缺血性脑损害的病理机制

血栓形成的发病机制

l急性脑缺血通常起因子脑血管被血栓形成或栓

塞所闭塞。近代血栓形成的发病机制最早由

Rudolph virchow(1845)提出，就是著名的血栓

形成三大因紊：血管壁、血流及血液构成的改

变。事实上，这一概念在上一世纪已经被

JohnHunter暗示过。

l(一)血管内皮损伤目前已公认血管内皮损伤

(如由动脉粥祥硬化斑块溃疡、破裂或出血引起

的)是诱发血栓形成主要导因。

二、脑血流障碍与脑梗塞灶形成的病理机制

一)缺血时间窗无论由血栓或栓塞引起的脑血管闭塞，结果都是引起局部脑血流障碍，使脑缺血、缺氧。脑细胞是人体最娇贵的细胞，血流一旦完全阻断，6秒钟内神经元代谢即受影响；2分钟脑电活动停止；5分钟起能量代谢和离子平衡被破坏，ATP耗尽，膜离子泵功能障碍：K+流出，Na+Ca2+和水大量进入细胞内；持续5—10分钟神经元就发生不可逆损害。可见，要挽救脑组织就必须在不可逆损害发生前的短短时间内恢复血流供应。

近来的研究认为功能和代谢紊乱有更复杂的血流阈值模式：随着血流下降，蛋白合成首先受抑制(大约血流阈值为45ml(100g·min))，刺激无氧代谢(约35ml(100g/min)，神经介质释放、能量代谢紊乱[约20ml(100g/min)]，最后缺氧性去极化[＜15ml(100g·min)。除缺血程度外，缺血时间也起决定作用(缺血阈值与其交叉)。当脑血流长期减至10ml/100g／min，细胞传导机制和神经介质系统衰竭，神经毒性介质释放(如L-谷氨酸)，氧自由基和过氧脂质形成，神经元释放有神经毒性的血小板活化因子，这些均可损害细胞功能。

三、缺血半影带概念电机能衰竭与膜机能衰竭两个阈值的发现，导致半暗带概念的产生，即在严重缺血脑组织中心周围还存在无电兴奋性但仍存活的脑细胞。在这区域脑灌流处于“临界”水平，神经元功能由于组织代谢需要不能满足而降低，但细胞仍能维持离子平衡而存活。由于局部灌流储备利用达到最大程度，灌流压任何进一步下降，都可使仍存活的缺血半暗带神经元死亡．但也可因再灌流或放保护治疗而免于死亡。因此半暗带可定义为：有潜在可救活脑细胞的缺血边缘区。但半暗带并不完全是一个解剖学区域，更主要是一个血流动力学过程。在任何一个急性脑梗塞病人，无法知道。其缺血半暗带可能有多宽?会维持多久?以及在血流恢复后有多大程度的复原?但从近来PD的研究证明，在缺血脑卒中后有相当容积的、潜在存活的团组织，相对持久地存在。目前还不清楚多长的缺血时间重灌溉可以救活脑细胞或者可以从梗塞区中挽救神经元。换言之，有效治疗时间窗多长，仍不清楚

三、缺血性脑损害的病理机制

脑血流持续减至约1ML(100g·min)以下，脑梗塞发生，即使血流恢复再通，功

能也可能不恢复。引起缺血细胞死亡的机制仍没有精细确定，但有相当证据指出有三个环节起主要作用：兴奋性氨基酸的神经毒性：胞内钙浓度增加和自由基生成。被诱导的即早基因(immediate early genes)和热休克蛋白表达可能参与这一过程。缺血性脑损害的主要病理机制见固4—10

(三)兴奋性氨基酸(EAA)的神经毒性

谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质。约存在于30％的中枢突触中，并由突触前膜释放，突触后膜有5种亚型的兴奋性氨基酸受体：N—甲基D-门冬氨酸(NMDA)受体、使君子酸(AMPA)受体、海藻酸(K)受体、亲代谢型受体L-2—氨基—4磷酰丁酸(L-AP4)受体。其中NMDA受体功能在于触发长时程突触增强(LTP)效应，与学习、记忆有关，NMDA受体的离子通道开放，使Ca2+Na+内流，AMPA和K受体开放Na+K+阳离子通道，产生兴奋性突触后电位；亲代谢型受体兴奋促进质膜内磷脂酞肌醇(PIP2)水解，产生胞内第二信使：甘油二酯(DAG)和三磷酸肌酵(IP3)，对突触后神经元起慢兴奋作用。正常神经胶质细胞及神经末梢质膜上存在依赖Na+的高亲和性谷氨酸摄取系统，能在1—2MS内摄取兴奋过程释放至突触间隙内的谷氨酸。静息状态时，突触间隙内谷氨酸浓度仅1µM，而神经末梢脑内浓度为10MM，相差万倍。正如上述脑缺血、缺氧造成的能量代谢障碍，使胞外K+浓度升高，神经元去极化，引起神经末梢内谷氨酸大量释放并逆转神经未梢和胶质细胞的高亲和性摄取系统的活动：把脑浆内谷氨酸也大量排至胞外，使胞外浓度达5µM．持续过度刺激兴奋性氨基酸受体，主要导致NMDA受体操纵的CA2+通道(ROC)开放，大量CA2+内流；而AMPA和K受体引起的去极化反应可开放电压依赖性CA+2通道(VDC)，增加CA2+内流；亲代谢型受体激活产生的第二信使IP3，能使胞内CA2+库释放CA2+。胞内CA2+超载会引发以下一系列毒性反应，使神经元质变、坏死。培养的皮质神经元接触100µM的谷氨酸仅5分钟即演变、坏死。

五]磷脂膜降解和脂类介质的毒性作用大量Ca2+内流，澈活磷脂酶c和Ca2+，

使神经元富含磷脂的各种膜性结构降解，产生大量花生四烯酸(AA)和血小板活化因子(PAF)，在缺氧时AA经环氧化酶途径生成前列环素减少，而血栓索A2(TXA2)增加；经脂氧化溜途径产生的白三烯(LTs)增加。这两个途径都产生自由基。TXA2是强的血管收缩剂和血小板聚集剂，可促进血栓形成；附和LTs部可强烈收缩脑血管，刺激脑血管释放TXA2，促进白细胞和血小板粘阴，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血脑屏障开放，加重血管源性脑水肿。

(六)自由基与再灌流损伤自由基是任何原子、原于团或在外层轨道有未还原电

子的分子。因为共价化学链通常结合电子对占有轨道，所以，自由基可以看做是一个“打开”的或“半”价控的分子，并可解释其极端的活泼性。在任何需氧细胞的正常细胞过程可以产生少量自由基，如线粒体电子输送过程，容许氯接受单个电子，形成超氧基因(O2-)，然而它们有毒性，与之反应，可损伤蛋白、核团、脂类和其他分子如细胞外层的复合葡聚糖(如透明质酸)，含硫氨基酸和多不饱和脂肪酸(脑内有高比例)特别易受其伤害。脑缺血、缺氧后可通过线粒体呼吸链损伤、从代谢、白细胞等途径产生自由基。再灌流后氧供充分可大量生成自由基，引起瀑布式的自由基连锁反应。自由基主要攻击脂质膜结构中不饱和脂肪酸的多个不饱和双键，使之发生过氧化反应，导致脂质膜损伤，通透性增加，各种细胞器解体，加重细胞毒性脑水肿。自由基还可攻击血管内皮细胞膜．加重血管源性脑水肿。