thermosensitive liposome is used as a carrier to encapsulate an anti-tumor drug，which can be distributed to tumor tissues on targeting by utilizing an enhanced permeability and retention effect of the tumor tissue. After that，the drugs in the carrier will be released into tumor tissues once triggered by local external heating，which can improve the drug targeting，reduce systemic side effects，and achieve combined therapy of tumor thermochemotherapy. In this research，the related literature at home and abroad in recent years and the studies of thermosensitive liposomes as tumor-targeted drug delivery carriers were reviewed. As a tumor-targeted drug carrier，thermosensitive liposome has a good prospect.[Key words] Thermosensitive liposome；Tumor targeting；Drug delivery carrier脂质体（liposomes）作为一种抗肿瘤药物载体，具有制备简单、安全性高、靶向性强等优点，在临床上已逐渐开展应用。

PLGA微球的制备及其作为肿瘤药物递送载体的研究的开题报告一、研究背景与意义肿瘤是一类难以治愈的疾病，传统的化疗和放疗治疗方法具有许多限制和缺陷，如副作用大、药物在体内的分布不均等。

因此，寻找一种更有效和安全的肿瘤治疗方法势在必行。

PLGA微球作为一种优秀的药物递送载体，被广泛应用于肿瘤治疗。

PLGA由聚乳酸和聚羟基酸共聚而成，具有良好的生物相容性、生物降解性和稳定性。

PLGA微球具有多种制备方法，可以根据需要控制微球的大小、共聚物比例等，可用于包埋各种类型的化学药物、生物药物和基因药物。

通过调整微球的性质和药物的种类和剂量，可以实现肿瘤治疗的个性化和精准化。

二、研究内容本研究旨在制备不同尺寸和形状的PLGA微球，并研究其在肿瘤治疗中的应用。

具体包括以下内容：1. PLGA微球的制备方法优化：考虑到影响微球质量和性能的因素较多，本研究将综合考虑多种方法，包括单一乳化法、双乳化法、水/油/水（W/O/W）乳化法等，探讨不同方法对微球质量和性能的影响。

2. PLGA微球的表征：采用多种分析方法，如扫描电镜、透射电镜、动态光散射等手段对微球的形貌、粒径、分散性和稳定性进行表征，以确保微球的质量和稳定性。

3. PLGA微球的药物包埋率和释放性能：通过调整共聚物比例、溶剂选择和添加剂等方法，探究PLGA微球对不同类型药物包埋率的影响，并研究微球的药物释放性能。

4. PLGA微球在肿瘤治疗中的应用：选用常见的化疗药物如多柔比星和紫杉醇等作为模型药物，探讨不同类型和尺寸的PLGA微球对肿瘤细胞的细胞毒性和抑制作用，比较不同治疗方案的效果。

三、研究意义本研究将为PLGA微球作为肿瘤药物递送载体的应用提供新的思路和方法，为开发个性化、精准化肿瘤治疗方案提供理论和实践支持，具有重要的临床意义。

新型药物递送系统研究进展一、本文概述随着科学技术的飞速发展，新型药物递送系统（Drug Delivery Systems, DDS）已成为现代医药领域的研究热点。

本文旨在综述近年来新型药物递送系统的研究进展，探讨其设计理念、技术突破以及对未来药物研发和治疗模式的影响。

我们将重点关注纳米药物递送系统、基因与细胞递送系统、以及智能响应型递送系统等前沿领域，并评述这些技术在实际应用中的潜力和挑战。

通过深入剖析新型药物递送系统的最新研究进展，本文旨在为医药科研工作者和临床医生提供有价值的参考，以期推动药物递送技术的持续创新与发展，为患者带来更高效、安全的治疗方案。

二、药物递送系统的分类与特点药物递送系统（Drug Delivery Systems, DDS）是医药领域中一种重要的技术手段，其目的在于优化药物在体内的分布、提高药物疗效、降低副作用，并实现药物的精准释放。

根据不同的设计原理和应用场景，药物递送系统可以分为多种类型，各自具有独特的优势和特点。

被动靶向药物递送系统：这类系统主要利用药物在体内的自然分布规律，通过改变药物的物理和化学性质，如粒径、溶解度、稳定性等，实现药物在特定组织或器官的富集。

被动靶向系统简单易行，但靶向性相对较弱，通常适用于全身性治疗。

主动靶向药物递送系统：主动靶向系统则通过引入特异性配体（如抗体、多肽、小分子等）与药物载体结合，使药物能够主动识别并结合到目标组织或细胞表面的受体上，实现药物的精准递送。

这种系统的靶向性强，但设计和制备相对复杂。

物理刺激响应型药物递送系统：这类系统利用外界物理刺激（如温度、光照、磁场、电场等）触发药物释放。

例如，热敏脂质体可以在温度升高时释放药物，光敏纳米粒则能在特定光照条件下实现药物释放。

物理刺激响应型系统具有较高的可控性和精准性，但需要外部设备的支持。

化学刺激响应型药物递送系统：这类系统利用体内特定的化学环境（如pH值、酶活性等）触发药物释放。

抗肿瘤多级纳米药物递送系统的研究基于聚合物的纳米药物递送系统用于增强化疗药物抗肿瘤治疗具有重要的研究与应用价值。

然而,纳米药物进入体内后会面临血液、肿瘤等形成的多重生理障碍。

因此,如何通过改变纳米药物载体纳米特性,克服体内多重生物屏障,实现靶部位有效药物输送仍旧面临多种挑战。

本论文主要集中于设计整合多种纳米特性药物递送系统,针对性克服纳米药物体内输送多重障碍,增强药物抗肿瘤作用。

本论文的研究内容主要分为两个部分:1、发展了一种基于肿瘤组织微酸性环境刺激响应性集束化纳米药物载体以协同克服多重药物递送障碍。

该纳米载体通过肿瘤组织微酸环境响应化学键桥连的聚己内酯-树枝状大分子聚酰胺胺(PCL-CDM-PAMAM)和聚乙二醇-聚己内酯(PEG-b-PCL)以及聚己内酯(PCL)共组装而成,同时将铂类抗肿瘤药物键合于树枝状大分子PAMAM上。

PEG-b-PCL在纳米载体表面形成PEG层以避免其在血液中快速清除,PCL用于调控颗粒的尺度以及稳定性。

集束化纳米药物载体可以在体内药物输送中的血液环境,肿瘤微环境以及肿瘤细胞内环境中各自发挥其功能。

在生理环境下,集束化纳米载体保持约100 nm的尺度,具有良好的血液长循环效应,从而通过肿瘤组织不完整的血管溢出,增强药物在肿瘤部位的富集;当集束化纳米药物进入肿瘤组织后,在微酸性肿瘤环境下(pHe,～6.5-7.2)触发小尺寸颗粒(PAMAM)的释放,携载药物进一步穿透整个肿瘤组织,与更多的肿瘤细胞接触,进而促进肿瘤细胞对药物的摄取。

当进入到肿瘤细胞内部,键合的顺铂前药在细胞内部的还原环境下转变为顺铂并杀伤肿瘤细胞。

研究结果表明这种多级的纳米药物输送策略能够有效增强抗肿瘤药物在肿瘤细胞中的有效浓度,并且在多种肿瘤模型中均能发挥良好的抗肿瘤效果。

2、发展了一种更精细的基于肿瘤微酸环境响应的纳米药物载体,实现纳米药物载体在肿瘤微酸环境刺激下发生快速精准的尺度转变,从而有效增强纳米药物在肿瘤组织的渗透,从而将抗肿瘤药物递送更多的肿瘤细胞。

药物递送系统中的聚合物纳米颗粒研究进展聚合物纳米颗粒作为一种重要的药物递送系统，在医药领域中受到广泛关注和研究。

聚合物纳米颗粒具有较小的粒径、可控的形态和结构、良好的稳定性，以及高度的药物载药能力等优点，逐渐成为药物递送系统中的研究热点。

本文将重点介绍药物递送系统中的聚合物纳米颗粒的研究进展。

一、药物递送系统的重要性药物递送系统作为一种重要的治疗手段，能够有效地提高药物的治疗效果和减少毒副作用。

然而，药物分子在体内的药物释放、分布和代谢等过程存在一系列的限制。

聚合物纳米颗粒具有较小的粒径和较高的比表面积，能够提高药物的载药能力和靶向性，从而有效地解决药物在体内遇到的难题。

二、聚合物纳米颗粒的制备方法目前，制备聚合物纳米颗粒的方法主要包括溶剂挥发法、乳液聚合法、自组装法等。

其中，乳液聚合法具有简单、高效、可控性好等优点，被广泛应用于聚合物纳米颗粒的制备过程中。

此外，还可以通过改变聚合反应条件、添加不同类型的乳化剂等手段调控聚合物纳米颗粒的形态和结构，以实现不同的药物释放行为。

三、聚合物纳米颗粒在药物递送中的应用聚合物纳米颗粒在药物递送中的应用主要包括靶向性药物递送、控释性药物递送和联合治疗等方面。

靶向性药物递送是指通过修饰聚合物纳米颗粒的表面，使其具有特异性地与肿瘤细胞或炎症部位相互作用，从而提高药物的靶向性和治疗效果。

控释性药物递送是指将药物包载在聚合物纳米颗粒中，并通过调节聚合物的结构和性质，实现药物的缓慢释放，从而延长药物在体内的停留时间和减少毒副作用。

联合治疗是指将多种药物或治疗手段结合在一起，通过聚合物纳米颗粒作为载体，实现多种药物的协同作用，从而提高治疗效果。

四、聚合物纳米颗粒药物递送系统的优势和挑战与传统的药物递送系统相比，聚合物纳米颗粒具有一系列的优势，如药物保护性能好、药物释放可控、药物生物利用度高等。

但是，聚合物纳米颗粒在应用中也面临一些挑战，如药物的稳定性、聚合物的生物相容性、聚合物纳米颗粒的大规模制备等问题。

抗肿瘤细胞膜仿生纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析一、引言癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康和生命的重大疾病，其治疗一直是医学研究的重点方向。

近年来，随着纳米技术的飞速发展，抗肿瘤细胞膜仿生纳米载体递送系统逐渐成为抗癌药物研究领域的新宠。

这类系统通过模拟细胞膜的结构与功能，实现了药物的高效递送和精准释放，为癌症治疗开辟了新的道路。

本文将从理论研究的角度出发，深入探讨抗肿瘤细胞膜仿生纳米载体递送系统的研发现状，并对其未来发展趋势进行分析。

二、核心观点一：细胞膜仿生设计提升药物递送效率细胞膜仿生设计是抗肿瘤细胞膜仿生纳米载体递送系统的核心技术之一。

通过模拟细胞膜的组成和结构，研究人员能够构建出具有高度生物相容性和靶向性的纳米载体。

这些载体能够有效逃避免疫系统的识别和清除，提高药物在体内的循环时间，并最终实现药物在肿瘤部位的精准释放。

从数据统计分析来看，采用细胞膜仿生设计的纳米载体在药物递送效率上显著高于传统纳米载体。

具体来说，这些载体的血液循环半衰期延长了数倍，甚至数十倍，使得药物能够更长时间地停留在体内并持续发挥作用。

由于其高度的靶向性，药物在肿瘤部位的浓度也得到了显著提升，从而增强了药物的疗效并降低了对正常组织的毒副作用。

三、核心观点二：多功能集成优化治疗效果除了药物递送的基本功能外，抗肿瘤细胞膜仿生纳米载体递送系统还具备多功能集成的能力。

这些纳米载体可以同时携带多种治疗剂，如化疗药物、光敏剂、基因沉默剂等，实现多种治疗手段的联合应用。

这种多功能集成的方式不仅提高了治疗效果，还降低了单一治疗手段可能带来的耐药性和副作用。

从数据统计分析来看，采用多功能集成策略的纳米载体在治疗效果上表现出色。

例如，在一项针对乳腺癌的研究中，研究人员将化疗药物和基因沉默剂同时装载到细胞膜仿生纳米载体中，发现这种联合治疗方式显著抑制了肿瘤的生长和转移，且对正常组织的损伤较小。

这充分证明了多功能集成在抗肿瘤治疗中的巨大潜力。

１壳聚糖作为抗肿瘤药物载体的研究进展1. 引言壳聚糖(chitosan,CS)是甲壳类动物(如虾、蟹)、昆虫和其它无脊椎动物外壳中的甲壳质(chitin) 经脱乙酰化制得的一种天然高分子多糖体,由氨基葡萄糖经β-1,4-糖苷键连接而成,是自然界中唯一的碱性多糖。

由于壳聚糖同时具有游离的氨基和羟基,故具有无毒、可生物降解、生物相容性好等特殊的生理活性,在医药领域得到了广泛应用[1]。

抗肿瘤药物对肿瘤组织和正常细胞几乎无选择性,普遍存在疗效低、毒性大、转移灶难以控制、患者用药顺应性差等问题。

因此,抗肿瘤药物传递系统已成为药剂学领域的研究重点和热点[2]。

其中靶向传递系统(targeting delivery system )和缓控释传递系统(sustained-release and controlled-release delivery systems)已被证明可有效降低抗肿瘤药物的不良反应,提高临床疗效和患者用药的顺应性[3]。

壳聚糖作为抗肿瘤药物的载体,制成微球、微囊、纳米粒、水凝胶、埋植剂[4]、聚合物胶束等不同的剂型在体内可达到靶向和缓释的作用[5]。

2. 包载化学类药物2.1 5-Fu1957年Duschinsky等人首次合成了氟尿嘧啶[6],同年Heidelberger等证明其具有抗癌活性,很快用于临床[7]。

5-Fu属细胞周期特异性药物,它通过阻碍RNA、DNA及蛋白质的生物合成发挥抗癌作用,具有抗瘤谱广,疗效显著等特点,但5-Fu选择性小,体内代谢快、有效期短,具有骨髓抑制及胃肠道等毒性反应,因而其临床应用受到限制。

采用新型的药用辅料壳聚糖将其制成不同的剂型,可以大大减少其不良反应。

李和平等[8]用乳化交联法制成壳聚糖-5-氟尿嘧啶微球,采用紫外-可见光谱对其药物释放性能进行了研究。

研究结果表明,CS-5-Fu微球外形为比较规整的球形,粒径在14 m之间,分布均匀,包封率为46.7%。

刺激响应型纳米载药系统用于抗多药耐药肿瘤的研究进展张梦玮;杨硕晔;王振威;徐晴晴;张璐;崔兰;屈凌波
【期刊名称】《沈阳药科大学学报》
【年(卷),期】2024(41)5
【摘要】目的对新型刺激响应型纳米载药系统(nanodrug delivery systems, NDDS)在抗肿瘤多药耐药(multidrug resistance, MDR)中的应用进行综述。

方法通过查阅近年来国内外相关文献,对各种新型刺激响应型纳米载药系统在抗MDR 型肿瘤方面的研究进展进行整理归纳。

结果目前已有多种内源性和外源性刺激响应型及多重响应型纳米载药系统构建成功并应用于抗MDR型肿瘤,取得了良好的疗效。

结论纳米载体具有生物相容性好,可修饰性强,载药量高等优点被广泛用于抗肿瘤药物递送领域。

基于正常组织和肿瘤组织微环境的不同生理特性,合理设计开发新型刺激响应型纳米载药系统,可进一步提高药物递送的特异性和有效性,显著提升抗MDR型肿瘤的疗效。

为后续的研究和开发提供有益参考。

【总页数】8页(P662-669)
【作者】张梦玮;杨硕晔;王振威;徐晴晴;张璐;崔兰;屈凌波
【作者单位】河南工业大学生物工程学院;郑州大学化学与分子工程学院
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.纳米载药系统逆转肿瘤及骨肉瘤多药耐药的研究进展
2.多柔比星纳米载药系统逆转肿瘤多药耐药的研究进展
3.肿瘤微环境智能响应型纳米载药系统用于多模态协同治疗
4.pH响应纳米递药系统在逆转肿瘤多药耐药性方面的研究进展
5.纳米载药系统逆转肿瘤多药耐药的研究进展
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抗肿瘤细胞膜仿生纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析一、引言癌症，这个令人生畏的名词，一直以来都是医学界面临的重大挑战。

随着科技的进步，纳米技术在抗肿瘤治疗中的应用逐渐成为研究热点。

特别是抗肿瘤细胞膜仿生纳米载体递送系统（以下简称“仿生纳米载体”），以其独特的优势和潜力，吸引了众多科研工作者的目光。

那么，什么是仿生纳米载体呢？简单来说，就是通过模拟肿瘤细胞膜的结构和功能，构建出一种能够高效、精准地将药物递送到肿瘤部位的纳米级载体。

这种载体不仅能够提高药物的疗效，还能减少对正常组织的伤害，为抗肿瘤治疗开辟了新的道路。

本文将从理论研究的角度，深入探讨仿生纳米载体的研发现状、核心观点以及未来趋势，希望能为相关领域的研究提供一些有益的启示和参考。

二、研发现状2.1 材料选择与制备技术仿生纳米载体的材料选择至关重要，直接关系到其性能和应用前景。

目前，常用的材料包括天然生物材料（如磷脂、多糖）、合成高分子材料（如聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙二醇）以及无机材料（如二氧化硅、金纳米粒子）等。

这些材料各具特色，但都需要经过精细的设计和优化，才能满足仿生纳米载体的要求。

在制备技术方面，科研人员已经探索出了多种方法，如自组装法、乳化法、溶剂蒸发法等。

这些方法各有优缺点，需要根据具体的应用场景和需求进行选择。

近年来，随着纳米技术的不断发展，一些新的制备技术也逐渐崭露头角，如微流控技术、3D打印技术等，为仿生纳米载体的制备提供了更多的可能性。

2.2 表面修饰与靶向性为了提高仿生纳米载体的靶向性和治疗效果，表面修饰技术成为了研究的重点。

通过在纳米载体表面引入特定的配体或抗体，可以实现对肿瘤细胞的特异性识别和结合，从而提高药物的递送效率。

还可以通过调节纳米载体的表面电荷、亲疏水性等物理化学性质，进一步优化其生物学性能。

靶向性是仿生纳米载体的一大优势。

与传统的化疗药物相比，仿生纳米载体能够更精准地将药物递送到肿瘤部位，减少对正常组织的伤害。

药物在肿瘤治疗中的药物递送系统研究一、引言肿瘤是当今世界上威胁人类健康和生命的主要疾病之一。

虽然传统的肿瘤治疗手段包括手术、化疗和放疗等已经取得了一定的成果，但是由于药物在体内的稳定性差、生物利用度低以及对正常细胞的毒副作用等问题，限制了肿瘤治疗效果的提高。

因此，研究和开发药物递送系统成为当前肿瘤治疗领域的热点。

二、药物递送系统的概念及类型药物递送系统是指将药物载体与药物结合，通过特定的途径将药物输送到靶组织或细胞内的系统。

根据递送系统的性质和功能，目前常见的药物递送系统主要包括纳米粒子、脂质体、聚合物及基因递送系统等。

1. 纳米粒子纳米粒子是指粒径在1-100纳米范围内的颗粒，具有较大的比表面积和特殊的光学、电学和磁学性质。

纳米粒子递送系统可以通过改变药物表面的性质、尺寸和形状等来调控药物的释放速率和靶向性，提高药物的生物利用度和治疗效果。

2. 脂质体脂质体是由类脂物质组成的球状结构，可以包裹和运载药物。

脂质体递送系统可以通过调节脂质体的成分和性质来控制药物的释放速率和稳定性，提高药物在体内的分布和靶向性。

3. 聚合物聚合物递送系统是利用聚合物作为载体将药物包裹或吸附以实现递送的系统。

聚合物递送系统具有良好的生物相容性、稳定性和可调控性，可以通过改变聚合物的结构和功能来调控药物的递送行为。

4. 基因递送系统基因递送系统是指将基因药物输送到靶细胞内并实现高效表达的系统。

常见的基因递送系统包括病毒载体和非病毒载体两种形式，通过改变载体的结构和性质来提高基因递送的效率和特异性。

三、药物递送系统的优势与挑战药物递送系统具有许多优势，可以解决传统药物在治疗肿瘤过程中的诸多问题。

首先，药物递送系统可以提高药物的生物利用度和稳定性，增加药物在体内的滞留时间；其次，药物递送系统可以改善药物的靶向性，减少对正常组织的毒副作用；此外，药物递送系统还可以实现药物的递时递量，提高治疗效果。

然而，药物递送系统的开发也面临一些挑战。

文章编号:1001-9731(2021)01-01033-06聚乙烯吡咯烷酮用于药物递送载体材料的研究进展*詹世平1,2,刘思啸1,2,王景昌1,2,赵启成1,2,王卫京1,2(1.大连大学环境与化学工程学院,辽宁大连116622;2.辽宁省化工环保工程技术研究中心,辽宁大连116622)摘要:高分子药物递送载体材料具有良好的生物相容性和生物可降解性,可以有选择性的释放药物,以提高药物利用率和降低药物的副作用,因此,高分子药物递送载体材料已成为当前的研究热点㊂聚乙烯吡咯烷酮(P V P)是一种绿色的高分子材料,具有优异的溶解性和低毒性,在医用材料领域具有广泛的应用㊂主要介绍了高分子药物递送载体材料的基本特性,并对聚乙烯吡咯烷酮的特性㊁合成㊁改性以及应用进行了较详细的论述,最后对其发展和应用前景进行了展望㊂关键词:药物递送载体;聚乙烯吡咯烷酮;靶向性;响应性中图分类号: T B34文献标识码:A D O I:10.3969/j.i s s n.1001-9731.2021.01.0060引言癌症是一种威胁生命的疾病,形成癌症有多种原因,如吸烟㊁超重或肥胖㊁食用加工肉类㊁辐射㊁家族史㊁压力和环境因素等[1]㊂根据全球癌症统计,在2018年癌症新增有1810万例和死亡有960万例,降低癌症死亡率是社会㊁政府㊁医学界和科学界面临的严峻挑战[2]㊂传统化疗方法缺乏靶向性和选择性,在杀死癌细胞的同时也会杀死正常的细胞,在治疗的过程中会给病人带来产生极大的副作用㊂靶向药物递送系统是指药物选择地到达人体特定的组织或器官部位,并在该靶部位发挥作用,从而可以提高疗效和减少毒副作用㊂近年来靶向药物递送系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重要内容之一[3]㊂由于生物医用高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性,作为载体材料可以缓控释药物,并能运送药物到指定的部位,提高药物的疗效,这些已经得到了国内外研究者的广泛关注㊂聚乙烯吡咯烷酮(P V P)是一种两亲性的聚合物,具有良好的生物相容性㊁低毒性㊁溶解性和生物惰性,可广泛应用于医疗㊁医学检测和药物制剂等领域,特别在靶向药物递送系统中极具应用潜力[4]㊂在众多的药物载体中,具有两亲性的药物载体并不多见,在用于制备载药微粒的工艺过程中,对其溶剂具有更加宽泛的选择范围㊂另外P V P早在二战时期就被用作血浆的代用品,其后的应用也是不断地扩展,P V P是具有广阔应用前景的一种生物医用材料㊂本文详细介绍了P V P的特性,并对其在用于药物载体方面的改性方法和应用情况进行了较为详细的论述,目的在于加深对P V P的了解和认识,促进其在药物递送领域应用的进一步发展㊂1高分子药物递送载体材料高分子药物递送载体材料是指将本身没有药理作用,也不与药物发生化学反应的高分子材料作为药物的载体,但二者间可存在微弱的氢键结合力,从而形成的一类药物制剂,可以实现药物的有效控制释放,在高分子载体上连接功能基团可以实现定向给药[5]㊂高分子药物递送载体材料可通过物理或化学方式将药物包覆其中,形成一种能够有效控制药物释放,并能实现定向给药的一种新型药物制剂㊂用于药物递送载体材料的聚合物可分为以下几类:(1)天然高分子材料,如白蛋白㊁纤维素㊁淀粉等;(2)合成可生物溶释高分子材料,属于这种材料的有聚乙烯醇㊁聚原酸酯和聚碳酸酯等,这类高分子材料会逐渐转换成水溶性的大分子或小分子片段;(3)合成可生物降解高分子材料,这类材料在生物体内可经水解㊁酶解等过程逐步降解为低分子化合物或单体;(4)合成非生物降解高分子材料,有乙烯基共聚物,如乙烯-醋酸乙烯共聚物;聚氰基丙烯酸烷基酯等[6]㊂天然高分子药物载体的优点是可再生㊁来源广泛,可以降解㊂人工合成的高分子药物载体具有的优点是相对分子质量大,可以携带的药量多,在体内停留的时间长,对于提高药物的有效性具有明显的作用㊂当前,许多现有的药物载体已显示出许多优点,如33010詹世平等:聚乙烯吡咯烷酮用于药物递送载体材料的研究进展*基金项目:国家自然科学基金资助项目(21676038)收到初稿日期:2020-06-09收到修改稿日期:2020-09-11通讯作者:詹世平,E-m a i l:z h a n s h i p i n g@d l u.e d u.c n 作者简介:詹世平(1959 ),女,湖南桃江人,教授,博导,主要从事功能材料研究㊂药物增溶和延长血液循环,但由于其制剂的药物承载能力有限和功能化程度低,其功效受到一定的限制,以至于影响其在肿瘤部位高效靶向释药的能力㊂此外,细胞摄取不足进一步降低了抗肿瘤药物的疗效,正常组织中非特异性的积聚导致严重的副作用,从而限制了其临床应用[7]㊂因此,许多研究都集中在开发高效的给药系统,以增强抗肿瘤药物的细胞特异性吸收,实现智能控制释放㊂然而有时即使使用聚合药物载体,药物释放仍然难以控制㊂设计对外界刺激(如温度㊁p H㊁电场或磁场㊁酶㊁超声波等)有响应性的药物聚合物制剂被认为是一种成功的方法,在这些系统中,药物释放是由不同的刺激响应触发的㊂高分子药物载体在许多治疗应用中显示出优越性,尤其是在肿瘤学领域㊂对于高分子载药制剂,高分子载体发挥着重要的作用,可以降低药物毒性㊁改变药物的生物分布和增强治疗的效果㊂一般来说,高分子作为药物载体具备的优势,主要包括:(1)获得高药物有效载荷的能力;(2)提高药物溶解度;(3)药物药代动力学的调节(包括延长血浆暴露时间和优化生物分布行为,从而提高治疗效果);(4)减少药物的全身作用和局部副作用;(5)增强体内药物稳定性;(6)控制释放速率和药物释放部位[8]㊂2聚乙烯吡咯烷酮及其特性聚乙烯吡咯烷酮(P V P)是具有柔性链状结构的聚合物,形成其链和吡咯烷酮环上的亚甲基是非极性基团,具有亲油性,分子中的内酰胺是强极性基团,具有亲水和极性基团作用㊂吡咯烷酮环上有较高的电子密度,这种结构特征使得P V P表现出良好的表面活性,有较强的形成氢键和形成络合物的能力,特别是对含羟基㊁羰基㊁胺基等极性基团,以及含活性氢原子的化合物显示出较强的络合能力,可与许多化合物生成络合物㊂P V P还具有较好的增溶作用㊁分散作用和吸附作用,例如可用于增加某些基本不溶于水而有药理活性物质的水溶性,可使溶液中的有色物质㊁悬浮液或者乳液分散均匀并保持稳定,可吸附在某些物质的界面上,并在一定程度上降低界面的表面张力㊂P V P是一种精细化工产品,也是一种非离子型的绿色高分子材料㊂P V P在一般情况下为白色㊁乳白色或者略带黄色的固体粉末[9]㊂P V P的分子量从10000到360000不等,常见的工业牌号为K-15㊁K-30㊁K-60和K-90,由于其独特的物理和化学特性,在许多行业都有着广泛的应用㊂P V P具有化学性质稳定㊁溶解性好和毒性低等特点,结构中含有C O㊁C N和C H2功能性基团,P V P及其单体乙烯基吡咯烷酮(N V P)的结构如图1所示㊂P V P的显著特点是具有双亲性,在水和许多非水液体中都具有良好的溶解性[10]㊂图1聚乙烯吡咯烷酮(P V P)及单体(N V P)的结构F i g1S t r u c t u r eo f p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e(P V P)a n dm o n o m e r(N V P)P V P早在第二次世界大战的德国战场上就充当了血浆的代用品[11]㊂相比其他的聚合物,P V P用作载体材料具有在血浆中停留时间长和组织分布低的特点[12],由此成为了第一个注射用聚合物接枝药物制剂的载体材料,当P V P被吸附或者接枝在药物的表面时,可以抵御蛋白质的非特异性吸附[13]㊂P V P与碘结合可以用于制备必妥碘(聚维酮碘),是一种低毒温和的用于治疗真菌性角膜炎㊁杀菌和消炎的缓释药物㊂此外,它也是隐形眼镜的主要成分,在食品工业中可用作添加剂㊁稳定剂和澄清剂等,P V P是经美国食品药品监督管理局(F D A)批准的食品与药品的添加剂㊂活性基团㊁功能分子或药物可以进入到交联的P V P网络内,或着利用共价键与P V P链连接在一起,这种经过靶向或功能化改性且携带药物的制剂,可以显著改善药物的亲水性,通过调整与其它活性分子的相互作用㊁溶解度㊁生物相容性㊁蛋白质的吸附㊁降解速率等,在水性环境中可以将药物输送到指定的部位㊂抗癌药物的实施效果,很大程度取决于药物载体的性能㊂随着对聚合物载体的不断开发与研究,P V P在药物输送系统的生物相容性㊁药物释放的可控性和药物疗效等方面会得到进一步的发展㊂3聚乙烯吡咯烷酮的合成聚乙烯吡咯烷酮(P V P)是具有柔性链状结构的非离子型聚合物㊂一方面由于共轭效应,其中的氧原子有向吡咯烷酮环提供电子的趋势,使氧带正电,从而使得整个分子显示弱阳离子性[14]㊂P V P大多由单体乙烯基吡咯烷酮(N V P)于一定条件下聚合得到㊂乙炔法即R e p p e合成法,是发展最早也是至今仍在被用于制备N-乙烯基吡咯烷酮(N V P)的方法㊂N V P是合成聚乙烯吡咯烷酮的上游产物,乙炔法主要是由乙炔为原料合成N V P㊂乙炔法的合成路线如图2所示㊂这种方法主要的缺点是乙炔属于易燃气体,合成时具有危险性,且此种方法的合成路线较长容易产生副产物㊂此外,这种方法会对环境产生污染,所以并不是合成N V P的最佳方法[15]㊂430102021年第1期(52)卷图2乙炔法的合成路线F i g2S y n t h e s i s r o u t e o f a c e t y l e n em e t h o d由于乙炔合成法的先天不足,脱水法成为现今研究较多的N H P合成方法㊂这种方法是以γ-丁内酯为原料来合成羟乙基吡咯烷酮(N H P),然后N H P脱水后生成N V P,从而合成P V P[16]㊂这种方法又可以分为直接脱水法和间接脱水法㊂间接脱水法是将N H P转化为某种卤化物,然后在较为温和的条件下脱去水,其合成路线如图3所示㊂图3间接脱水法的合成路线F i g3S y n t h e s i s r o u t e o f i n d i r e c t d e h y d r a t i o nm e t h o d直接脱水法是在催化剂的作用下直接脱去水从而生成N V P,其合成路线如图4所示㊂图4直接脱水法的合成路线F i g4S y n t h e s i s r o u t e o f d i r e c t d e h y d r a t i o nm e t h o d除了上述两种方法之外还有热解法㊁琥珀酸法㊁乙酰丙酸法来合成N V P㊂但现今应用最为广泛的还是传统的乙炔法㊂聚乙烯吡咯烷酮(P V P)是由单体N-乙烯基吡咯烷酮(N V P)通过自由基聚合而得㊂N V P属于非共轭乙烯基类单体,自由基活性高,采用原子转移自由基聚合(A T R P)是首选的聚合方法,该方法有利于控制反应进程和减少副产物[17]㊂4聚乙烯吡咯烷酮的改性聚合物负载药物的递送系统被认为具有可控的化学结构和组成,相对低的细胞毒性和可管理的表面化学性质,使得它们广泛用于各种治疗,包括基因㊁小分子药物㊁蛋白质和肽的递送[18]㊂聚合物递送系统的结构,包括胶束㊁囊泡和树状大分子,已被证明会影响其递送系统的治疗效果[19]㊂聚合物的化学组成通常决定与组织结合的亲和力㊁释放速率和靶向给药功效㊂作为药物传递系统,聚合物结构必须至少满足以下几方面的要求:生物相容性㊁生物降解性或完全的化学惰性,以及对其合成结构的可控性㊂为了增加聚合物药物载体的靶向性和生物相容性,对其进行改性是非常有必要的㊂P V P作为一种优良的生物材料,以及良好的环境稳定性㊁生物相容性和血液相容性,在药物制剂中常用作包覆或携带药物的聚合物载体材料㊂4.1p H响应性改性基于渗透和保留(E P R)效应原理的多功能靶向肿瘤给药系统,被认为是肿瘤化疗药物给药的革命性改进[20]㊂肿瘤组织的间质细胞呈弱酸性(p H<7),而正常组织和血液中的细胞外p H值在7.2~7.4之间保持不变㊂这一重要发现为p H敏感药物载体的开发和应用提供了重要的理论依据㊂p H敏感的聚合物胶束通过E P R效应到达肿瘤部位,然后在细胞内通过内质体(p H5.5~6.0)或溶酶体(p H5.0)途径转运㊂在这个过程中,p H值从正常生理状态(p H7.4)降低到大约p H5.0㊂利用酸不稳定键增加细胞内药物释放或内体逃逸,通过打破药物与肿瘤组织之间的不耐酸键来释放药物被认为是一种很有前途的策略㊂p H敏感聚合物中用作连接的典型酸不稳定键包括腙㊁亚胺㊁肟㊁缩醛㊁乙烯基醚和原酸酯键㊂水凝胶是一种聚合物网络,能够在水介质中显著膨胀㊂附着在聚合物主链上的亲水基团使水凝胶具有吸水特性㊂p H响应性水凝胶在药物控释中的研究表明,药物的释放是由周围介质p H值的变化引起的,这种变化可以在人体的不同部位自动发生㊂p H值的变化也可能是肿瘤酸性微环境等异常的迹象,因此,通过使用水凝胶p H响应系统,可以潜在地实现药物到特定部位的靶向递送㊂A j j i等[21]通过P V P接枝巴豆酸(C r A)制备了p H响应性水凝胶,将具有不同浓度的C r A与P V P混合,利用不同剂量的γ射线辐照进行二者的接枝,研究了辐照剂量和C r A浓度对接枝产物的凝胶化过程和膨胀性能的影响㊂以该水凝胶体系为模型药物酮洛芬的载体,在两种不同的释放介质(p H1和p H7.2)中监测药物的释放行为,采用分光光度法跟踪测试酮洛芬的释放量,结果表明,该水凝胶在酸性介质中的释放量较中性介质中的释放量低,这可使其作为潜在的药物载体,使得药物在肠道介质中实现靶向释放㊂R i b e i r o等[22]研究了不同比例P V P与壳聚糖共聚物p H敏水凝胶的特性,发现壳聚糖中的氨基( N H2)对p H敏感性影响较大,在不同的p H氛围, N H2能够质子化或者去质子化,使得材料的结构发生变化,为了减少电荷之间的排斥,凝胶体积会膨胀㊂共聚物中壳聚糖含量越高,其p H敏感性越强,并且刚53010詹世平等:聚乙烯吡咯烷酮用于药物递送载体材料的研究进展性也越好,更利于操作使用㊂4.2亲水性改性聚乙烯吡咯烷酮(P V P)是一种具有生物相容性且不易被污染的双亲性聚合物㊂用经过氨基或羧基改性的P V P衍生物包覆脂质体,可以有效保护脂质体在体内的立体结构,并且可以避免由于血清引起的不稳定性㊂药物输送中P V P的表面改性可以避免单核噬菌体的吞噬,延长药物循环半衰期㊂用P V P涂覆疏水表面可以提高其生物相容性,降低补体的活化㊂P V P可以通过接枝或涂覆改善疏水性材料的亲水性㊂L e e等[23]研究了聚乙烯基吡咯烷酮-共轭脂质体系疏水性药物传递㊂采用脂质与聚乙烯吡咯烷酮(P V P)偶联制备了脂质聚合物复合材料㊂脂质聚合物复合材料在血液等水溶液中形成脂质纳米粒㊂它能抑制脂质的生物降解,延长其血液循环寿命,其脂质聚合物体系可以是几十纳米或几百纳米的纳米粒子㊂疏水性药物如紫杉醇和阿霉素可以装载在胶束的脂质内部㊂该研究以灰黄霉素为模型药物,探讨疏水性药物负载的可能性㊂在脂质与聚合物的反应中,D C C(1,3-二环己基碳二亚胺)激活了N-琥珀酰D P P E的羧基,将活化的羧基与P V P的氨基偶联,形成酰胺键㊂含有氨基的P V P可降低细胞毒性,增加脂质系统的亲水性㊂邵雯等[24]使用P V P改性医用硅橡胶的亲水性,由于医用硅橡胶表面疏水性极强,这一特点在一定程度上限制了其使用,P V P可与偶联剂中亲水基相结合,使P V P亲水涂层较好地连接到硅橡胶表面,提高硅橡胶的亲水性㊂5聚乙烯吡咯烷酮的应用P V P是应用最广泛的乙烯基聚合物之一,具有优异的生物医用材料特性,例如:良好的环境稳定性,生物相容性和血液相容性,生物降解性,极低的细胞毒性,良好的化学稳定性和耐热性,对亲水性和疏水性物质均具有亲和力,在水和许多有机溶剂(如胺㊁酰胺㊁醇㊁酸等)中具有很好的溶解性㊂P V P材料应用广泛,由于其优异的力学性能㊁良好的加工性㊁极好的溶解性㊁生物惰性和非抗原性,被广泛用于制药和生物医学领域[25],其中,研究较多的领域有组织工程(支架㊁关节软骨㊁骨骼㊁髓核㊁人工胰腺㊁人工皮肤㊁血管装置)㊁药物输送系统㊁伤口和烧伤敷料㊁眼科应用(人工角膜㊁隐形眼镜㊁合成玻璃体)以及杀菌消毒制品[26]㊂K a n e d a[27]用P V P作为药物载体可提高药物的血浆半衰期,延长药物的停留时间,为了获得最佳的药物释放效果,引入了各种单体与聚合物进行共聚改性,实现药物的靶向或控制释放,并考察了药物在小鼠体内的分布情况和分析了相应的药代动力学㊂超临界流体具有优良的溶剂化性能,适宜于用作载药微粒制备的溶剂㊂采用P V P作为载体,两种黄酮类药物槲皮素和芦丁作为模型药物,借助于超临界抗溶剂工艺技术制备了P V P载药微粒,其工艺流程如图5所示㊂在不同的操作条件下,得到了粒径为0.47~9.52μm (P V P/槲皮素)和0.84~8.17μm(P V P/芦丁)的球形微粒㊂两种药物的最大封装率达到了99.8%,封装后槲皮素和芦丁的溶解速率较封装前分别增加了10倍和3.19倍[28]㊂图5超临界抗溶剂工艺制备P V P载药微粒工艺流程F i g5P r e p a r a t i o no fP V Pd r u g l o a d e d p a r t i c l e sb ys u p e r c r i t i c a l a n t i s o l v e n t p r o c e s sP V P除了用作药物载体之外,近些年研究者还开发了P V P在生物医用领域的新用途㊂通过P V P㊁壳聚糖和淀粉合成了作为皮肤表面伤口愈合用的抗菌贴片[29]㊂P V P是一种合成聚合物,具有良好的生物相容性,多年来被用作生物材料或药物成分的添加剂,被用作临时皮肤覆盖物或作为伤口敷料的主要成分[30]㊂应用P V P络合碘治疗睑板腺功能障碍,单质碘与P V P的不定型结合物,具有广谱杀菌作用,可杀灭细菌繁殖体㊁真菌㊁原虫和部分病毒,是一种生理学上类似人体血浆蛋白的高分子聚合物[31]㊂基于P V P的敷料,可以确保创伤具有良好的渗出物吸收㊁消毒杀菌,且粘附和透明,可在伤口愈合过程中发挥积极作用[32]㊂利用P V P良好的润滑性和生物相容性,可将其作为人工膝关节润滑的添加剂[33],利用P V P良好的水溶性,改善α-葡萄糖基甜菊糖苷与P V P复合果冻对姜黄素的溶出性能[34],利用P V P良好的分散性,在分散体系中用作有机合成反应的稳定剂[35]㊂由于P V P材料具有优异的物理和化学性质,在生物医药等领域的应用将会越来越广泛㊂6结语P V P是一种非离子型双亲性聚合物,由于其优异的物理和化学性能,相对低的细胞毒性,以及良好的生物相容性和血液相容性,在药物制剂中用作包覆或携带药物的聚合物载体材料,可以提高药物的包覆率和延长药物循环半衰期㊂P V P结构表现出良好的表面630102021年第1期(52)卷活性,活性基团㊁功能分子或药物可以通过络合或接枝对其进行功能化的改性,开发出具有靶向性药物递送特性的载体材料,同时P V P在微针给药㊁4D打印㊁智能给药和超支化靶向等研究方向,也具有广泛的应用潜力㊂参考文献:[1] D i a n a t-M o g h a d a m H,H e i d a r i f a r d M,J a h a n b a n-E s f a h l a nR,e ta l.L i p o s o m a lc a n c e rs t e m c e l l s-e m a n a t e dt h e r a p y r e s i s t a n c e:i m p l i c a t i o n sf o r l i p o s o m a ld r u g d e l i v e r y s y s-t e m s[J].JC o n t r o lR e l e a s e.2018,288:62-83. 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第４２卷㊀第５期２０２３年㊀１０月北京生物医学工程ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｏｌ ４２㊀Ｎｏ ５Ｏｃｔｏｂｅｒ㊀２０２３㊃综㊀述㊃作者单位：１㊀上海理工大学健康科学与工程学院（上海㊀２０００９３）２㊀上海健康医学院（上海㊀２０１３１８）通信作者：朱君，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ；李伟，Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ ｃｏｍｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展王飞１㊀严辰玥２㊀孙嘉２㊀商宇萌２㊀李伟２㊀朱君２摘㊀要㊀近年来基于ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）的基因治疗技术在肿瘤治疗方面引起广泛关注㊂在常规药物治疗无效的情况下，ＲＮＡｉ为癌症患者带来了新的希望㊂但是，由于小分子干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）在体内存在易降解㊁难递送等问题，极大地限制了其临床转化潜力㊂纳米载体以其独特的尺寸效应和多样的修饰策略，能够介导高效㊁靶向的ＲＮＡ递送，以实现其基因沉默㊂本文综述了ＲＮＡｉ在基因治疗中的作用机制以及体内递送ｓｉＲＮＡ的不同载体，介绍了载体体内递送ｓｉＲＮＡ的主要障碍和作用靶点，并比较了不同载体在ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡ干扰疗法向临床的转化㊂关键词㊀ＲＮＡ干扰；小分子干扰ＲＮＡ；基因沉默；纳米载体；肿瘤治疗ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－３２０８ ２０２３ ０５ ０１８．中图分类号㊀Ｒ３１８ ０４㊀㊀文献标志码㊀Ａ㊀㊀文章编号㊀１００２－３２０８（２０２３）０５－０５４１－０５本文著录格式㊀王飞，严辰玥，孙嘉，等．ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展［Ｊ］．北京生物医学工程，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．ＷＡＮＧＦｅｉ，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ，ＳＵＮＪｉａ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙＷＡＮＧＦｅｉ１，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ２，ＳＵＮＪｉａ２，ＳＨＡＮＧＹｕｍｅｎｇ２，ＬＩＷｅｉ２，ＺＨＵＪｕｎ２１㊀ＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｈａｎｇｈａｉｆｏｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０００９３；２㊀ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０１３１８Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＺＨＵＪｕｎ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ）；ＬＩＷｅｉ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ ｃｏｍ）ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｂａｓｅｄｏｎＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）ｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｗｉｄｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ．ＲＮＡｉｏｆｆｅｒｓｎｅｗｈｏｐｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｅｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｒｅｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｄｕｅｔｏｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｓｕｃｈａｓｅａｓｙｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｉｃｕｌｔｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）ｉｎｖｉｖｏ，ｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｓｇｒｅａｔｌｙｌｉｍｉｔｅｄ．Ｗｉｔｈｉｔｓｕｎｉｑｕｅｓｉｚｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｖａｒｉｏｕｓｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ｎａｎｏ⁃ｃａｒｒｉｅｒｃａｎｍｅｄｉａｔｅｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏａｃｈｉｅｖｅｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＲＮＡｉｉｎｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｓｉＲＮＡｉｎｖｉｖｏ，ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｍａｉｎｏｂｓｔａｃｌｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｏｆｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｖｉｖｏ，ａｎｄｃｏｍｐａｒｅｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃａｒｒｉｅｒｓｉｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｓｉｇｎｏｆｎｅｗｖｅｃｔｏｒｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｙｔｏｃｌｉｎｉｃ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ；ｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ；ｎａｎｏ⁃ｃａｒｒｉｅｒ；ｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ０㊀引言癌症是全球死亡率最高的非传染性疾病之一，已经成为人类生命健康的主要威胁［１］㊂通过手术㊁放化疗等传统方法治疗癌症通常费用昂贵，且患者痛苦，有时甚至效率低下㊂癌症的基因治疗具有疗效高㊁副作用小等优点［２］㊂其中ＲＮＡｉ是一种是将非编码双链ＲＮＡ（ｄｏｕｂｌｅ⁃ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ，ｄｓＲＮＡ）送入癌细胞，引发靶向信使ＲＮＡ（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡ，ｍＲＮＡ）的同源依赖性降解，从而导致特异性的基因沉默机制［３－４］㊂由ｄｓＲＮＡ引起的基因沉默现象最早在植物中观察到，其中ｓｉＲＮＡ是一种可以沉默靶基因表达，具有特定序列和长度（２１ ２３个碱基对）的ｄｓＲＮＡ分子㊂它可以由ｄｓＲＮＡ经Ｄｉｃｅｒ酶裂解后在胞内生成，也可以通过人工合成㊂进入胞浆后的ｓｉＲＮＡ与Ａｇｏ蛋白形成ＲＮＡ诱导的沉默复合物（ＲＮＡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）㊂在ＲＩＳＣ中ｓｉＲＮＡ裂解，随后由反义链对靶ｍＲＮＡ进行碱基配对酶切，抑制了目标ＲＮＡ翻译为蛋白质，达到基因沉默的目的［５－６］㊂ＦＤＡ批准Ａｌｎｙｌａｍ生产的ＯＮＰＡＴＴＲＯ投入临床治疗［７］，标志着ＲＮＡ成为继化学和蛋白质疗法之后在制药学的第三个里程碑㊂目前ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗已成为纳米生物医药的研究热点㊂ｓｉＲＮＡ可以通过诱导ｍＲＮＡ的降解，以序列特异性的方式抑制致癌基因的表达，在细胞信号转导中发挥重要作用，因此基于ｓｉＲＮＡ的抗癌药物具有广泛的应用前景㊂但是目前ｓｉＲＮＡ递送的主要障碍有：全身给药后ｓｉＲＮＡ在体内的非特异性分布造成的低转染效率，引起免疫反应及毒性；ｓｉＲＮＡ易受核酸酶的降解以及网状内皮系统的清除；血管内皮壁㊁多重组织的物理屏障阻碍了ｓｉＲＮＡ药物导入肿瘤细胞；ｓｉＲＮＡ被细胞摄取和内吞效应低；ｓｉＲＮＡ无法实现高效的内体逃逸以及其对ｍＲＮＡ的脱靶效应㊂为了克服这些问题，本文将围绕ｓｉＲＮＡ非病毒载体进行综述，主要包括载体的体内递送过程㊁不同载体用于ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，以及它们中一些已经进入临床试验的ｓｉＲＮＡ载体及制剂，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡｉ疗法向临床的转化㊂１㊀ｓｉＲＮＡ药物用于治疗的主要障碍及作用靶点㊀㊀通过化学修饰和特定序列设计的ＲＮＡｉ疗法几乎能够降解任何基因ｍＲＮＡ转录物，具有高度特异性㊂同时它依赖ＡＴＰ的供能，通过天然的调节途径，以催化作用的方式将抑制特定基因表达的效率最大化㊂选择合适的靶点和给药途径非常重要㊂ｓｉＲＮＡ在消化道内的不稳定性以及其对于肠道上皮细胞的低渗透性都严重阻碍了口服给药的进行㊂同时皮下注射也受到亲脂性和载体大小的限制㊂相比之下，静脉注射是首选㊂静脉注射后裸露的ｓｉＲＮＡ分子会被血清核酸内切酶降解，最终被肾脏清除［８］㊂同时网状内皮系统（如肝㊁脾）巨噬细胞的非特异性摄取也会对它们造成吞噬破坏㊂在细胞外屏障方面，细胞外基质的复杂性㊁ｓｉＲＮＡ与细胞膜之间的电荷排斥以及选择性区域（如血脑屏障）的紧密连接都阻碍ｓｉＲＮＡ对组织的渗透［９－１０］㊂在细胞内屏障中，通过内吞作用进入胞内的ｓｉＲＮＡ分子如果无法实现早期的内体逃逸，则会被溶酶体酸化降解以及胞吐排出［１１］㊂逃逸到细胞质中的外源性ｓｉＲＮＡ还可能会造成靶基因以外的基因表达减少，具有潜在治疗风险㊂此外，ｓｉＲＮＡ序列中的特殊结构可能会通过激活Ｔｏｌｌ样受体，产生干扰素（α或β）和炎性细胞因子，触发不必要的免疫反应㊂针对药物和抗体难以抑制的转录因子和某些关键的肿瘤蛋白（如Ｒａｓ）［１２］，ｓｉＲＮＡ可以通过碱基配对识别其靶标㊂目前已有多种靶点被开发出来用于抗肿瘤药物的筛选，包括程序性死亡因子配体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１，ＰＤ－Ｌ１）㊁细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ４，ＣＴＬＡ４）㊁表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）㊁血管内皮生长因子等㊂根据靶标作用机制可以将其分为靶向肿瘤形成调控机制㊁肿瘤微环境㊁肿瘤免疫调节㊁肿瘤生物标志物及肿瘤干细胞㊂ＥＧＦＲ常在非小细胞肺癌中表达异常，其中１９号外显因子缺失突变最为常见㊂它激活了ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性，从而诱导下游的促生长信号通路㊂Ｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ等［１３］将构建的针对致癌ＥＧＦＲ突变体的等位基因特异性ｓｉＲＮＡ递送到肺肿瘤模型中，成功诱导了其凋亡㊂针对ＰＤ－Ｌ１和ＣＴＬＡ４的免疫疗法已经在治疗黑色素瘤㊁霍奇金淋巴瘤㊁非小细胞肺癌和膀胱癌中获得了进展㊂２㊀ｓｉＲＮＡ递送载体的主要类型开发合适的载体显得非常必要㊂目前研究主要集中在开发保护ｓｉＲＮＡ不受核酸酶影响的载体㊂载体通常以静电或共价方式［１４］与ｓｉＲＮＡ结合形成纳米颗粒㊂㊃２４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷２ １㊀脂质体及脂质类似物脂质体制剂具有高度的生物相容性，作为最成熟的ＲＮＡ载体已成功应用于ＣＯＶＩＤ－１９ｍＲＮＡ疫苗的递送，推动了基因治疗的边界㊂脂质体中阳离子脂类最常见，它通过静电吸附的方式显著提高了体外转染效率㊂目前大多数脂质复合物在阳离子脂类的基础上添加了如二油酰磷脂酰胆碱（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＤＯＰＣ）㊁二油酰磷脂酰乙醇胺（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＤＯＰＥ）㊁胆固醇［１５］和其他一些天然脂类㊂这些中性辅助脂质提高了载体的稳定性和细胞摄取率㊂Ｈａｔｔｏｒｉ等［１６］制备了１７种由阳离子脂质和ＤＯＰＥ组成的脂质复合物，结果表明不同的阳离子脂质类型对静脉注射后ｓｉＲＮＡ的生物分布和抑制效率影响显著㊂相比之下，环境响应型脂质是一类新型的脂质传递系统㊂这些脂质具有简单的化学结构，并对肿瘤微环境的变化作出响应（如可电离且ｐＨ敏感的可质子化氨基脂）㊂与阳离子脂质不同，可质子化氨基脂中的氨基头基在酸性ｐＨ下会电离而带强正电荷，电荷密度控制着颗粒之间的相互作用并抗衡离子的吸附，从而控制着纳米颗粒的稳定性㊂多项研究表明肿瘤微环境响应型脂质疗效高且副作用低，但其在克服免疫系统的清除实现最大递送效率方面还需进一步优化㊂临床上脂质体制剂Ａｔｕ０２７和ＡＬＮ－ＶＳＰ０２已经分别完成了Ⅰ／Ⅱ期和Ⅰ期试验㊂其中Ａｔｕ０２７是一种针对蛋白激酶Ｎ３的特异性ｓｉＲＮＡ制剂，它联合吉西他滨在治疗晚期胰腺癌受试者上显示出良好的安全性和耐受性㊂同时Ｔｅｋｍｉｒａ公司研发出一款靶向于Ｐｏｌｏ样激酶１的ｓｉＲＮＡ药物ＴＫＭ－０８０３０１㊂针对该药物开展的Ⅰ／Ⅱ期临床研究在晚期实体瘤患者中进行，结果证明了它的抗肿瘤活性和良好耐受性㊂２ ２㊀聚合物聚合物容易大规模合成与生产，且其只依赖于非共价作用，如静电效应或氢键压缩ｓｉＲＮＡ㊂目前多种阳离子聚合物（ｃａｔｉｏｎｉｃｐｏｌｙｍｅｒ，ＣＰ）已被广泛用于核酸传递，它们具有共同的理化特性［１７］，如阳离子电荷㊁两亲性和融合性㊂具有代表性的ＣＰ有聚乙烯亚胺（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）㊁聚β－氨基酸酯（Ｐｏｌｙβ－ａｍｉｎｅｓｔｅｒｓ，ＰＢＡＥ）㊁聚赖氨酸（ｐｏｌｙ⁃Ｌ⁃ｌｙｓｉｎｅ，ＰＬＬ）㊁聚丙交酯乙交酯（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ⁃ｃｏ⁃ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＰＬＧＡ）以及聚酰胺胺（ｐｏｌｙａｍｉｄｏａｍｉｎｅ，ＰＡＭＡＭ）等㊂ＣＰ方便进行化学修饰，与阳离子脂质体相比它不含疏水部分而直接溶于水㊂目前ＣＰ的转染效率和细胞毒性之间的平衡问题是其用于临床的主要挑战㊂聚乙烯亚胺（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）可将外源基因转染到悬浮细胞或贴壁细胞中㊂它的高缓冲能力可以通过 质子海绵效应 促进内体释放［１８］㊂然而ＰＥＩ通常不易降解，聚合链上的高密度电荷与蛋白质之间的强烈作用也会降低多聚体的血清稳定性㊂Ｘｕｅ等［１９］通过三氟乙酸乙酯和全氟丁酰氯的酰胺化反应合成的两个系列的氟化ＰＥＩ，发现经氟化处理后的ＰＥＩ细胞毒性显著降低㊂氟化已被证明是降低ＰＥＩ的细胞毒性和提高ｓｉＲＮＡ递送效率的有效方法㊂ＰＬＬ和ＰＢＡＥ与ＰＥＩ相比生物相容性更好，但是化学键的不稳定性增加了它们进行高效递送的难度［２０］㊂ＰＬＧＡ具有粒径小㊁相对无毒和持续释放轮廓的优点㊂表面具有大量活性基团的ＰＡＭＡＭ树枝状大分子可以通过修饰不同的官能团（配体）来实现其药物靶向［２１］㊂然而高度分支化的ＰＡＭＡＭ提供了高效基因转染的同时也具有高度毒性㊂不同于线型结构的ＣＰ，分支化的ＣＰ通过其多功能末端基团组成的三维结构能更紧密地包裹ｓｉＲＮＡ，在生理ｐＨ下形成多聚复合物㊂与ＣＰ相比，天然类聚合物生物相容性更好㊂胶原蛋白是天然类聚合物的代表㊂目前试验中常通过靶向修饰ｓｉＲＮＡ／胶原蛋白复合物来抑制肿瘤生长㊂基于环糊精聚合物的纳米颗粒ＣＡＬＡＡ－０１是第一个进入癌症临床试验的靶向ｓｉＲＮＡ传递系统［２２］，但是Ⅰ期临床试验由于患者出现剂量限制的毒副反应而终止㊂壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎ，ＣＳ）是一种线性多糖，ｐＫａ值为６ ２ ７ ０的Ｄ－氨基葡萄糖残基弱化了壳聚糖的碱性㊂当ｐＨ低于ｐＫａ时，伯胺会质子化㊂ＣＳ与ｓｉＲＮＡ结合构成的磷酸骨架转染效率较低㊂Ｃｈｏｉ等［２３］通过加入阳离子谷氨酰胺偶联壳寡糖构建了纳米载体系统，显著提高了转染效率㊂在治疗胰腺癌方面，以聚合物胶束为制剂的ＮＣ－６００４已经进入到Ⅲ期临床试验㊂而ＮＣ－４０１６也投入到治疗各种实体瘤初步的临床药理学㊁人体安全性评价试验中㊂同时，ＳｉｌｅｎＳｅｅｄ公司研发出的靶向ｓｉＲＮＡ药物ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ也进入Ⅱ期临床试验㊂它是一种可生物降解的聚合物基质，其Ⅰ期数据显示出与化疗药物（如吉西他滨㊁厄洛替尼以及奥沙利铂）联用对胰腺导管腺癌具有一定疗效㊂㊃３４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展２ ３㊀无机纳米颗粒无机纳米粒子（ｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＩＮＰｓ）尺寸可控㊁表面易于化学修饰，显示出对酶降解优异稳定性的同时体内示踪效果也较好㊂目前主要需要克服其在体内长期滞留带来的潜在不良反应㊂常用的ＩＮＰｓ如下：金纳米颗粒（ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＧＮＰｓ）的尺寸很小，能够直接通过核孔复合体进行核靶向㊂此外，ＧＮＰｓ通过改变不同的生物活性配体如肽㊁聚合物和抗体来实现其功能多样性㊂据报道，环状精甘天冬氨酸（ａｒｇｉｎｙｌｇｌｙｃｙｌａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ，ＲＧＤ）肽修饰的ＧＮＰｓ抗癌效果良好㊂相对于Ｃｕ和Ａｇ，Ｓ与Ａｕ配体的共价性较强㊂利用ＧＮＰｓ传递ｓｉＲＮＡ的最直接方法是通过Ａｕ－Ｓ共价将ｓｉＲＮＡ偶联到其表面㊂例如，Ａｈｗａｚｉ等［２４］将人类免疫缺陷病毒的反式激活蛋白通过Ａｕ－Ｓ键偶联到ＧＮＰｓ上来治疗乳腺癌㊂磁性氧化铁纳米颗粒通过磁响应性在控制粒子目标成像的同时还能产生高热来消融组织㊂介孔二氧化硅纳米颗粒（ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＭＳＮｓ）比表面积大，结合位点多，易于官能化㊂Ｐｉｎｅｓｅ等［２５］将ＰＥＩ接枝到粒子的表面，设计了一种纤维表面吸附的新型ｓｉＲＮＡ／ＭＳＮ－ＰＥＩ涂层支架，基因沉默效果良好㊂目前已证明用阳离子聚合物包覆的ＭＳＮｓ可以有效地负载ｓｉＲＮＡ㊂最近，一种用于正电子发射断层扫描光学成像的１２４Ｉ环状ＲＧＤ多肽无机杂化纳米粒子由于其尺寸极小㊁靶向性好而受到了关注㊂它在Ⅰ期临床试验中对转移性黑色素瘤的整合表达病灶产生了明显的对比㊂２ ４㊀细胞穿透肽细胞穿透肽（ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＣＰＰ）因病毒跨膜蛋白结构域的研究而被发现［２６］㊂在增强ＣＰＰ靶向特异性方面主要有两种方法：设计以肿瘤细胞为首选和针对癌细胞内特性的工程肽㊂药物可以与肿瘤归巢蛋白㊁膜受体特异性抗体相连接㊂此外，基于ＣＰＰ的药物可以被设计成只在肿瘤特殊的生理微环境中激活㊂如Ｂｅｎ等［２７］通过研究由细胞穿透肽ｇＨ６２５功能化的ｓｉＲＮＡ纳米载体（称为ＣＳ⁃ＭＳＮ）在三阴性乳腺癌模型中的细胞转运，发现ＣＳ⁃ＭＳＮ转染效率比相同的不含ｇＨ６２５肽的纳米载体高１ ７倍㊂同人工合成载体的内吞作用不同，ＣＰＰ最大的特征在于其可以不依赖能量直接穿膜㊂ＣＰＰ与ｓｉＲＮＡ共价或非共价结合成纳米颗粒，但其在体内递送的稳定性还有待提高㊂２ ５㊀外泌体外泌体具有长循环的半衰期和可变形的细胞骨架，它在细胞间充当着通信媒介的作用㊂同时部分细胞分泌的外泌体对肿瘤还具有归巢能力［２８］㊂Ｘｕ等［２９］以Ｐ２１激活激酶（４Ｐ２１－ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４，ＰＡＫ４）为靶点，通过瘤内注射将来自胰腺癌的外泌体包裹ＰＡＫ４特异性ｓｉＲＮＡ（ＰＡＫ４－ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｉＲＮＡ，ｓｉＰＡＫ４）输送到肿瘤细胞中，Ｈ＆Ｅ染色显示ｓｉＰＡＫ４处理组有明显的组织细胞凋亡，小鼠的存活率显著提高（Ｐ＜０ ００１）㊂外泌体具有和脂质体类似的双层磷脂，膜上特定的蛋白与脂质有助于其靶向融合㊂但与人工合成脂质不同，细胞自身分泌的膜囊泡可以最大限度地降低机体的免疫反应㊂目前提高外泌体的ＲＮＡ装载量是需要解决的首要问题㊂３㊀结语ｓｉＲＮＡ是一种可以下调那些直接或间接导致癌细胞异常增殖基因的有效工具［３０］㊂本文综述了各种递送载体用于肿瘤治疗的现状㊂传统的阳离子脂质和聚合物转染效率高㊁生产简单，但还存在高电荷引起的潜在毒性㊁靶向能力弱㊁难以在体内追踪等问题㊂新型环境响应型脂质是一种具有明确㊁简单化学结构的载体㊂在临床上，脂质体（如阿霉素脂质体）是第一类获得ＦＤＡ批准用于治疗癌症的纳米颗粒［３１］㊂与聚合物和脂质体相比，尺寸可控的ＩＮＰｓ更加稳定㊂ＩＮＰｓ由于其独特的物理化学性质便于体内示踪，然而它们的生物安全性还有待进一步检验㊂目前已有大量ＣＰＰ成功实现了体外细胞对ｓｉＲＮＡ的高效转染，细胞毒性小，但是它在体内并不稳定㊂而外泌体生物相容性好，前景广阔㊂理想的ｓｉＲＮＡ递送系统应该是无毒且非免疫原性的，以保护ｓｉＲＮＡ在递送过程中不被降解，并促进肿瘤组织的特异性高效摄取㊂相信随着纳米载药技术的不断发展，在不久的将来，基于基因突变的个性化治疗将成为可能㊂参考文献［１］㊀ＳｉｇｅｌＲＬ，ＭｉｌｌｅｒＫＤ，ＦｕｃｈｓＨＥ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０２１［Ｊ］．ＣＡ：ＡＣａｎｃｅｒＪｏｕｒｎａｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ，２０２１，７１（１）：７－３３．［２］㊀ＴａｎｇＹ，ＬｉｕＹ，ＸｉｅＹＷ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＡ５４９ｃｅｌｌｓｂｙｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｔａｒｇｅｔｉｎｇｓｕｒｖｉｖｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙｕｓｉｎｇｐｏｌｙ－β－ａｍｉｎｏｅｓｔｅｒ／ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｅｄＯ⁃ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１５（１）：１２１－１２８．㊃４４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷［３］㊀ＣｏｎｄｅＪ，ＡｍｂｒｏｓｏｎｅＡ，ＨｅｒｎａｎｄｅｚＹ，ｅｔａｌ．１５ｙｅａｒｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＢｅｙｏｎｄｔｈｅＳｔａｔｅ⁃ｏｆ⁃ｔｈｅ⁃ＡｒｔｏｎｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．ＮａｎｏＴｏｄａｙ，２０１５，１０（４）：４２１－４５０．［４］㊀ＨａｔｔａｂＤ，ＢａｋｈｔｉａｒＡ．ＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｓｉＲＮＡ⁃Ｂａｓｅｄｎａｎｏｐｌａｔｆｏｒｍｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，１２（１０）：９２９．［５］㊀黄林卓，蔡佩娥，尹东，等．肿瘤微环境响应的纳米载体用于ｓｉＲＮＡ体内递送研究进展［Ｊ］．中国科学：生命科学，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．ＨｕａｎｇＬＺ，ＣａｉＰＥ，ＹｉｎＤ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＳＣＩＥＮＣＥＣＨＩＮＡ：ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．［６］㊀ＳｈｉＪＪ，ＫａｎｔｏｆｆＰＷ，ＷｏｏｓｔｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１７，１７（１）：２０－３７．［７］㊀ＢｉｎｚｅｌＤＷ，ＧｕｏＳＣ，ＹｉｎＨＲ，ｅｔａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｆｏｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｄｉｃｅｒ⁃ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｉＲＮＡｈａｒｂｏｒｅｄｉｎｐｈｉ２９ｐＲＮＡ⁃ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ⁃ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２０２１，２５：５２４－５３５．［８］㊀ＣｈａｒｂｅＮＢ，ＡｍｎｅｒｋａｒＮＤ，ＲａｍｅｓｈＢ，ｅｔａｌ．ＳｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｈｕｒｄｌｅｓｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ．Ｂ，２０２０，１０（１１）：２０７５－２１０９．［９］㊀ＷａｎｇＪＪ，ＷａｎｇＹＣ，ＷａｎｇＲＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｐｒｅｃｉｓｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｃｅＣｈｉｎａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，６２（１０）：１３９２－１３９５．［１０］㊀ＬｉｕＹ，ＸｕＣＦ，ＩｑｂａｌＳ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓａｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｆｏｒｃａｓｃａｄｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓｔｏｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２０１７，１１５：９８－１１４．［１１］㊀ＫｉｍＢ，ＰａｒｋＪＨ，ＳａｉｌｏｒＭＪ．ＲｅｋｉｎｄｌｉｎｇＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｙ：ｍａｔｅｒｉａｌｓｄｅｓｉｇｎｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ，２０１９，３１（４９）：１９０３６３７．［１２］㊀ＲａｎｋＡＰ，ＫｏｃｈＡ．Ｌａｂ⁃ｔｏ⁃ｆｉｅｌｄｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｒｎａｓｐｒａｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ⁃Ｈｏｗｆａｒａｒｅｗｅ？［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｌａｎｔＳｃｉｅｎｃｅ，２０２１，１２：７５５２０３．［１３］㊀ＮａｓｃｉｍｅｎｔｏＡＶ，ＳｉｎｇｈＡ，ＢｏｕｓｂａａＨ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈＭａｄ２ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｅｄｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｕｓｉｎｇＥＧＦＲ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１７，４７：７１－８０．［１４］㊀ＡｌｓｈａｅｒＷ，ＺｕｒｅｉｇａｔＨ，ＡＩＫａｒａｋｉＡ，ｅｔａｌ．ｓｉＲＮＡ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２１，９０５：１７４１７８．［１５］㊀ＡｎｔｉｐｉｎａＡＹ，ＧｕｒｔｏｖｅｎｋｏＡＡ．Ｔｏｗａｒｄｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｌｉｐｏｓｏｍｅ⁃ｂａｓｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｃｔｏｒｓ：ａｔｏｍｉｃ⁃ｓｃａｌｅｉｎｓｉｇｈｔｉｎｔｏｓｉＲＮＡ⁃ｌｉｐｉｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０１８，３４（２９）：８６８５－８６９３．［１６］㊀ＨａｔｔｏｒｉＹ，ＮａｋａｍｕｒａＭ，ＴａｋｅｕｃｈｉＮ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｉｄｉｎｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｓｏｍｅｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｔｏｔｈｅｌｕｎｇｂｙｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｐｌｅｘ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１９，２７（２）：２１７－２２７．［１７］㊀ＷａｎｇＨ，ＭｉａｏＷＪ，ＷａｎｇＦ，ｅｔａｌ．Ａｓｅｌｆ⁃ａｓｓｅｍｂｌｅｄｃｏｕｍａｒｉｎ⁃ａｎｃｈｏｒｅｄｄｅｎｄｒｉｍｅｒｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｌｉｇｈｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１８，１９（６）：２１９４－２２０１．［１８］㊀ＣａｏＹ，ＨｕａｎｇＨＹ，ＣｈｅｎＬＱ，ｅｔａｌ．ＥｎｈａｎｃｅｄｌｙｓｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｐＨ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ⁃ｂｅｔａｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｃａｒｂｏｎｎａｎｏｔｕｂｅｆｏｒｔｈｅｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｕｒｖｉｖｉｎｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡａｎｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ［Ｊ］．ＡＣＳＡｐｐｌｉｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ＆Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２０１９，１１（１０）：９７６３－９７７６．［１９］㊀ＸｕｅＬ，ＹａｎＹＦ，ＫｏｓＰ，ｅｔａｌ．ＰＥＩｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＡｎｄＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２１，１１（１）：２５５－２６０．［２０］㊀ＥｌＪｕｎｄｉＡ，ＭｏｒｉｌｌｅＭ，ＢｅｔｔａｃｈｅＮ，ｅｔａｌ．Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅｄｏｕｂｌｅｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｂｌｏｃｋｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓａｎｄｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｐｏｌｙｉｏｎｉｃｃｏｍｐｌｅｘｍｉｃｅｌｌｅｓｔｈｅｒｅｏｆｆｏｒｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ（ｓｉＲＮＡ）ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｌｌｏｉｄＡｎｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉｅｎｃｅ，２０２０，５８０：４４９－４５９．［２１］㊀ＬｉＪ，ＬｉａｎｇＨ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ．Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）（ＰＡＭＡＭ）ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｍｅｄｉａｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇａｎｄｐＤＮＡ／ｓｉＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，５４６（１－２）：２１５－２２５．［２２］㊀ＭｏｕｓａｚａｄｅｈＨ，Ｐｉｌｅｈｖａｒ⁃ＳｏｌｔａｎａｈｍａｄｉＹ，ＤａｄａｓｈｐｏｕｒＭ，ｅｔａｌ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｂａｓｅｄｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｐｏｌｙｍｅｒｓａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ：ＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＳｏｃｉｅｔｙ，２０２１，３３０：１０４６－１０７０．［２３］㊀ＣｈｏｉＢ，ＣｕｉＺＫ，ＫｉｍＳ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ⁃ｃｈｉｔｏｓａｎｍｏｄｉｆｉｅｄｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙＢ，２０１５，３（３１）：６４４８－６４５５．［２４］㊀ＡｈｗａｚｉＲＰ，ＫｉａｎｉＭ，ＤｉｎａｒｖａｎｄＭ，ｅｔａｌ．ＩｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨＩＶ⁃１ＴＡＴｐｅｐｔｉｄｅｏｎｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ＡｆｅａｓｉｂｌｅａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０２０，２３５（３）：２０４９－２０５９．［２５］㊀ＰｉｎｅｓｅＣ，ＬｉｎＪＱ，ＭｉｌｂｒｅｔａＵ，ｅｔａｌ．ＳｕｓｔａｉｎｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡ／ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓｆｒｏｍｎａｎｏｆｉｂｅｒｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１８，７６：１６４－１７７．［２６］㊀ＫｉｉｓｈｏｌｔｓＫ，ＫｕｒｒｉｋｏｆｆＫ，ＡｒｕｋｕｕｓｋＰ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅａｎｄｓｉＲＮＡ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓａｎｄｃａｎｃｅｒｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２１，１３（１０）：１６１８．［２７］㊀ＢｅｎＤＳ，Ｈｅｒｖé⁃ＡｕｂｅｒｔＫ，ＬａｊｏｉｅＬ，ｅｔａｌ．ｇＨ６２５ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｅｎｄｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｎａｎｏｖｅｃｔｏｒｉｚｅｄｓｉＲＮＡｉｎａｔｒｉｐｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１９，２０（８）：３０７６－３０８６．［２８］㊀ＰｏｌａｎｃｏＪＣ，ＨａｎｄＧＲ，ＢｒｉｎｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｄｕｃｅｅｎｄｏｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｓａｇａｔｅｗａｙｂｙｗｈｉｃｈｅｘｏｓｏｍａｌｔａｕｓｅｅｄｓｅｓｃａｐｅｉｎｔｏｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２０２１，１４１（２）：２３５－２５６．［２９］㊀ＸｕＬＺ，ＦａｒｕｑｕＦＮ，ＬｉｍＹＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＲＮＡｉｏｆＰＡＫ４ｐｒｏｌｏｎｇｓｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌａｆｔｅｒｌｏｃｏ⁃ｒｅｇｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０２１，２６４：１２０３６９．［３０］㊀ＫｈｅｌｇｈａｔｉＮ，ＳｏｌｅｉｍａｎｐｏｕｒＭｏｋｈｔａｒｖａｎｄＪ，ＭｉｒＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｃｏ⁃ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ⁃ｓｉＲＮＡａｎｄａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，２０２１，９７（４）：９９７－１０１５．［３１］㊀ＡｎｓａｒＳＭ，ＭｕｄａｌｉｇｅＴ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｌｉｐｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｉｚｅ⁃ｂａｓｅｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｎｄｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｕｓｉｎｇａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ⁃ｆｌｏｗｆｉｅｌｄ⁃ｆｌｏｗｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ（ＡＦ４）ａｎｄｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ⁃ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＬＣ⁃ＭＳ）［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，５７４：１１８９０６．（２０２１－１１－１６收稿，２０２２－０７－２１修回）㊃５４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展。