肿瘤的分子靶向治疗1精品PPT课件

厄洛替尼
厄洛替尼（erlotinib,特罗凯，Tarceva)，是一种1型人表皮生长因子 受体/表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，属小分子 喹唑啉类衍生物。
药物相互作用：本药主要由CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂会增加本 药的浓度，故与酮康唑、克林霉素等合用的时候需谨慎。
PFS（月）P OS（月）P
9.5 ＜0.001 21.8 0.99
6.3
21.9
8.4 0.084 30.5 0.648
6.7
26.5
10.8 ＜0.001 30.5 0.31
5.4
23.6
9.2 ＜0.001 35.5 0.44
6.3
38.8
吉非替尼二线及三线治疗NSCLC INTEREST研究第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患
（中位PFS分别为4.8个月和2.6个月），并进一步证实了突变患者维持 治疗的PFS明显高于安慰剂组（分别为16.6个月和2.8个月）。而野生型 患者两组PFS无差异。
吉非替尼与放化疗联合
Ⅲ期临床研究INTACT-1、INTACT-2显示一线化疗联合吉非替尼并 不能提高患者的生存率，而吉非替尼和化疗的序贯应用是否更有优势尚 处于探索阶段。对于存在敏感突变的局部晚期NSCLC，也有放疗与吉非 替尼联合应用的研究正在进行。
IPASS 吉非替尼 132
化疗
129
First- 吉非替尼 22
SIGNAL 化疗
6
NEJSG 吉非替尼 114
002
化疗 110
WJTOG 吉非替尼 86
3405 化疗
86
有效率（％）P 71.2 ＜0.001 47.3 84.6 0.002 37.5 73.7 ＜0.001 30.7 62.1 ＜0.001 32.2
机制分类
1.作用于细胞膜：针对跨膜生长因子受体 2.作用于细胞质：靶向于细胞内信号转导过程 3.作用于细胞核：靶向于DNA或RNA 4.作用于癌细胞外环境：靶向于肿瘤相关血管
吉非替尼
吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Iressa，ZD1839），是一种强有力的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号传导通 路起阻断作用。
不良反应
1、消化道反应：腹泻多见，发生率11.3％，主要为轻度；轻度恶心；轻 中度呕吐；轻中度食欲不振；轻口腔黏膜炎。 2、皮肤和附件反应：皮疹、皮肤瘙痒少见，发生率分别为44.0％、15.7 ％，主要为轻中度，过敏性反应包括血管性水肿和荨麻疹，指甲异常常 见。 3、肝功能异常：轻中度转氨酶异常。 4、全身症状：轻度乏力，脱发，体重下降，外周性水肿。 5、眼：常见结膜炎和眼睑炎，轻度。 6、血液和淋巴系统：出血，常见鼻出血和尿血。 7、呼吸系统：常表现为呼吸困难。
吉非替尼适应证及用法
1、EGFR-TK基因具有敏感突变的局部晚期或转移NSCLC患 者的一线治疗 2、既往接受过化疗的局部晚期或转移NSCLC。
用法：250mg qd po，空腹或与食物同服。也可经鼻观或胃管给药，无
需因年龄、体重、性别、种族、肾功能或肝功能而调整药物剂量。当有 不可耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可暂短停药（最多14日）。
者中，EGFR-TKIs和标准化疗多西他赛疗效相当，两组MST分别是7.6 个月和8.0个月，1年生存率分别为32％和34％，达到了预先设定的非劣 效性检验HR＜1.154的要求。而前者具有更好的安全性和改善生活质量 的优势。
维持治疗 INFORM研究表明吉非替尼维持治疗相比安慰剂能够显著延长PFS
缺点
选择性差
对正常细胞造成 不同程度的损伤
分子靶向药物
对特定靶点结构和功能的认识
三大优点
突变基因编 码的蛋白
失调的 受体
信号蛋白
选择性更强
毒性谱相对较窄
毒性反应程度较轻
目录
分子靶向药物的分类
分子靶向药物的应用特点与应用时的注意事项
分子靶点的检测
分子靶向治疗的成功范例
分子靶向药物的分类
分子靶向药物
耐药后再次用药
T790M突变可选择第三代不可逆TKI，c-MET突变可选择TKI+c-MET抑制剂。 对于无法再次活检，不能明确耐药机制的患者，2013年NCCN指南提倡可根据疾 病进展的类型选择治疗方法：缓慢PD可选TKI±化疗，单发新病灶（脑、骨）选 择TKI+局部治疗，快速进展则选择化疗。IMPRESS研究结果显示一线吉非替尼 治疗失败后继续吉非替尼+化疗（培美曲塞+顺铂）或单纯化疗，两组PFS相似， OS不成熟但数值上显示单纯化疗组反而较长。
实验表明，它与放疗或化疗并用有益，合用的作用可能是抑制EGFR，导致 细胞周期的G0/G1期停滞，S期对放疗抗拒细胞比例下降，抑制放射损伤细胞的 恢复，增加细胞凋亡，从而提高放射敏感性。与化疗药DDP、ADM、GEM、或 小剂量PTX合用可增加抗肿瘤作用，而不增加毒性。研究表明，化疗后序贯给 EGFR抑制剂，可能增强/维持细胞损伤。
定义
分子靶向治疗是指通过干扰肿瘤生长和进展涉 及的特异性分子而阻断肿瘤生长和扩散的治疗手段。
广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期、细胞凋亡、 细胞迁移、浸润行为、淋巴结转移、远处转移等过程的、从DNA到蛋白/ 酶水平的任何亚细胞分子。
传统化疗药物
传统化疗药物
细胞核DNA复制过程 癌细胞增殖的各个阶段
结构分类
1.小干扰RNA 2.反义寡核苷酸：作用于DNA、RNA、和蛋白 3.经修饰的酶：作用于生长因子受体、细胞表面抗
原、细胞外和细胞内蛋白
4.核酶：作用于肿瘤细胞的RNA和DNA 5.单克隆抗体：生长因子受体、细胞表面抗原和其
他蛋白
6.基因治疗：肿瘤细胞、免疫介导细胞（产生蛋白）
7.小分子：作用于以上所有靶点
②升高胃PH值的药物：可使易瑞沙的平均AUC降低47％ ③利福平：合用可使易瑞沙的平均AUC降低83％ ④CYP3A4诱导剂：如苯妥因、卡马西平、巴比妥类药Байду номын сангаас合用
可降低易瑞沙疗效 ⑤美托洛尔：合用可使美托洛尔暴露量升高35％
吉非替尼的临床研究
吉非替尼对NSCLC的疗效（一线治疗）
研究名称 治疗 人数
特点：1、对于EGFR基因有敏感突变（如19外显子缺失突变，21外显子 L858R点突变等）的肿瘤患者效果好；
2、可提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性； 3、与DDP、CBP、PTX、TXT、ADM及GEM合用有协同作用。
药物相互作用：①抑制CYP3A4的药物：与伊曲康唑合用可使易瑞沙平均AUC 升高80％，如：酮康唑、克霉唑可能抑制易瑞沙代谢