中华医学会肝病学分会第一届肝纤维化、肝硬化学术会议纪要

肝纤维化指标检测的临床意义武杰发表时间：2013-03-07T10:58:28.403Z 来源：《中外健康文摘》2012年第51期供稿作者：武杰[导读] 肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积，慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生，而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成纤维化。

武杰（盘锦市传染病医院检验科 124000）【中图分类号】R575 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）51-0162-02肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积，慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生，而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成纤维化。

因此探讨慢性肝炎患者血清层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA）水平及临床意义。

采用化学发光法检测150例肝患者血清LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平，能反映肝纤维化及肝功能损害程度，对临床诊断及预后判断具有重要意义。

肝纤维化的诊断迄今仍以组织病理学检查最为可靠，但由于肝穿活检系有创性检查，所以标本有局限性，难以常规用于随访和动态观察。

层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA）这四项指标是反映肝纤维化较好的血清学指标。

本组检测了150例慢性肝炎患者LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平，现报道如下。

1 材料与方法1.1 一般资料抽取150例患者均为本院住院患者，男100例，女50例，平均年龄28-64岁，其中慢性轻度肝炎40例，男25例，女15例，年龄22-60岁；慢性中度肝炎50例，男35例，女15例，年龄25-65岁；慢性重度肝炎30例，男20例，女10例，平均年龄25-65岁；肝硬化30例，男20例，女10例，平均30-65岁。

诊断标准符合全国病毒性肝炎及肝病会议修订标准［1］。

对照组25例，为本院健康体检人员，男15例，女10例，年龄25-55岁。

酒精性肝病诊疗指南酒精性肝病诊疗指南2006年2月修订中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。

初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭；该病是我国常见的肝脏疾病之壹，严重危害人民健康。

为进壹步规范酒精性肝病的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，于参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。

其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次，见表l，文中以括号内斜体罗马数字表示。

表1推荐意见的证据分级证据等级定义I 随机对照试验II-1 非随机对照试验II-2 分组或病例对照分析研究II-3 多时间系列，明显非对照实验III 专家、权威的意见和经验，流行病学描述本《指南》旨于帮助医生对酒精性肝病诊治作出正确决策，且非强制性标准；也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题。

因此，临床医生于针对某壹具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，且于全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。

由于酒精性肝病的研究进展迅速，本《指南》仍将根据需要不断更新和完善。

壹、酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史，壹般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量＞80g/d。

但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。

酒精量换算公式为：g=饮酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8。

2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。

3.血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素、凝血酶原时间和平均红细胞容积(MCV)等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT>2，有助于诊断。

肝硬化失代偿期临床路径（一）适用对象：第一诊断为肝硬化失代偿期（二）诊断依据：根据《实用内科学》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社，2005年9月第12版）、《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识(2008杭州)》（中华医学会消化病学分会、中华医学会肝病学分会、中华医学会消化内镜学分会）、《临床诊疗指南-消化系统疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《2004年美国肝病学会肝硬化腹水的治疗指南》等国内、外临床诊疗指南。

1.符合肝硬化失代偿期诊断标准：包括肝功能损害、门脉高压的临床表现、实验室检查及影像学检查。

2.有腹水的体征和影像学结果：腹胀、腹部移动性浊音阳性等；腹部超声或CT检查证实存在腹腔积液。

3.有肝性脑病神经精神症状及体征，或虽无神经精神症状及体征，但神经心理智能测试至少有两项异常，有引起肝性脑病的诱因，排除其他引起神经精神症状的原因。

4.有肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张破裂出血。

（三）治疗方案选择：若患者为肝硬化腹水转肝硬化腹水路径；若患者为肝硬化肝性脑病转肝硬化肝性脑病路径；若患者为肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血转肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血路径。

肝硬化并发肝性脑病临床路径一、肝硬化并发肝性脑病临床路径标准住院流程（一）适用对象。

第一诊断为肝硬化并发肝性脑病（ICD-10：K72.903伴K74.1-K74.6/K70.301/K71.701/K76.102/P78.8/A52.7↑K77.0 *）。

（二）诊断依据。

根据《实用内科学》（陈灏珠主编，人民卫生出版社，2005年，第十二版）。

1.肝硬化病史。

2.有神经精神症状及体征，或虽无神经精神症状及体征，但神经心理智能测试至少有两项异常。

3.有引起肝性脑病的诱因。

4.排除其他引起神经精神症状的原因。

（三）治疗方案的选择。

根据《实用内科学》（陈灏珠主编，人民卫生出版社，2005年，第十二版）。

1.去除诱因。

2.对症及支持治疗。

ʌ临床基础ɔ化肝纤方联合恩替卡韦对慢乙肝肝纤维化患者的血清壳多糖酶3样蛋白1及临床疗效观察❋牙程玉1,蒋锐沅1,胡㊀晓1,吴㊀聪1,毛德文2ә(1.广西中医药大学,南宁㊀530001;2.广西中医药大学第一附属医院,南宁㊀530023)㊀㊀摘要:目的:基于以壳多糖酶3样蛋白1(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1)为主要评价指标,观察化肝纤方联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效㊂方法:将80例确诊为慢性乙型肝炎肝纤维化的患者采用随机数字表法的方式分为对照组和治疗组各40例,2组均采用一般西医综合治疗,治疗组在此基础上仅加用化肝纤方,疗程为8周,比较2组治疗前后的血清CHI3L1水平㊁肝功能(转氨酶㊁总胆红素)㊁肝纤4项㊁Fibrosis 4Score (FIB-4指数)㊁肝脏硬度值(liver stiffness measurement ,LSM )㊁乙肝病毒DNA (hepatitis B virus-DNA ,HBV-DNA )转阴率㊁中医症状评分等观察指标㊂结果:治疗后治疗组血清CHI3L1水平㊁肝功能(转氨酶㊁总胆红素)㊁肝纤4项㊁FIB-4指数㊁肝脏硬度值㊁HBV-DNA 转阴率㊁中医症状评分均低于对照组,差异有统计学意义㊂结论:化肝纤方联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎相关肝纤维化有较好的临床疗效,可改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝脏生理水平及肝纤维化程度,降低血清CHI3L1㊁肝纤4项㊁FBI-4指数㊁肝脏硬度值,提高乙肝病毒DNA 转阴率,改善肝功能及临床症状,延缓疾病的进展,提高患者生存质量㊂㊀㊀关键词:化肝纤方;壳多糖酶3样蛋白1;慢性乙型肝炎;肝纤维化;临床疗效㊀㊀中图分类号:R285.6㊀㊀文献标识码:B㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)04-0608-05❋基金项目:国家自然科学基金面上项目(81774236)-解毒化瘀颗粒通过miRNAsNF-κBROS 调控NLRP3炎症体活化拮抗肝衰竭;国家自然科学基金资助项目(81460718)-暴发型肝衰竭pDCs-CTL /CD4+CD25+Treg 免疫网络紊乱特征分析及解毒化瘀颗粒的干预效应;广西研究生教育创新计划资助项目(YCSY2019006)-化肝纤丸联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效研究作者简介:牙程玉(1994-),女(壮族),广西来宾人,住院医师,在读硕士研究生,从事肝病的中医药临床与研究㊂ә通讯作者:毛德文(1968-),男,湖南邵阳人,主任医师,教授,博士研究生,从事肝病的中医药临床与研究,Tel :131****5888,E-mail :mdwboshi2005@ ㊂Observation on The Clinical Effect of Huaganxian Decoction Combined with Entecavir on Serum Chitosanase-3-like Protein-1in Patients with Chronic Hepatitis B Liver FibrosisYA Cheng-yu 1,JIANG Rui-yuan 1,HU Xiao 1,WU Cong 1,MAO De-wen 2ә(1.Guangxi Traditional Chinese Medical University,Nanning 530001,China;2.The first affiliated hospital,Guangxi Traditional Chinese Medical University,Nanning 530023,China)㊀㊀Abstract :Objective :To observe the clinical efficacy of Huaganxian Decoction combined with entecavir in the treatment of liver fibrosis of chronic hepatitis B based on Chitinase-3-like protein 1(CHI3L1)as the main evaluation index.Methods :Eighty patients diagnosed with chronic hepatitis B fibrosis were randomly divided into control group and treatment group with 40cases each ,referring to the random number table.Both groups were given with integrated western medicine.The treatment group were given Huaganxian Decoction.The course of treatment was 8weeks for the two groups.The serum CHI3L1level ,liver function (transaminase ,total bilirubin ),four items of liver fiber ,fibrosis 4score (FIB-4index ),liver stiffness measurement (LSM ),hepatitis B virus DNA 's (HBV-DNA )negative conversion rate and TCM symptom scores were compared before and after treatment.Results :After 8weeks'treatment ,serum CHI3L1level ,liver function (transaminase ,total bilirubin ),four items of liver fiber ,FIB-4Score ,liver stiffness measurement ,HBV-DNA's negative rate ,and TCM symptom score in the treatment group were lower than those in the control group ,the difference was statistically significant.Conclusion :Huaganxian Decoction combined with entecavir has a good clinical effect in the treatment of chronic hepatitis B-related liver fibrosis.It can improve the liver physiological level and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B liver fibrosis ,reduce serum CHI3L1level ,four items of liver fiber ,FBI-4Score ,liver stiffness measurement ,increase the negative rate of HBV-DNA ,improve liver function and clinical symptoms ,delay the progress of the disease ,and improve the quality of life of patients.㊀㊀Key words :Huaganxian decoction ;Chitosanase 3-like protein 1;Chronic hepatitis B ;Liver fibrosis ;Clinical efficacy㊀㊀肝纤维化是各种病因导致的慢性肝脏疾病向肝硬化进展的中间病理过程,其临床表现无特异性或差异较大,主要表现为肝区不适或胀或痛㊁疲倦乏力㊁食欲不振㊁大便异常等[1]㊂在我国,引起肝硬化及肝癌的主要原因是慢性乙型病毒性肝炎㊂据统计,全球肝硬化患者中,由乙型肝炎病毒(hepatitis b virus ,HBV )引起的比例为60%[2],而肝硬化转变为肝癌的5年发生率为5%~30%[3],因此抗肝纤维化在延缓疾病进展中起着至关重要的作用㊂有研究显示,有效的病因治疗可逆转肝纤维化甚至早期肝硬化[4]㊂由此,肝纤维化的早发现㊁早诊断㊁早治疗对肝病患者来说无疑意义非凡㊂迄今,肝纤维化诊断的 金标准 仍是肝脏穿刺活检,准确率可高达80%,但肝穿具有创伤性㊁患者难以接受㊁可重复率较低等问题,故临床上难以普及㊂近年来研究者们发现,血清中存在一种大小约40kDa的分泌型蛋白壳多糖酶3样蛋白1(chitinase-3-like protein1,CHI3L1),它可用于检测慢性乙肝患者的肝纤维化程度,并在肝脏中富集表达,比肾脏㊁心脏分别高出15.3㊁276倍[3]㊂有研究显示,血清CHI3L1浓度随肝纤维化的严重程度而逐步上升,并根据其表达水平可区分肝纤维化的不同阶段[5]㊂笔者运用CHI3L1的这一特点,以CHI3L1作为主要血清学评价指标,观察化肝纤方联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效㊂肝纤维化属于中医学 胁痛 积聚 等范畴,其中 痰湿 瘀血 是形成肝纤维化的关键性病理产物[6]㊂广西中医药大学第一附属医院肝病中心在肝纤维化治疗方面具有独到经验,在对肝纤维化病因病机深入研究的基础上研发了化肝纤方,该方是肝病中心积累多年经验用于抗肝纤维化的基本方,全方以豁痰化瘀㊁软坚散结为用,通过调整肝脏功能达到抗肝纤维化的目的㊂毛德文㊁胡振斌等通过观察化肝纤方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化45例,表明化肝纤方在改善患者临床症状㊁肝功能及抗肝纤维化方面均具有较好的临床应用价值[7]㊂本研究已获得广西中医药大学第一附属医院伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书㊂1㊀资料与方法1.1㊀一般资料选取2018年1月至2018年12月广西中医药大学第一附属医院肝病科收治入院治疗的确诊为慢性乙型肝炎合并肝纤维化患者80例,以随机数字表法将患者分为2组各40例㊂治疗组40例,其中男21例,女19例,年龄36~59岁,平均年龄(48.2ʃ8.4)岁㊂对照组40例,其中男23例,女17例,年龄35~63岁,平均年龄(48.3ʃ6.2)岁㊂2组患者年龄㊁性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂2组患者均按时完成整个疗程,无失访与脱落病例㊂1.2㊀诊断标准1.2.1㊀西医诊断标准㊀参照2015年由中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会共同制定的‘慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)“[2]标准,参照2010年由中国中西医结合协会肝病专业委员会制定的‘肝纤维化中西医结合诊疗指南“[1]标准㊂在慢性乙型肝炎的基础上出现肝区不适或胀或痛㊁乏力㊁食欲不振等临床症状;实验室检查:肝功能 丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)㊁天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST),两者均ɤ2.5倍正常值; AST/血小板比值(AST to platelet ratio index,APRI) <2;肝纤4项㊁肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM)均符合上述肝纤维化指南中的诊断㊂1.2.2㊀中医诊断标准㊀参照中国中西医结合协会肝病专业委员会制定的‘肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019版)“[8]中的标准:基本证型气阴虚损㊁瘀血阻络证,主症为神疲乏力,肢体倦怠,胁肋㊁少腹刺痛或胀痛,纳呆食少;次症可兼有口干而苦,时有恶呕㊁大便异常(便溏或大便干结);舌脉:舌紫暗或有瘀斑瘀点,苔白或白腻,脉弦或弦涩㊂具备3项主症或2项主症伴随1项次症,同时结合舌脉,由两名副主任及以上级别医师判定㊂1.3㊀纳入标准符合上述诊断标准,年龄在18~65周岁之间,性别不限;患者均未经任何抗肝纤维化治疗,或既往接受过抗肝纤维化治疗但需经过4周洗脱期; Fibrosis4Score(FIB-4指数):[FIB-4指数=(年龄ˑAST)ː(血小板ˑALT1/2)]在2-4级病人;ALT㊁AST ɤ2.5倍正常值;总胆红素(Total bilirubin,TBiL)ɤ2.5倍正常值;乙型肝炎病毒DNA(hepatitis B virus-DNA,HBV-DNA)ɤ9ˑ104IU/mL;体质量指数(Body Mass Index,BMI)<28kg/m2(BMI=体质量/身高的平方,单位kg/m2);依从性良好,自愿接受本治疗方案并签署知情同意书㊂1.4㊀排除标准不符合上述诊断及纳入标准者;合并其他甲型㊁丙型㊁丁型㊁戊型等急慢性肝炎㊁肝硬化㊁肝癌㊁肝衰竭等病史患者;合并其他器官及造血系统严重的原发或继发疾病和精神病患者;合并艾滋病㊁结核病等严重传染病者;妊娠期及哺乳期妇女㊂2㊀方法2.1㊀随机原则本研究采用单盲法将纳入的80例患者按随机数字表法分为治疗组和对照组各40例,2组患者性别构成㊁年龄大小及病程长短等比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂2.2㊀治疗方法2组均给予一般西医综合治疗㊁对症处理及恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司生产,国药准字H20100019);治疗组在对照组基础上仅加用化肝纤方(由黄芪20g㊁莪术15g㊁丹参15g㊁延胡索15g㊁三七10g㊁海藻10g㊁昆布10g㊁白芍15 g等组成),由广西中医药大学第一附属医院煎药室代煎,每袋150mL,每日2次,1次150mL,早晚饭后温服,疗程为8周㊂2.3㊀观察指标与检测方法分别于治疗前㊁治疗第4周末㊁治疗后各采集患者清晨空腹静脉血,3500r/10min离心分离血清,置于-70ħ低温冰箱中冻存待检㊂2.3.1㊀2组血清CHI3L1水平㊀采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定,试剂盒购于浙江杭州普望生物技术有限公司,主要步骤:患者清晨空腹抽取静脉血3ml,于真空干燥抗凝采血管中静置30min 后,3500r/min离心机离心10min,吸取上层血清㊂在96孔板中逐孔加入标准品和待测血清,并顺序加入抗体㊁亲和素与显色剂,于37ħ恒温箱中充分孵育与反应,待反应完成后加入终止液,以酶标仪设置450mm波长读取OD值,以标准品构建标准曲线,换算每孔待测样品中浓度值,严格按照说明书完成检测㊂2.3.2㊀2组肝功能(ALT㊁AST㊁TBiL)㊀采集患者清晨空腹静脉血3ml,离心取血清置于-70ħ低温冰箱中待检;采用全自动生化分析仪(日立7600-020)测定ALT㊁AST㊁TBiL值,于治疗前㊁治疗第4周末㊁治疗后各检测1次㊂2.3.3㊀2组肝纤4项㊀按上述方法收集患者血清,应用化学发光分析仪(迈瑞Mindray CL-2000i),联合化学发光法及相关检测试剂,于治疗前㊁治疗第4周末㊁治疗后各检测1次透明质酸(HA)㊁Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)㊁层黏蛋白(LN)㊁Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)水平㊂2.3.4㊀乙肝病毒DNA(HBV-DNA)转阴率㊀使用相关试剂及PCR荧光法(上海宏石SLAN-96P)测定治疗前㊁治疗第4周末㊁治疗后HBV-DNA水平;HBV-DNAɤ102IU/mL为阴性㊂2.3.5㊀肝脏硬度值(liver stiffness measurement, LSM)㊀患者于清晨空腹或进食后2h,由操作次数ȡ500次的医师对患者进行FibroScan无创肝纤维化扫描(FibroScan502超声诊断仪:JX54700024),于治疗前㊁治疗第4周末㊁治疗后各检测1次㊂2.3.6㊀中医症状评分㊀以中医症状评分标准对2组患者自觉症状进行采集整理,参考‘中药新药研究临床指导原则“[9]中病毒性肝炎常见症状分级量化表的相关证候及中医证候疗效判定标准,选择主要症状为神疲乏力㊁胁肋疼痛㊁食欲不振,次要症状包括口干而苦㊁恶心呕吐㊁大便异常(便溏或大便干结)的轻重分级量表㊂症状按照严重程度分为无㊁轻㊁中㊁重4个级别,主要症状分别记为 0 2 4 6 分;次要症状记为 0 1 2 3 分㊂2.4㊀统计学方法采用SPSS22.0统计软件进行统计分析,计量资料以均数ʃ标准差( xʃs)表示,各组临床症状积分㊁治疗后㊁治疗前后差值组间比较均采用单因素方差分析,组内前后比较采用配对t检验,计数资料以百分比率(%)表示,采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义㊂3㊀结果3.1㊀治疗前后血清CHI3L1㊁肝纤4项水平变化比较表1示,2组治疗前后血清CHI3L1水平㊁肝纤4项比较㊂治疗8周后,2组血清CHI3L1水平㊁肝纤4项均较治疗前明显下降(P<0.05);治疗组患者治疗后血清CHI3L1及肝纤4项降低水平明显低于对照组(P<0.05)㊂表1㊀2组治疗前后血清CHI3L1㊁肝纤4项比较( xʃs)组别例数时间CHI3L1HA(ng/mL)IV-C(ng/mL)LN(ng/mL)PC-III(ng/mL)治疗组40对照组40治疗前146.32ʃ51.38468.91ʃ86.72139.92ʃ25.13136.42ʃ27.8196.74ʃ19.40治疗后76.31ʃ62.17①②259.26ʃ57.44①②111.40ʃ11.98①②109.59ʃ31.03①②67.47ʃ16.26①②治疗前157.03ʃ43.24471.08ʃ77.24145.19ʃ22.91139.81ʃ20.74103.57ʃ22.19治疗后91.31ʃ53.69①313.29ʃ63.02①123.74ʃ23.45①129.05ʃ18.91①91.90ʃ18.52①㊀㊀注:与本组治疗前比较:①P<0.05;与对照组治疗后比较:②P<0.05㊀㊀3.2㊀治疗前后肝功能(ALT㊁AST㊁TBiL)㊁HBV-DNA变化水平表2示,2组治疗前后肝功能(ALT㊁AST㊁TBiL)㊁HBV-DNA水平比较㊂治疗8周后,2组肝功能(ALT㊁AST㊁TBiL)及HBV-DNA均较治疗前明显下降(P<0.05);治疗组患者治疗后肝功能(ALT㊁AST㊁TBiL)降低水平明显低于对照组(P<0.05);治疗组治疗后HBV-DNA与对照组对比,差异无统计学意义(P>0.05)㊂表2㊀2组治疗前后ALT㊁AST㊁TBiL㊁HBV-DNA比较( xʃs)组别例数时间ALT(U/L)AST(U/L)TBiL(μmol/L)HBV-DNA(IU/mL)治疗组40对照组40治疗前89.16ʃ21.7051.42ʃ12.6348.34ʃ5.22(5.37ʃ1.03)ˑ104治疗后47.31ʃ13.26①②33.90ʃ13.52①②20.52ʃ3.58①②<102①治疗前88.19ʃ13.7453.79ʃ15.4247.63ʃ6.76(5.59ʃ0.94)ˑ104治疗后59.31ʃ18.13①40.82ʃ12.71①24.49ʃ3.63①<102①㊀㊀注:与本组治疗前比较:①P<0.05;与对照组治疗后比较:②P<0.05㊀㊀3.3㊀治疗前后肝脏硬度值(LSM)㊁Fibrosis4Score(FIB-4指数)变化水平及FibroScan无创肝纤维化扫描图表3图1示,2组治疗前后LSM值㊁FIB-4指数比较,治疗8周后,2组LSM 值㊁FIB-4指数均较治疗前明显下降(P <0.05),治疗组患者治疗后LSM 值㊁FIB-4指数降低水平明显低于对照组(P <0.05)㊂表3㊀2组治疗前后LSM 值与FIB-4指数比较( x ʃs )组别例数时间LSM (kPa )FIB-4治疗组40对照组40治疗前9.10ʃ1.34 2.31ʃ0.23治疗后 6.72ʃ0.37①②1.92ʃ0.14①②治疗前8.97ʃ1.292.51ʃ0.11治疗后7.41ʃ0.19①2.13ʃ0.21①㊀㊀注:与本组治疗前比较:①P <0.05;与对照组治疗后比较:②P <0.05注:图1a 为治疗组患者治疗前运用Fibroscan 超声扫描后,其肝脏硬度值(LSM )是8.7kPa ,四分位间距(Interquartile range ,IQR )值为0.3,IQR /中值等于7%;图1b 为治疗组患者治疗8周后,LSM 值是6.2kPa ,IQR 值为0.7,IQR /中值等于11%㊂与治疗前比较,患者肝脏硬度值下降2.5kPa (IQR 为10次检测结果的四分位间距,IQR /中值指四分位间距除以中位数值)图1㊀治疗组患者治疗前后Fibroscan 扫描图㊀㊀3.4㊀2组中医症状评分水平比较表4示,2组治疗前后中医症状评分水平比较,治疗8周后2组中医症状评分较前明显降低(P <0.05),治疗组治疗后中医症状评分明显低于对照组(P <0.05)㊂4㊀讨论慢性乙型病毒性肝炎仍是威胁人类生命健康安全的重要问题之一㊂据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染HBV ,其中有2.4亿为慢性HBV 感染者[10];我国是肝病大国,约有高达9300万人为慢性HBV 感染者,若不能有效控制病毒,则会逐渐演变成慢性肝炎,慢性肝炎经久不治,将逐步往肝纤维化㊁肝硬化㊁肝癌甚至肝衰竭等预后较差的疾病发展,而肝纤维化是在各种慢性肝炎基础上向肝硬化转变的重要中间环节㊂由此,积极控制㊁治疗肝纤维化无疑成为延缓或截断疾病进展的良好渠道㊂肝纤维化是慢性肝病发生发展的中间病理性过程㊂在慢性肝病向肝纤维化演变进程中,肝星状细胞(hepatic stellate cell ,HSC )起着至关重要的作用㊂肝脏损伤因子诱导并激活肝星状细胞,其活化机制涵盖多种炎症因子及细胞通路,较为复杂,最经典的信号通路之一是TGFβ/Smad 信号通路[11],使肝星状细胞转变为肌成纤维细胞或成纤维细胞,从而导致肝细胞外基质(extracellular matrix ,EMC )分泌增多,降解减少,促进慢性肝病向肝纤维化的转化[12]㊂因此可以推断,抑制静息状态的肝星状细胞及促进活化的肝星状细胞的凋亡,对肝纤维化的拮抗起到一定的促进作用,故肝纤维化的早发现㊁早诊断㊁早治疗,将为慢性肝病患者保驾护航,提高患者生活质量及生存率㊂表4㊀2组治疗前后中医症状评分比较(分,x ʃs )组别例数时间主要症状次要症状神疲乏力胁肋疼痛食欲不振口干而苦恶心呕吐大便异常总积分治疗组40对照组40治疗前 3.23ʃ0.57 3.49ʃ0.73 3.53ʃ0.393.13ʃ0.321.53ʃ0.823.39ʃ0.5318.32ʃ2.31治疗后 1.03ʃ0.32①②1.15ʃ0.25①②1.27ʃ0.29①②1.64ʃ0.41①②1.22ʃ0.16①②1.19ʃ0.28①②10.17ʃ2.15①②治疗前 3.34ʃ0.393.55ʃ0.583.42ʃ0.53 3.34ʃ0.93 3.21ʃ0.96 3.48ʃ0.7618.54ʃ2.82治疗后1.98ʃ0.73①2.07ʃ0.66① 1.83ʃ0.32① 2.11ʃ0.56① 2.24ʃ0.74① 2.18ʃ0.38①12.84ʃ2.85①㊀㊀注:与本组治疗前比较:①P <0.05;与对照组治疗后比较:②P <0.05㊀㊀肝纤维化诊断及分期的 金标准 是肝脏组织活检,而这一有创的检查技术不能广泛地被患者接受,且可重复率低,在临床普遍应用受到多方面限制,不利于推广㊂由此,寻找新的可靠的无创肝纤维化血清学检测指标或将成为国内外学者研究的重点方向㊂近年来,CHI3L1作为最新发现的蛋白,是壳多糖家族中的一员,虽然含有几丁质结合结构域,但缺乏几丁质酶活性,在炎症及组织重塑中发挥着重要的关键性作用[13]㊂CHI3L1在肝脏中富集表达,且可在肝脏枯否细胞(kupffer cell ,KC )中被诱导表达,从而激活肝星状细胞,可能直接参与肝纤维化的生成和维持㊂CHI3L1的特质及大量临床实验数据表明,血清CHI3L1检测可作为肝纤维化诊断及分期的重要临床参考指标㊂在血清CHI3L1的诊断基础上,联合肝纤4项及FIB-4评分已构建的肝纤维化诊断框架,可显著提高肝纤维化的诊断效能[14],并将为肝纤维化患者提供又一简便㊁快捷㊁无创的检测方式,提高血清CHI3L1的临床应用价值㊂目前尚未有抗肝纤维化的特效西药,而中西医结合治疗抗肝纤维化取得良好的治疗效果[15]㊂肝纤维化属于中医学 胁痛 积聚 等范畴㊂‘素问㊃脏气法时论篇“中说: 肝病者,两胁下痛引少腹,令人善怒㊂ ‘素问㊃举痛论篇“言: 寒气客于厥阴之脉,厥阴之脉者,络阴器,系于肝㊂寒气客于脉中,则血泣脉急,故胁肋与少腹相引痛矣㊂ ‘灵枢㊃五邪“云: 邪在肝,则两胁中痛,寒中,恶血在内㊂ ‘素问㊃刺热论篇“中有: 肝热病者,小便先黄 胁满痛,手足燥,不能安卧㊂ ‘金匮翼㊃积聚统论“[16]中云: 凡忧思欲怒,久不得解者,多成此疾㊂ ‘景岳全书㊃痢疾论“[16]有: 饮食之滞,留蓄于中,或结聚成块,或胀满硬痛,不化不行,有所阻隔者,乃为之积㊂ ‘杂病源流犀烛㊃积聚癥瘕痃癖痞源流“[16]说: 壮盛之人,必无积聚㊂必其人正气不足,邪气留着,而后患此㊂ 由此可归纳出,肝纤维化的病因病机无外人体正气虚损,外邪㊁饮食㊁情志等因素内侵,导致气㊁血㊁痰等凝聚于肝而成此病,临床可见胁肋部疼痛㊁少腹疼痛㊁烦躁㊁不寐等表现㊂明㊃张介宾在‘景岳全书㊃杂证谟“[16]中认为,积聚的治疗 然欲总其要不过四法,曰攻曰消曰散曰补,四者而已 ,又有 肝体阴而用阳 的特点㊂广西中医药大学第一附属医院肝病中心在总结古籍㊁凝练肝纤维化病因病机的基础上,潜心研制化肝纤方,该方以豁痰化瘀㊁调整脏腑阴阳为主,用药忌刚宜柔,加用益气健脾㊁养阴柔肝之品而成㊂方中的黄芪[17]㊁丹参[18]㊁三七[19]㊁莪术[20]等中药经现代研究证实有减少肝内胶原沉积㊁改善肝脏微循环㊁促肝细胞再生和免疫调节等作用,可拮抗肝纤维化进程,改善肝纤维化患者临床症状,提高患者的生存质量㊂基于血清CHI3L1及其他相关肝纤维化评判指标的研究结果显示,化肝纤方在抗肝纤维化方面具有良好的治疗效果,能有效延缓肝纤维化的进展,甚至在一定程度上可逆转肝纤维化,充分发挥了中医药在临床有效治疗慢性乙肝相关肝纤维化的作用,但研究者们仍然需要更进一步对化肝纤方抗肝纤维化的机制及分子层次进行研究探索,以更全面地评估化肝纤方的有效性及安全性,优化治疗方案,为临床广泛应用与推广中医药治疗肝纤维化奠定更完善的前期研究基础㊂参考文献:[1]㊀中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[J].中国肝脏病杂志(电子版),2010,2(4):54-59.[2]㊀王贵强,王福生,成军,等.慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].胃肠病学,2016,21(4):219-240.[3]㊀马莹莹,王麟,邬田港,等.壳多糖酶3样蛋白1在肝纤维化诊断中的研究进展[J].中华传染病杂志,2017,35(8):509-511.[4]㊀孙鑫,彭渊,吕靖,等.中西医结合有效逆转乙肝肝纤维化的目标人群特征和作用机制[J].世界中医药,2018,13(11):2906-2910.[5]㊀GUIQIANG WANG,LINLIN YAN,HONG ZHAO,et al.SerumYKL-40as a biomarker for liver fibrosis in chronic hepatitis Bpatients with normal and mildly elevated ALT[J].Infection,2018,46(3):385-393.[6]㊀胡振斌,石清兰,毛德文,等.化肝纤冲剂抗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察[J].辽宁中医杂志,2008,35(4):556-557.[7]㊀胡振斌,毛德文.化肝纤冲剂治疗慢性乙型肝炎肝纤维化45例[J].传染病信息,2004,17(3):126-127.[8]㊀徐列明,刘平,沈锡中,等.肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)[J].临床肝胆病杂志,2019,35(7):1444-1449.[9]㊀郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2002:143-151.[10]㊀金彩婷,郭利伟,梁伟峰.慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化无创性血清诊断指标研究进展[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2018,12(1):11-14.[11]㊀李燕,赖泳.炎症细胞和细胞因子在肝纤维化中的作用研究进展[J].中国医院药学杂志,2018,38(18):1980-1984. [12]㊀王慧,陈源文,徐雷鸣.单核巨噬细胞及其受体在肝纤维化机制中的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2015,24(3):260-263.[13]㊀STEPHANIA LIBREROS,RAMON GARCIA-AREAS,VIJAYAIRAGAVARAPU-CHARYULU.CHI3L1plays a role in cancerthrough enhanced production of pro-inflammatory/pro-tumorigenicand angiogenic factors[J].Immunologic Research:A SelectiveReference to Current Research and Practice,2014,57(1/3):99-105.[14]㊀李洪,严桐,朱珍,等.血清壳多糖酶3样蛋白1在慢性肝病显著纤维化和肝硬化中的诊断价值[J].中华肝脏病杂志,2018,26(5):337-341.[15]㊀安振涛,徐婷婷,严展鹏,等.龙柴方治疗乙肝肝纤维化疗效机制的理论探讨[J].时珍国医国药,2019,30(6):1439-1441.[16]㊀吴勉华.中医内科学[M].北京:中国中医药出版社,2012:259-265.[17]㊀李艳,伊航,蔡轶伦,等.黄芪总黄酮对四氯化碳诱导大鼠肝纤维化的影响[J].中成药,2019,41(7):1710-1713. [18]㊀刘丽,姜慧卿,张晓岚,等.丹参单体IH764-3促进H2O2刺激的鼠肝星状细胞胶原降解[J].基础医学与临床,2006,26(7):724-728.[19]㊀邓春兰,廖一兰,王馨.三七及其有效活性成分在保肝方面的研究进展[J].中南药学,2015,13(12):1292-1295. [20]㊀赵铁建,傅品悦,刘露露,等.中药莪术几种活性成分对肝脏疾病防治作用的机制[J].世界华人消化杂志,2017,25(27):2433-2440.收稿日期:2020-06-21。

中华医学会｜非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组中国医师协会脂肪性肝病专家委员会非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。

NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。

随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因。

并且，越来越多的乙型肝炎病毒慢性感染者合并NAFLD，严重危害人民生命健康。

为了规范NAFLD的诊断、治疗、筛查和随访，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组于2006年组织国内有关专家制订了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（第1版），并于2010年第1次修订。

近8年来，国内外有关NAFLD诊疗和管理的临床研究取得了很大进展，为此，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组联合中国医师协会脂肪性肝病专家委员会对本指南再次修订。

本指南旨在帮助临床医生在NAFLD诊断、治疗、筛查和随访中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决NAFLD诊疗及管理的所有问题。

临床医师在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据，认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定合理的诊疗方案。

鉴于NAFLD研究进展迅速，本指南将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。

非酒精性脂肪性肝病的相关定义术语工作定义非酒精性脂肪性肝病（N A FL D）肝脏病理学和影像学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因，患者通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征相关表现非酒精性（non-alcoholic）饮酒或无过量饮酒史[过去12个月每周饮用乙醇（酒精）男性<210g，女性<140g]，未应用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮质激素等药物，并排除基因3 型丙型肝炎病毒感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、全胃肠外营养、乏β脂蛋白血症、先天性脂质萎缩症、乳糜泻等可以导致脂肪肝的特定疾病非酒精性肝脂肪变又称单纯性脂肪肝，是NAFLD的早期表现，大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞，可以伴有轻度非特异性炎症非酒精性脂肪性肝炎（NASH）NAFLD的严重类型，5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。

!"胆汁淤积性肝病管理指南（２０２１）中华医学会肝病学分会摘要：２０１５年中华医学会肝病学分会和中华医学会消化病学分会制定了我国第一个胆汁淤积性肝病的专家共识。

近年来胆汁淤积性肝病的临床研究提供了新的研究数据和资料。

为此，中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组组织专家组对近年来的文献证据进行了评估，制定了本指南。

本指南共有胆汁淤积性肝病临床诊治推荐意见２２条。

本指南的目的是为临床胆汁淤积性肝病诊治提供参考和指导。

关键词：肝病，胆汁淤积性；诊断；治疗；指南Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ（２０２１）ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ２０１５，ｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙｉｓｓｕｅｄｔｈｅｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｅｐａｓｔｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅｄａｔａｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｆｒｏｍｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｈｅｒｅｉｎ，ｔｈｅＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＧｒｏｕｐｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙｏｒｇａｎｉｚｅｄａｎｅｘｐｅｒｔｇｒｏｕｐｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｕｐｄａｔｅｄｔｈｅｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｔｏｆｏｒ ｍｕｌａｔｅｔｈｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｔｈｅｒｅａｒｅ２２ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｏｆｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｉｍｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｗｏｒｋ ｉｎｇｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＣｈｏｌｅｓｔａｔｉｃＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ收稿日期：２０２１－１２－２５；修回日期：２０２１－１２－２５通信作者：陆伦根，上海交通大学附属第一人民医院，ｌｕｎｇｅｎｌｕ１９６５＠１６３．ｃｏｍ［本文首次发表于中华内科杂志，２０２１，６０（１２）：１０７５－１０８７．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１１２１３８－２０２１１１１２－００７９５］ 胆汁淤积是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期常无症状，仅表现为血清ＡＬＰ和ＧＧＴ水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝硬化肝衰竭甚至死亡［１－２］。