1、付小兵再生医学成果转化的几个重要问题--付小兵院士1讲解

网络出版时间：２０２４－０１－３０１６：２０：１９　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１２９．１１０７．０１０Ｐａｒｋｉｎ泛素化调节线粒体稳态在心血管疾病中的研究进展李珂娟１，陈建淑１，李勇男２，谢宜欣１，卜佳乐１，张小卫１（兰州大学第二医院１．心血管内科、２．心胸外科，甘肃兰州　７３００００）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１２００８文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０２－０２２４－０５中国图书分类号：Ｒ３２９ ２４；Ｒ３４１；Ｒ３４９ １；Ｒ５４；Ｒ９７７ ６摘要：线粒体不仅为细胞提供能量，还参与细胞钙稳态、细胞信息传递、细胞凋亡、细胞生长和分化等过程。

因此，维持线粒体稳态对机体的正常生命活动至关重要。

泛素化是一种蛋白质翻译后修饰方式，通过调节线粒体稳态过程进而参与细胞的多种生理病理过程。

但目前还未对泛素化调节线粒体稳态的机制进行总结性阐述，特别是Ｐａｒｋｉｎ蛋白对心血管疾病影响的机制。

该文主要通过对Ｐａｒｋｉｎ蛋白泛素化调节线粒体稳态的具体机制进行讨论，同时将线粒体稳态失衡对心血管疾病的影响进行综述，以期对心血管疾病的临床治疗提供潜在的治疗策略。

关键词：泛素化；线粒体动力学；线粒体自噬；ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ；高血压；冠心病；心力衰竭；心肌病收稿日期：２０２３－０７－１０，修回日期：２０２３－１１－０５基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８２０６００８０）；甘肃省科技厅项目（Ｎｏ２０ＹＦ３ＷＡ０１６，２１ＪＲ１１ＲＡ１１６）；兰州市科技局项目（Ｎｏ２０１９ ＲＣ３６）作者简介：李珂娟（１９９８－），女，硕士生，研究方向：心血管药理学，Ｅ ｍａｉｌ：２３９３０４６８０９＠ｑｑ．ｃｏｍ；张小卫（１９７５－），男，硕士生导师，研究方向：心血管药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：７５７２９００３９＠ｑｑ．ｃｏｍ开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 蛋白质翻译后修饰通过调节蛋白质的活性、稳定性和定位来调节复杂的生物学过程。

1626上海交通大学学报（医学版）2020, 40 (12)JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE )V ol.40 No.12 Dec. 20202015, 35(1): 1.[10] 钟南山. 抗菌药物临床应用指导原则(2015 年版)[M ]. 北京: 人民卫生出版社, 2015, 17-20. [11] 陈肖华, 凌宙贵, 唐贞明, 等. 比较3种采样方法在下呼吸道感染病原学诊断的价值[J ]. 临床肺科杂志, 2017, 22(4): 649-652.[12] 王巍, 鹿翠香, 何平, 等. 纤维支气管镜吸痰辅助治疗对重症肺部感染患者的疗效及炎症标志物水平的影响分析[J ]. 中华医院感染学杂志, 2017, 27(22): 5083-5086.[13] 邹兰科, 邓忠天, 陈丽娜. 肺泡灌洗液和痰病原菌培养对下呼吸道感染的诊断价值分析[J ]. 解放军预防医学杂志, 2019, 37(5): 19-20.[14] D ubourg G, Abat C, Rolain JM, et al. Correlation between sputum andbronchoalveolar lavage fluid cultures [J ]. J Clin Microbiol, 2015, 53(3): 994-996.[15] L eón C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. Value of β-D-glucan and candidaalbicans germ tube antibody for discriminating between candida colonization and invasive candidiasis in patients with severe abdominal conditions [J ]. Intensive Care Med, 2012, 38(8): 1315-1325.[16] S egal BH, Walsh TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of invasiveaspergillosis [J ]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(7): 707-717.[17] E scribano P, Marcos-Zambrano LJ, Peláez T, et al. Sputum and bronchialsecretion samples are equally useful as bronchoalveolar lavage samples for the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in selected patients [J ]. Med Mycol, 2015, 53(3): 235-240.[18] S alzer HJF, Lange C, Hönigl M. Aspergillus-nachweis im atemwegsmaterial:ignorieren oder behandeln?[J ]. Internist (Berl), 2017, 58(11): 1150-1162.[19] 祁洪娟, 谭力, 许朝瑕, 等. 肺炎患儿痰与肺泡灌洗液细菌培养结果比较[J ].国际检验医学杂志, 2017, 38(24): 3440-3441.[20] H an Q, Chen C, Hu HQ, et al. Effect evaluation on use of bedside fiberbronchoscope in treating stroke-associated pneumonia [J ]. Top Stroke Rehabil, 2018, 25(6): 459-466.[收稿日期][本文编辑]2020-01-17邢宇洋。

医学科学部“鼓励探索、突出原创”典型案例冠状动脉血管起源的新发现冠心病引起的心肌梗死是全世界因疾病死亡的首要原因，调 控冠状动脉侧支血管生成是治疗冠心病的重要思路。

冠状动脉血 管如何形成已经研究了一个多世纪，在过去的二十年间，冠状动 脉血管的起源问题引起了激烈的争论。

我国学者利用转基因小鼠 结合谱系示踪技术，对冠状动脉的起源和发育机制进行了研究。

研究发现，冠状动脉血管的起源可划分为两部分：一部分起源于 心外膜下内皮细胞，位于心脏外侧；另一部分起源于心内膜，位 于心脏内部。

该研究还发现新生期心脏具有重新生成冠状动脉的 能力。

上述原创成果开辟了心血管发育与再生领域的一个新的研 究方向，为先天性心脏病和冠状动脉血管损伤修复与治疗以及体 外人工心脏血管生成提供新的思路和途径。

“聚焦前沿、独辟蹊径”典型案例肿瘤发生发展的微环境调控新机制肿瘤微环境是指肿瘤细胞所处环境周围的间质细胞和细胞 外基质成分。

Stephen Paget 于 1889 年就提出了肿瘤微环境理 论，认为肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用对肿瘤的发生发展起着关键作用。

近年来，肿瘤微环境研究逐渐成为国际肿瘤研究的前沿热点。

但肿瘤微环境如何影响肿瘤发生发展，其具体细胞生 物学机制一直不甚清楚。

2017 年，我国学者发现肿瘤肺转移与 肿瘤细胞招募巨噬细胞和中性粒细胞调控转移前微环境密切相 关。

2018 年，我国学者发现神经系统白质束形成的肿瘤微环境 可促进神经胶质瘤干细胞（GSC）的核心转录因子表达，使 GSC 获得生存优势进而促进肿瘤发生。

这为肿瘤微环境促进肿瘤发生 提供了有力证据。

同年，我国学者还发现了一群特殊的成纤维细 胞亚群，这群细胞以 CD10 和 GPR77 为“身份标签”，通过促进肿 瘤细胞干性，诱导化疗耐受。

这些成果表明我国学者在肿瘤发生 发展的微环境调控研究前沿领域，独辟蹊径，取得了具有国际影 响力的成绩。

“需求牵引、突破瓶颈”典型案例 人体肺部功能磁共振成像(MRI)系统研制 由早期肺功能损伤逐渐发展至后续肺结构病变是肺部重大疾病的共同发展规律。

创建研究型医院的探索与实践任国荃;郭渝成;张思兵;吴佳佳;王冬;郑部【摘要】研究型医院是以医学知识、医疗技术为基础,坚持临床与科研教学并重,不断推动临床诊治水平、社会卫生事业以及人类健康持续稳定发展的新型医院.医院在实践中努力完成五个转变,坚持医、教、研并举发展,完善学科人才队伍建设,优化后勤服务保障,累积了丰富经验.【期刊名称】《中国医院》【年(卷),期】2011(015)008【总页数】3页(P5-7)【关键词】研究型医院;实践【作者】任国荃;郭渝成;张思兵;吴佳佳;王冬;郑部【作者单位】解放军总医院,100853北京复兴路28号;解放军总医院,100853北京复兴路28号;解放军总医院海南分院,100055海南省三亚市;解放军总医院,100853北京复兴路28号;解放军总医院304临床部,100048北京海淀区阜成路51号;解放军总医院,100853北京复兴路28号【正文语种】中文2005年，解放军总医院时任院长秦银河等在国内率先开展建设研究型医院的探索与实践，并对研究型医院的概念、特征、内涵等组织了深入研究和大胆创新。

经过近6年的实践，医院在研究型医院的理论研究和应用管理方面取得突出成绩，目前国内已有十多家医院先后提出建设研究型医院的战略目标。

1 研究型医院的定义和特征1.1 研究型医院的定义研究型医院是以新的医学知识和新的医疗技术的产生与传播为使命，坚持临床与科研并举，在自主创新中不断催生高层次人才和高水平成果，推动临床诊疗水平持续提高，为医疗卫生事业和人类健康做出重要贡献的一流医院[1]。

1.2 研究型医院的特征1.2.1 高新技术的研发者。

研究型医院拥有丰富的病种病例资源，拥有一批创新能力强的复合型研究型学科和数量众多的复合型研究型人才，拥有鼓励创新的体制机制、先进的科技平台和成熟的成果转化能力。

因此，研究型医院具有“围绕临床搞科研，科研成果为临床”的能力，可以依托国际、国内先进的医学科学技术成果，自主创新催生新技术、新方法、新手段，是高新技术的“孵化基地”。

㊀基金项目:江苏省自然科学基金(Ｎｏ.ＳＢＫ２０２１０４３２)作者简介:黄娟ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:中药活性成分作用机理ꎬＥ－ｍａｉｌ:５７２４２８７４０＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:寇俊萍ꎬ女ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:中药复方药效物质基础与作用机理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５１５８ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｕｎｐｉｎｇｋｏｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎｔＰＡ溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展黄娟ꎬ张米玲ꎬ余俊河ꎬ宫帅帅ꎬ寇俊萍(中国药科大学中药学院中药药理与中医药系ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于急性缺血性卒中治疗的药物ꎬ但由于治疗时间窗狭窄以及会导致严重的出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)ꎬ其临床应用受到限制ꎮ本文拟从血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激以及亚硝酸应激等方面对ＨＴ发展的机制及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物对ＨＴ保护的研究进展予以综述ꎬ为缺血性中风的新药开发和药物联用提供一定参考ꎮ关键词:组织型纤溶酶原激活剂ꎻ出血性转化ꎻ小分子化合物ꎻ研究进展中图分类号:Ｒ７４３.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３８４－０８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓＨＵＡＮＧＪｕａｎꎬＺＨＡＮＧＭｉｌｉｎｇꎬＹＵＪｕｎｈｅꎬＧＯＮＧＳｈｕａｉｓｈｕａｉꎬＫＯＵＪｕｎｐｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ(ｔＰＡ)ｉｓｔｈｅｏｎｌｙｄｒｕｇａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｌｉｍｉｔｅｄｄｕｅｔｏｔｈｅｎａｒｒｏｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗａｎｄｓｅｖｅｒｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ(ＨＴ).ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＴｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒ￣ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｆｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎꎬｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬａｎｄｎｉｔｒｉｔｅｓｔｒｅｓｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｎＨＴｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｊｏｕｒｎａｌｓｉｎｔｈｅｐａｓｔｓｅｖｅｎｙｅａｒｓ.Ｔｈｉｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｃｌｕｅｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎻＨｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎻＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀中风是一种严重威胁人类健康的疾病ꎬ是全世界死亡和残疾的主要原因ꎬ可分为缺血性中风或出血性中风[１]ꎮ出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)是缺血性中风(ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＩＳ)常见的严重并发症ꎬ是急性脑缺血后发生的脑内出血ꎬ一旦发生死亡率高达８３％[２]ꎮ当流向大脑某一部分的血液暂时或永久受到限制时ꎬ就会发生ＩＳꎬ这会对缺血核心和周围可能恢复的组织造成不可逆转的损害ꎬ恢复缺血区域的血液供应被广泛用于中风的治疗[３－４]ꎮ组织型纤溶酶原激活物(ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于ＩＳ临床溶栓药物ꎮ然而临床研究发现ꎬｔＰＡ的治疗时间窗在４.５ｈꎬ伴有脑出血发生率风险为６％~７％ꎬ超过治疗时间窗ｔＰＡ引发出血的风险随着延迟时间增长而增加[２]ꎮ中风患者给予ｔＰＡ溶栓还需要综合考虑疾病严重程度㊁血压㊁血糖㊁心脏功能以及年龄ꎬ不到５％的缺血性卒中患者可以从ｔＰＡ治疗中受益[５]ꎮ近年来ꎬ大量学者对ｔＰＡ的临床使用和出血机制进行研究ꎮ本文对ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物干预研究予以综述ꎬ为进一步阐释ｔＰＡ病理机制及出血转化的防治提供线索及参考ꎮ１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的机制ｔＰＡ是一种由内皮细胞合成的平衡生物体内血液凝固和纤维蛋白溶解的丝氨酸蛋白ꎬ能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶ꎬ使血栓溶解[６]ꎮ从理论上讲ꎬ这种机制非常适合将ｔＰＡ用作溶栓剂ꎮ然而ꎬ当中风患者静脉注射ｔＰＡ时ꎬｔＰＡ的活性并不局限于纤维蛋白基质上的纤溶酶原激活ꎮ在治疗浓度下ꎬｔＰＡ与循环纤维蛋白原结合时可以驱动纤溶酶原激活ꎬ从而介导纤维蛋白原溶解ꎬ导致纤维蛋白原消耗并降低止血潜力[２]ꎬ增加出血的风险ꎮ大量研究表明ꎬＨＴ的发生途径是复杂的ꎬ延迟ｔＰＡ的使用可能会产生多种意外的病理后果ꎬ包括血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激和亚硝化应激等ꎮ本文主要从上述环节阐述ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的作用机制ꎮ１.１㊀血脑屏障破坏㊀血脑屏障(ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)是大脑实质和脑循环之间的一道生理屏障ꎬ通过严格监管的运输系统控制营养物质和代谢物向脑实质的运输ꎬ同时通过外排转胞吞作用和代谢机制限制潜在有害物质的进入ꎮＢＢＢ由内皮细胞㊁基底膜㊁周细胞和星形胶质细胞组成ꎬ统称为神经血管单元(ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔꎬＮＶＵ)ꎬ与循环外周血细胞相连[７－８]ꎮ在急性ＩＳ期间ꎬＮＶＵ受损严重ꎬ导致血管通透性增加和脑实质血液外渗ꎬ给予的ｔＰＡ可能会穿过大脑并激活与ＨＴ相关的内源性ｔＰＡ信号通路ꎬ引起ＨＴ[９－１０]ꎮ因此ꎬＢＢＢ的早期破坏在ＨＴ形成中起着关键作用ꎮ临床研究表明ꎬ急性ＩＳ治疗患者的ＢＢＢ渗漏会导致ＨＴ的风险增加两倍以上[１１]ꎮ大量实验研究显示ꎬ延迟给予ｔＰＡ对缺血再灌注小鼠的ＮＶＵ中的细胞均具有毒性ꎬ且可以通过多种机制影响ＢＢＢ的功能[１２－１４]ꎮＣｌａｕｄｉｎ和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ是ＢＢＢ中的紧密连接蛋白(ｔｉｇｈｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＴＪＰｓ)ꎬ研究表明ꎬｔＰＡ会加剧脑缺血后Ｃｌａｕｄｉｎ－５的降解ꎬＣｌａｕｄｉｎ－５可能是ＩＳ早期ＨＴ检测的潜在标志物[１５]ꎮＩＳ延迟给予ｔＰＡ溶栓后ꎬｔＰＡ以蛋白激酶Ｃβ(ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣβꎬＰＫＣβ)依赖性方式诱导Ｏｃｃｌｕｄｉｎ磷酸化和血管通透性增加ꎬ发生ＨＴ[１６]ꎮＩＳ后延迟ｔＰＡ治疗导致ＨＴ可能与神经血管基质内细胞外蛋白水解失调有关ꎬ研究表明金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰｓ)家族和ｔＰＡ系统起着关键作用[１７]ꎮＭＭＰ是一种锌和钙依赖的蛋白水解酶ꎬ通常作用于细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)的重塑ꎬ有助于血管重塑和新生血管ꎮ然而ꎬＭＭＰｓ的不适当激活可诱导ＮＶＵ整体内基质发生蛋白水解ꎮ研究表明ꎬ在缺血脑中ＭＭＰ－２㊁ＭＭＰ－３㊁ＭＭＰ－９的表达会迅速增加ꎬ这些ＭＭＰｓ活性的增加与梗死扩大㊁神经功能缺损以及ＨＴ密切相关[１７]ꎮ靶向ＭＭＰ－２可以有效地防止胶原Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的丢失ꎬ并保护缺血和再灌注后的ＨＴ[１８]ꎮ通过药物抑制和局部敲除小鼠体内的ＭＭＰ３ꎬＨＴ的发生率显著降低ꎬ神经功能得到改善[１９]ꎮ研究表明ꎬＭＭＰ－９被认为是ＩＳ溶栓治疗中降低ＨＴ的关键靶点之一ꎮＩＳ患者与健康对照者的ＭＭＰ－９水平存在显著差异ꎬＭＭＰ－９是接受ｔＰＡ治疗的患者出血的预测指标[２０]ꎮ延迟ｔＰＡ治疗会上调白细胞㊁内皮细胞和胶质细胞中ＭＭＰ－９的表达和活性[２１]ꎬ并破坏ＴＪＰｓꎬ从而使ＭＭＰ－９参与ｔＰＡ诱导的脑出血[２２]ꎮ１.２㊀神经炎症㊀ＨＴ中的神经炎症和免疫系统的激活是一个复杂的病理过程ꎬ其中涉及不同的免疫细胞和炎症介质在不同的炎症阶段发会不同的作用ꎮ早期炎症与病理损伤有关ꎬ后期炎症与组织修复有关[２３－２４]ꎮ神经炎症通常始于中风过程中受损和死亡神经元释放一些与凋亡相关的物质ꎬ然后是胶质细胞脑激活㊁外周炎性细胞浸润和炎性因子释放ꎮ小胶质细胞是脑内免疫反应的关键调节因子ꎬｔＰＡ通过蛋白水解诱导纤溶酶激活小胶质细胞ꎬ或者以非蛋白水解通过ｔＰＡ与膜蛋白ＡｎｎｅｘｉｎⅡ结合触发小胶质细胞激活ꎬ释放ＭＭＰ－９ꎬ促进ＨＴ的发生[２３ꎬ２５]ꎮ星形胶质细胞是调节脑稳态和促进脑卒中后神经胶质细胞再生的关键因素ꎮ星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)以诱导内皮屏障破坏ꎬ还可与小胶质细胞的相互作用促进了缺血脑组织中ＭＭＰ－９的表达ꎬ增加了ＨＴ的风险[２３]ꎮ在中风早期ꎬ激活的炎症反应导致黏附分子以及中性粒细胞㊁单核细胞和淋巴细胞在内的白细胞呈连续性浸润ꎬ严重影响中风的发病机制[２６]ꎮ中风发生时ꎬｔＰＡ可以增强缺血事件后中性粒细胞的募集㊁积聚和激活ꎬ增加肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ－α)㊁白介素－１β(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ－１βꎬＩＬ－１β)㊁ＭＭＰｓ等炎症介质导致ＢＢＢ破坏ꎬ加剧ＨＴ[２７]ꎮ研究表明ꎬ中性粒细胞胞外陷阱(ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)显著促进了ｔＰＡ诱导的缺血性ＢＢＢ分解ꎬ并表明靶向ＮＥＴｓ可能通过减少ｔＰＡ相关出血改善ＩＳ的溶栓治疗[２８]ꎻ抑制ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)可以减少中性粒细胞募集ꎬ从而改善缺血后４ｈ延迟ｔＰＡ溶栓导致的ＨＴ[２９]ꎻ脑缺血后延迟ｔＰＡ治疗会释放炎症因子和黏附分子诱导中性粒细胞浸润ꎬ抑制低氧诱导因子－１(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ꎬＨＩＦ－１)可减少中性粒细胞浸润ꎬ从而减轻ＨＴ的严重程度[３０]ꎮ在组织修复过程中ꎬ单核细胞与血管内皮细胞上的趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃ－ｍｏｔｉｆｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬＣＣＲ２)结合ꎬ转移到大脑并分化为巨噬细胞ꎮ巨噬细胞促进ＳＭＡＤ蛋白(ｓｍａｌｌｍｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔｄｅｃａｐｅｎ￣ｔａｐｌｅｇｉｃｐｒｏｔｅｉｎ)㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)和ＶＥＧＦ的表达ꎬ保护ＢＢＢꎬ抑制ＨＴ的发生[３１]ꎮ１.３㊀氧化应激和亚硝化应激㊀氧化应激和亚硝化应激在ＨＴ中也发挥重要作用ꎮ氧化应激是由活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的过量产生引起的ꎮＲＯＳ的主要有害类型包括超氧阴离子(Ｏ２－)㊁羟基自由基(ＯＨ－)和过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)[３２]ꎮ低浓度的ＲＯＳ作为氧化还原信号分子ꎬ在生理条件下维持生物功能ꎬ而脑缺血产生的高浓度ＲＯＳ超过抗氧化防御系统时ꎬ可通过多种机制加剧损伤[３３]ꎮ氧化应激可通过ＤＮＡ损伤㊁脂质过氧化以及蛋白质结构和功能的变化导致细胞死亡ꎮ亚硝化应激主要由活性氮(ｒｅａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)引起ꎮＲＮＳ有两个主要物种ꎬ一氧化氮(ＮＯ)和过氧亚硝酸盐(ＯＮＯＯ－)ꎮＲＮＳ介导的ＭＭＰｓ激活可以破坏ＥＣＭꎬ促进免疫细胞浸润ꎬ介导神经炎症和ＨＴꎮｔＰＡ输注的再通作用为自由基包括ＲＯＳ和ＲＮＳ的生成提供了氧气作为底物ꎮ当ＩＳ发生后ꎬ延迟ｔＰＡ处理的溶栓会产生大量ＲＯＳ/ＲＮＳꎬ形成了紧张的微环境ꎬ并诱导一系列细胞信号级联反应ꎬ导致ＢＢＢ的高渗透性ꎬ脑水肿出血㊁炎症和神经细胞死亡ꎮＢＢＢ中自由基的产生和氧化损伤被认为是短暂性局灶性脑缺血后ＨＴ的主要触发机制ꎬ使用自由基清除剂可显著降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ[１７]ꎮ有研究表明ꎬ脑缺血后２ｈｔＰＡ治疗显著抑制ＯＮＯＯ－生成ꎬ保护大脑免受缺血再灌注损伤ꎬ改善神经功能缺损评分ꎬ而延迟ｔＰＡ４.５ｈ治疗会加重大脑损伤和神经功能缺损得分ꎬ增加ＨＴ的发病率[３２]ꎬ其机制可能与ＯＮＯＯ－诱导ＭＭＰ－９激活ꎬ降解ＴＪＰｓꎬ破坏ＢＢＢ完整相关[３４]ꎮ抑制由ＲＯＳ和ＲＮＳ诱导的ＤＮＡ碱基修复酶－ＰＡＲＰꎬ可改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ并降低ＴＪＰｓ的表达[１７]ꎮ１.４㊀其他㊀有研究证明ꎬｔＰＡ溶栓治疗可诱导大脑皮层和血清中多种内源性代谢产物的表达ꎬ包括能量代谢和氨基酸代谢ꎬ乳酸的代谢变化与ＨＴ的发生有良好的相关性ꎬ可能是预测ＨＴ的潜在生物标志物[３５]ꎮ铁超载加剧了缺血诱导的血清基质ＭＭＰ－９增加ꎬ并增强了基础血清脂质过氧化ꎬ加剧了早期ｔＰＡ给药后ＨＴ的风险ꎮ临床结果表明ꎬ较高的铁水平与接受ｔＰＡ的患者的不良结局和较高的ＨＴ风险相关[３６]ꎮ２㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ近些年来ꎬ开发一种将ＨＴ的风险降至最低的小分子辅助剂ꎬ是现在中风药物研发的重点和热点ꎮ本文将从保护ＢＢＢ㊁抗炎㊁抗氧化和亚硝化等方面对小分子化合物改善ｔＰＡ溶栓诱导ＨＴ进行介绍ꎮ２.１㊀小分子化合物保护ＢＢＢ改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀临床试验调查结果显示ꎬ丹参酮ⅡＡ磺酸钠治疗可以改善接受ｔＰＡ溶栓治疗的急性ＩＳ患者的ＢＢＢ损伤ꎬ并改善卒中患者的预后ꎬ其机制可能与抑制ＭＭＰ－９相关[３７]ꎮ实验研究表明ꎬ没食子儿茶素没食子酸酯通过上调纤溶酶原激活物抑制物－１和抑制ＭＭＰｓ表达减轻延迟ｔＰＡ治疗的常见副作用ꎬ包括脑梗死㊁脑水肿和ＢＢＢ破坏[３８]ꎮ红景天苷下调了ＭＭＰ－９的激活并逆转了ｔＰＡ治疗组中Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的减少ꎬ保护ＢＢＢꎬ减少延迟ｔＰＡ治疗引起的并发症[３９]ꎮ松果木素是一种天然黄酮类化合物可以通过调节内源性代谢产物保护ＢＢＢꎬ减轻ＩＳ大鼠延迟ｔＰＡ治疗后的ＨＴ[３５]ꎮ研究表明ꎬ经典Ｗｎｔ通路的激活可通过调节ＢＢＢ特异性机制来减弱ＢＢＢ分解ꎬ从而延长ｔＰＡ的治疗窗口[４０]ꎮ６－溴代二脲－３ᶄ－肟能有效且特异地激活干细胞中典型的Ｗｎｔ通路ꎬ通过促进ＴＪ形成和独立于ｔＰＡ蛋白水解活性抑制内皮基底层通透性来减轻ＢＢＢ分解ꎬ从而降低与延迟ｔＰＡ给药相关的ＨＴ的发生率[４０]ꎮ糖原合成酶激酶３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３βꎬＧＳＫ－３β)抑制剂ＴＷＳ１１９㊁ＩＭ－１２以及胰高血糖素样肽－１受体激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ－４能够增加ＴＪＰｓ表达ꎬ激活Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路ꎬ降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ并减弱ＢＢＢ破坏[４１－４３]ꎮ肽５(Ｃｘ４３模拟肽)通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路维持了ｔＰＡ治疗相关的细胞活性和通透性ꎬ可用于缺血性卒中期间ｔＰＡ相关的内皮细胞损伤[４４]ꎮ２－(２－苯并呋喃)－２－咪唑啉(２－ＢＦＩ)是一种新发现的高亲和力突触后Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎮ研究发现ꎬ２－ＢＦＩ可增加水通道蛋白４(ａｑｕａｐｏｒｉｎ４ꎬＡＱＰ４)㊁Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ＺＯ－１的表达以及下调细胞间黏附分子１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１ꎬＩＣＡＭ－１)㊁ＭＭＰ２和ＭＭＰ９ꎬ将大鼠中风发病后的ｔＰＡ治疗窗口延长至６ｈ[４５]ꎮ在使用有丝分裂原活化蛋白激酶细胞外信号调节激酶激酶(ｍｉ￣ｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅꎬＭＥＫ)１/２抑制剂Ｕ０１２６可下调实验性卒中ＭＭＰ－９ꎬ可以减少延迟ｔＰＡ治疗对急性ＩＳ的有害影响[４６]ꎮ米诺环素是一种四环素类抗生素ꎬ可降低ｔＰＡ诱导的ＭＭＰ－９表达和ｔＰＡ延迟治疗后ＨＴ的风险[４７]ꎮ另外ꎬ辛伐他汀可通过ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ通路改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ和ＭＭＰ－９/金属蛋白酶组织抑制剂－１(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１ꎬＴＩＭＰ－１)失衡[４８]ꎮ２.２㊀小分子化合物抑制炎症反应改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀研究发现ꎬ邻苯二甲酸衍生物ＣＤ２１通过促进巨噬细胞清道夫受体１(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＭＳＲ１)诱导的过氧化物酶原１(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１ꎬＰｒｘ１)和Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ꎬＴＬＲ４)/ＮＦ－κＢ通路的抑制以及神经炎症ꎬ减轻了ｔＰＡ诱导的急性缺血性卒中的ＨＴ[４９]ꎮ罗格列酮是一种广泛使用的抗糖尿病药物ꎬ可激活ＰＰＡＲ－γ和有利于小胶质细胞极化向抗炎表型的方向ꎬ防止ＢＢＢ损伤并改善延迟ｔＰＡ治疗的中风小鼠的ＨＴ[５０]ꎮ维拉帕米可显著降低了ｔＰＡ诱导的ＢＢＢ渗漏㊁ＭＭＰ－９上调和ＴＪＰｓ失调ꎬ从而减少出血转化ꎮ重要的是ꎬ维拉帕米强烈逆转了ｔＰＡ诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白(ｔｈｉｏｒｅ￣ｄｏｘｉｎ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＴＸＮＩＰ)/ＮＯＤ样受体ｐｙｒｉｎ结构域内含物－３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３ꎬＮＬＲＰ３)炎症小体激活ꎬ并减少了梗死体积[５１]ꎮ瑞舒伐他汀与ｔＰＡ联合使用可防止星形胶质细胞和小胶质细胞的活化并减少炎症因子的释放ꎬ抑制ＮＦ－κＢ/丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)通路从而减轻ＢＢＢ破坏和ＨＴ严重程度[５２]ꎮ２.３㊀小分子化合物抑制氧化应激和亚硝化应激改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀黄芩苷是从黄芩干燥根中分离得到天然黄酮类化合物ꎬ可抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ－９激活ꎬ保护实验性ＩＳ大鼠模型的ＢＢＢ完整性ꎬ减轻脑损伤ꎬ以延长ｔＰＡ的治疗窗口ꎬ防止ＨＴ[３４]ꎮ甘草甜素通过靶向过氧亚硝酸盐介导的ＨＭＧＢ１信号通路预防ＨＴ并改善ＩＳ延迟溶栓导致的神经功能损伤[５３]ꎮ亚硝酸盐分解催化剂ＦｅＴＭＰｙＰ可以通过抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ活化ꎬ在延迟ｔＰＡ治疗的脑缺血再灌注损伤期间预防ＨＴ并改善神经预后ꎮ靶向过氧亚硝酸盐的形成可能是一种潜在的辅助治疗策略ꎬ可以减少ｔＰＡ介导的出血并发症ꎬ并可能延长当前狭窄的治疗时间窗口[２１]ꎮ３㊀总结与展望本文整理归纳了ｔＰＡ诱导ＨＴ发生的相关病理机制ꎬ脑微血管内皮细胞㊁星形胶质细胞㊁小胶质细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞及单核细胞等多效应细胞参与介导的ＢＢＢ损伤㊁神经炎症和氧化/亚硝化应激相互作用在ｔＰＡ诱导的ＨＴ级联反应发挥重要作用(见图１)ꎮ因此ꎬ针对上述细胞相关的病理通路进行干预有助于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴꎮ目前报道ＭＭＰ９与ＨＴ的发生密切相关ꎬ可能是ＨＴ的潜在生物标志物ꎬ但仍需要临床大样本的分析确证ꎬ并识别发现特异性更高的生物标志物群ꎮ基于ＨＴ涉及的病理机制ꎬ本文对近７年报道的小分子化合物改善ｔＰＡ引起的ＨＴ作用按照化合物的类别进行了归纳总结ꎬ如表１所示ꎮ目前大多数小分子化合物对抑制ＭＭＰｓ表达㊁上调ＴＪＰｓ表达㊁保护ＢＢＢ㊁改善出血水平及神经功能损伤等方面效果显著ꎮ天然小分子化合物如红景天苷主要通过调节ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ等途径保护ＢＢＢ以及抗氧化应激从而改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ但其作用靶点及主要效应细胞多不明确ꎬ仍有待进一步发现证实ꎮ报道的合成小分子化合物多为一些信号通路抑制剂ꎬ主要通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ及ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢ等途径保护ＢＢＢ和抗亚硝酸应激来改善ＨＴꎬ其成药性尤其是安全性有待进一步评价ꎮ上市的小分子药物包括中药活性成分丹参酮ⅡＡ及甘草酸可影响ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９等途径保护ＢＢＢꎬ辛伐他汀等化学小分子上市药可调节ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ㊁ＰＰＡＲ－γ及ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ等途径改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ进一步拓展上市药物的适应证ꎬ用于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ将具有较好的应用前景ꎮ图１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的病理机制㊀注:ＢＢＢ:血脑屏障ꎻＢＤＮＦ:脑源性神经营养因子ꎻＣＣＲ２:趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２ꎻＨＩＦ－１:低氧诱导因子－１ꎻＩＬ－１β:白介素－１βꎻＭＭＰｓ:金属基质蛋白酶ꎻＮＥＴｓ:中性粒细胞胞外陷阱ꎻＮＬＲＰ３:ＮＯＤ样受体蛋白３ꎻＯＮＯＯ－:过氧亚硝酸盐ꎻＰＫＣβ:蛋白激酶ＣβꎻＲＯＳ:活性氧ꎻｔＰＡ:组织型纤溶酶原激活剂ꎻＴＪＰｓ:紧密连接蛋白ꎻＴＮＦ－α:肿瘤坏死因子αꎻＶＥＧＦ:血管内皮生长因子ꎮ表１㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ的作用总结类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献天然小分子化合物没食子儿茶素没食子酸酯保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰｓ的表达ꎻ上调ＰＡＩ－１表达改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善神经功能损伤㊁出血水平[３８]红景天苷保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃ￣ｃｌｕｄｉｎꎻ抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径改善梗死体积㊁ＢＢＢ通透性ꎻ改善脑出血水平[３９]松果木素保护ＢＢＢ改善氨基酸代谢和能量代谢改善梗死体积ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[３５]黄芩苷抗氧化应激清除ＯＮＯＯ－改善ＢＢＢ及神经功能损伤ꎻ改善脑表１㊀(续)类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献上市小分子药物丹参酮ⅡＡ磺酸钠保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善神经功能损伤㊁降低ＢＢＢ通透性㊁脑出血水平[３８]甘草酸抗氧化应激保护ＢＢＢ清除ＯＮＯＯ－ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５的表达ꎻ抑制ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９途径改善脑水肿㊁ＢＢＢ及神经功能改善脑出血水平㊁抗神经凋亡[５３]米诺环素保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善ＢＢＢ破坏[４７]辛伐他汀保护ＢＢＢ调节ＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１比例ꎻ抑制ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ途径改善神经功能缺损㊁出血水平[４８]罗格列酮抑制炎症激活ＰＰＡＲ－γꎻ促进中风后小胶质细胞向有益的抗炎表型极化改善梗死体积㊁脑出血面积ꎻ改善ＢＢＢ损伤[５０]维拉帕米抑制炎症保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９和ＴＪＰＳ的表达ꎻ抑制ＴＸＮＩＰ/ＮＲＲＰ３途径ꎻ抑制ＨＭＧＢ－１/ＮＦ－κＢ途径改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[５１]瑞舒伐他汀抑制炎症抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化ꎻ减少炎症因子的释放ꎻ抑制ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ途径改善梗死体积㊁出血水平ꎻ改善ＢＢＢ损伤㊁抑制神经炎症[５２]㊀㊀综上所述ꎬ尽管ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及小分子化合物干预作用研究已取得一定进展ꎬ但其分子机制研究仍不够深入具体ꎬ仍缺乏明确的作用靶点ꎮ未来可应用单细胞测序㊁多组学技术联用等手段进一步解析ｔＰＡ引起ＨＴ的作用机制并识别更特异的生物标志物ꎬ以期发现潜在更安全有效的新靶点和小分子先导化合物ꎬ从而为临床缺血性中风的防治提供更多线索和参考ꎮ参考文献:[１]㊀ＧＢＤ２０１９ＳｔｒｏｋｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａ￣ｔｉｏｎａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓꎬ１９９０－２０１９:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙ２０１９[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２０(１０):７９５－８２０. [２]ＦＬＩＣＫＭＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＩＣＨｗｉｔｈｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):８－９.[３]ＫＵＲＩＡＫＯＳＥＤꎬＸＩＡＯＺ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｋｅ:ｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(２０):７６０９.[４]ＴＵＲＣＧꎬＢＨＯＧＡＬＰꎬＦＩＳＣＨＥＲＵꎬｅｔａｌ.ＥｕｒｏｐｅａｎＳｔｒｏｋｅＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ(ＥＳＯ)－ｅｕｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａ￣ｓｉｖｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ(ＥＳＭＩＮＴ)ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｍｅ￣ｃｈａｎｉｃａｌｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｔｅｒｖＳｕｒｇꎬ２０１９ꎬ１１(６):５３５－５３８.[５]ＦＡＮＸꎬＪＩＡＮＧＹꎬＹＵＺꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅｈｙｐｅｒｇｌｙ￣ｃｅｍｉａ/ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４(７１):３９１－４１０. [６]ＭＡÏＥＲＢꎬＤＥＳＩＬＬＥＳＪＰꎬＭＡＺＩＧＨＩＭ.Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２０(１１):５９９９０８. [７]ＡＲＣＨＩＥＳＲꎬＡＬＳＨＯＹＡＩＢＡꎬＣＵＣＵＬＬＯＬ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＣＮＳｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｐｕｔａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ:Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(１１):１７７９.[８]ＣＡＩＷꎬＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＰꎬｅｔａｌ.Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ:Ａｎａｇｉｎｇｅｆｆｅｃｔ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖꎬ２０１７(３４):７７－８７.[９]ＨＯＮＧＪＭꎬＫＩＭＤＳꎬＫＩＭＭ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):７０３２５８.[１０]ＬＥＩＧＨＲꎬＪＥＮＳＳꎬＨＩＬＬＩＳＡＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅａｎｄｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏ￣ｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１４ꎬ４５(７):２０３０－２０３５.[１１]ＡＲＢＡＦꎬＰＩＣＣＡＲＤＩＢꎬＰＡＬＵＭＢＯＶꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｌｅａｋａｇｅａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕ￣ｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(９):３１４７－３１５４.[１２]ＹＡＮＧＥꎬＣＡＩＹꎬＹＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｏｒｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｃｅｒ￣ｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１９ꎬ１１(２２):１０１６７－１０１８２.[１３]ＧＵＢＥＲＮＣꎬＣＯＭＡＪＯＡＮＰꎬＨＵＧＵＥＴＧꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｒｔ－ＰＡｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂＥｎｄ.３ｅｎｄｏ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓꎻｃｈａｎｇｅｓｉｎＺＯ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｒａｄｙｋｉｎｉｎＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０２０(１８７):１－８.[１４]ＱＩＵＬꎬＣＡＩＹꎬＧＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｔｔｅｎｕａｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２２(１５４):４２４－４４２.[１５]ＬＶＪꎬＨＵＷꎬＹＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｆｏｃｕｓｉｎｇｏｎｃｌａｕｄｉｎ－５:ＡｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢＢＢｔｏｔｒｅａｔｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８(１６１):７９－９６.[１６]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＡꎬＳＵＥＪꎬＭＵＴＨＵＳＡＭＹＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｌｙｔｉｃｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＫＣβｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｏｃｃｌｕｄｉｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２２ꎬ１４０(４):３８８－４００.[１７]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａ￣ｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｍｏｄｅｌｓꎬａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(３):１５７２－１５７９.[１８]ＳＵＯＦＵＹꎬＣＬＡＲＫＪＦꎬＢＲＯＤＥＲＩＣＫＪＰꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２ｏｒ－９ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２(２１２):１８０－１８９.[１９]ＨＡＦＥＺＳꎬＡＢＤＥＬＳＡＩＤＭꎬＥＬ－ＳＨＡＦＥＹＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ３ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｗｏｒｓｅｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１６ꎬ４７(３):８４３－８５１.[２０]ＲＡＭＯＳ－ＦＥＲＮＡＮＤＥＺＭꎬＢＥＬＬＯＬＩＯＭＦꎬＳＴＥＡＤＬＧ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１１ꎬ２０(１):４７－５４.[２１]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸＭꎬＦＥＮＧＪＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅｄｅ￣ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃａｔａｌｙｓｔｒｅｄｕｃｅｓｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｂｒａｉｎｓ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ２１(７):５８５－５９０.[２２]ＺＨＡＯＢＱꎬＷＡＮＧＳꎬＫＩＭＨＹꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔ￣ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｄｅｌａｙｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００６ꎬ１２(４):４４１－４４５.[２３]ＭＡＧꎬＰＡＮＺꎬＫＯＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｔａｒｇｅｔｓꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９０):１０７２１６.[２４]ＳＰＲＯＮＫＥꎬＳＹＫＥＳＧꎬＦＡＬＣＩＯＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):６６１９５５.[２５]ＭＥＨＲＡＡꎬＡＬＩＣꎬＰＡＲＣＱＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１６ꎬ１８６２(３):３９５－４０２.[２６]ＰＥＴＲＯＶＩＣ－ＤＪＥＲＧＯＶＩＣＤꎬＧＯＯＮＥＷＡＲＤＥＮＡＳＮꎬＰＩＮＳＫＹＤＪ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｉｎｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１１９(１):１４２－１５８.[２７]ＲＯＳＥＬＬＡꎬＣＵＡＤＲＡＤＯＥꎬＯＲＴＥＧＡ－ＡＺＮＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＭＭＰ－９－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎａｎｄｂａｓａｌｌａｍｉｎａｔｙｐｅＩＶｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｕｍａｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００８ꎬ３９(４):１１２１－１１２６.[２８]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＵＹꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｖｉａｃＧＡＳｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):９１－１０３. [２９]ＧＵＯＺꎬＹＵＳꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ａｔ￣ｔｅｎｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｒｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ:Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１８(１３７):２２９－２４０.[３０]ＫＯＮＧＬꎬＭＡＹꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｂｙＹＣ－１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９４):１０７５０７.[３１]ＪＩＣＫＬＩＮＧＧＣꎬＬＩＵＤꎬＳＴＡＭＯＶＡＢꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂꎬ２０１４ꎬ３４(２):１８５－１９９. [３２]ＣＨＥＮＨＳꎬＱＩＳＨꎬＳＨＥＮＪＧ.Ｏｎｅ－ｃｏｍｐｏｕｎｄ－ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔ:ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１５(１):１３４－１５６.[３３]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸꎬＬＩＷＴꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＲＮＳ/ｃａｖｅｏｌｉｎ－１/ＭＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ￣ｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０１８ꎬ３９(５):６６９－６８２. [３４]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.Ｂａｉｃａｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＯＮＯＯ－－ＭＭＰ－９ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１８ꎬ９(５):５１５－５２９.[３５]ＫＯＮＧＬＬꎬＧＡＯＬꎬＷＡＮＧＫＸꎬｅｔａｌ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｔｔｅｎ￣ｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎ￣ｄｏｇｅｎｏｕｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０２１ꎬ４２(８):１２２３－１２３４.[３６]ＧＡＲＣÍＡ－ＹÉＢＥＮＥＳＩꎬＧＡＲＣÍＡ－ＣＵＬＥＢＲＡＳＡꎬＰＥÑＡ－ＭＡＲＴÍＮＥＺＣꎬｅｔａｌ.ＩｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡ(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ)ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１８ꎬ４９(９):２１６３－２１７２.[３７]ＪＩＢꎬＺＨＯＵＦꎬＨＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＳｏｄｉｕｍｔａｎｓｈｉｎｏｎｅＩＩＡｓｕｌ￣ｆｏｎａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｃｕｔｅｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ８(４):３３４－３４０.(下转第４０１页)Ｏｐｅｎ－ＬａｂｅｌꎬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬＰｈａｓｅＩＩＩＴＡＩＬＯＲＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(３０):３０３１－３０３９.[１４]ＶＥＲＭＯＲＫＥＮＪＢꎬＭＥＳＩＡＲꎬＲＩＶＥＲＡＦꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００８ꎬ３５９(１１):１１１６－１１２７. [１５]任炳楠ꎬ赵越ꎬ薛朝军ꎬ等.治疗转移性结直肠癌的抗血管生成单克隆抗体的药品遴选量化评估[Ｊ].中国新药与临床杂志ꎬ２０２２ꎬ４１(６):３６７－３７３.[１６]中国医师协会外科医师分会ꎬ中华医学会外科分会胃肠外科学组ꎬ中华医学会外科分会结直肠外科学组ꎬ等.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(Ｖ２０２０)[Ｊ].中华结直肠疾病电子杂志ꎬ２０２１ꎬ１０(１):２－１５.[１７]国家卫生健康委员会医政医管局ꎬ中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(２０２０年版)[Ｊ].中国实用外科杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(６):６０１－６２５.[１８]陈功ꎬ王屹.２０１７版欧洲肿瘤学会直肠癌指南解读[Ｊ].中华胃肠外科杂志ꎬ２０１７ꎬ２０(１１):１２３６－１２４２.[１９]龙飞ꎬ胡桂ꎬ马敏ꎬ等.２０２１.Ｖ１版ＮＣＣＮ临床实践指南:结肠癌/直肠癌更新解读(外科部分)[Ｊ].临床外科杂志ꎬ２０２１ꎬ２９(５):４０１－４０４.(收稿日期:２０２４－０１－０９)(上接第３９０页)[３８]ＹＯＵＹＰ.Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅｅｘｔｅｎｄｓｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１６ꎬ２５(４):９９０－９９７.[３９]ＺＵＯＷꎬＹＡＮＦꎬＺＨＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.ＳａｌｉｄｒｏｓｉｄｅｉｍｐｒｏｖｅｓｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/ＡｋｔｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｄｅｌａｙｅｄｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８(８３０):１２８－１３８.[４０]ＪＥＡＮＬＥＢＬＡＮＣＮꎬＭＥＮＥＴＲꎬＰＩＣＡＲＤＫꎬｅｔａｌ.ＣａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｐａｔｈｗａｙｍａｉｎｔａｉｎｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｕｐｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１９ꎬ５６(９):６５２１－６５３８.[４１]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＧＳＫ－３βｉｎｈｉｂｉｔｏｒＴＷＳ１１９ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(１０):７０２８－７０３６.[４２]ＷＡＮＧＴꎬＤＵＡＮＹＭꎬＦＵＱꎬｅｔａｌ.ＩＭ－１２ａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ－β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ９７(６):７０２－７０８.[４３]ＬＩＵＣꎬＳＵＮＳꎬＸＩＥＪꎬｅｔａｌ.ＧＬＰ－１ＲａｇｏｎｉｓｔＥｘｅｎｄｉｎ－４ｐｒｏ￣ｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｒｔＰＡａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－Ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ￣ｗａｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２ꎬ５９(６):３６４９－３６６４.[４４]ＲＥＮＷꎬＨＵＡＮＧＣꎬＣＨＵＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｐｔｉｄｅ５ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡｒｅｌａｔｅｄｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｒｅｐｅｒｆｕ￣ｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０２１ꎬ１８(２):２１９－２２６.[４５]ＺＨＡＮＧＬꎬＸＵＳꎬＷＵＸꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ２－(２－ｂｅｎｚｏｆｕ－ｒａｎｙｌ)－２－ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅａｎｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓ￣ｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｅｍｂｏｌｉｃｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃ￣ｃｌｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２０(１１):８０１.[４６]ＯＲＳＥＴＣꎬＡＲＫＥＬＩＵＳＫꎬＡＮＦＲＡＹＡꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＵ０１２６ａｎｄｒｔ－ＰＡｐｒｅｖｅｎｔｓａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２１ꎬ１１(１):１１９９３.[４７]ＫＮＥＣＨＴＴꎬＳＴＯＲＹＪꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙａｐ￣ｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓｔｏｅｘｐａｎｄｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(１２):２７５６.[４８]ＹＩＮＢꎬＬＩＤＤꎬＸＵＳＹꎬｅｔａｌ.Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａ￣ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔ－ＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１ｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒＤｉｓＴｒｅａｔꎬ２０１９(１５):１９９３－２００２.[４９]ＬＩＵＤＬꎬＨＯＮＧＺꎬＬＩＪＹꎬｅｔａｌ.ＰｈｔｈａｌｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅＣＤ２１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＤＡＭＰ(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１)ｃｌｅａｒａｎｃｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎꎬ２０２１ꎬ１８(１):１４３.[５０]ＬＩＹꎬＺＨＵＺＹꎬＬＵＢＷꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ２５(１２):１３４３－１３５２. [５１]ＩＳＭＡＥＬＳꎬＮＡＳＯＯＨＩＳꎬＹＯＯＡꎬｅｔａｌ.ＶｅｒａｐａｍｉｌａｓａｎａｄｊｕｎｃｔｔｈｅｒａｐｙｔｏｒｅｄｕｃｅｔＰＡｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＴＸＮＩＰ/ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２１ꎬ５８(８):３７９２－３８０４.[５２]ＬＵＤꎬＬＩＵＹꎬＭＡＩＨꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１８(１２):２２５.[５３]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＷＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔ￣ｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄＨＭＧＢ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０２０ꎬ１１(５):９６７－９８２.(收稿日期:２０２３－０４－２６)。