阿魏酸钠对皮瓣缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展
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阿魏酸钠对缺血性脑损伤保护作用的研究进展
廖松岩;吴华璞;祝晓光
【期刊名称】《蚌埠医学院学报》
【年(卷),期】2005(030)004
【摘要】缺血性脑损伤(hypoxic isehemic brain damage,HIBD)是目前严重威胁人类健康的疾病之一,其损伤机制的研究正逐步深入,除兴奋性毒性、细胞内钙超载外,还包括细胞凋亡、炎症、自由基以及一氧化氮的损伤等。
阿魏酸钠(sodium fellalate,SF,当归素)是阿魏酸(ferulic acid)的钠盐,化学名称为3-甲氧基-4-羟基丙烯酸钠盐。
【总页数】2页(P375-封三)
【作者】廖松岩;吴华璞;祝晓光
【作者单位】蚌埠医学院,药理学教研室,安徽,蚌埠,233003;蚌埠医学院,药理学教研室,安徽,蚌埠,233003;蚌埠医学院,药理学教研室,安徽,蚌埠,233003
【正文语种】中文
【中图分类】R282.71
【相关文献】
1.阿魏酸钠对大脑神经系统保护作用的研究进展 [J], 刘文萍
2.阿魏酸钠对皮瓣缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展 [J], 陈英标;戴帆;卢强
3.阿魏酸钠对受损血管内皮细胞保护作用的研究进展 [J], 王增春;陈良万
4.EPO对缺血性卒中脑损伤的保护作用及机制研究进展 [J], 张斯佳; 罗玉敏
5.丙泊酚对缺血性脑损伤脑保护作用机制的研究进展 [J], 黄蕊;刘志刚
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阿魏酸钠预处理对急性缺血-再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡的影响刘紫东;张志;付伟【期刊名称】《中国急救医学》【年(卷),期】2013(033)006【摘要】目的探讨阿魏酸钠对急性缺血-再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡的保护机制.方法实验大鼠随机分为假手术组、急性心肌缺血-再灌注组(模型组)及阿魏酸钠低剂量预先给药组(55 mg/kg)和阿魏酸钠高剂量预先给药组(110 mg/kg).采用阻断大鼠左冠状动脉前降支40 min,再灌注180 min的方法,制备急性心肌缺血-再灌注损伤模型.低剂量、高剂量组分别于缺血前30 min通过尾静脉注射55 mg/kg 及110 mg/kg阿魏酸钠,假手术组、模型组注射等容积生理盐水.分别检测各组血清肌钙蛋白Ⅰ (cTnI)及血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)浓度;TUNEL法检测心肌细胞凋亡程度;Western blotting检测心肌细胞凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax 和Caspase-3的表达.结果与假手术组比较,缺血-再灌后各组大鼠的cTnI及NT-proBNP明显升高(均P<0.01).与模型组及低剂量组比较,高剂量组cTM及NT-proBNP明显降低(P<0.01);心肌细胞凋亡指数明显降低(P<0.01);促凋亡基因Bax和Caspase-3表达受到抑制,而抗凋亡基因Bcl-2的表达明显升高(P<0.01).低剂量组与模型组比较差异无统计学意义(P>0.05).结论高剂量阿魏酸钠预处理对缺血-再灌注损伤大鼠的心功能有明显的保护作用,其机制与抑制心肌细胞凋亡有关.%Objective To discuss the protective mechanism of sodium ferulate on myocardial cell apoptosis of acute ischemia-reperfusion injury inrats.Methods Experimental rats were randomly divided into:shamoperation group,acute myocardial ischemia-reperfusion group (model group),low dose sodium ferulate 55 mg/kg pretreatment group (low dose group) and high dose sodium ferulate 110 mg/kg pretreatment group (high dose group).Preparing the models of acute myocardial ischemia-reperfusion by ligating the left anterior descending coronary artery (LAD) for 40 min and reperfusion for 180 min.The following data was detected for all groups:Detecting the concentration of cardiac troponin Ⅰ (cTnI) and N-terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-ProBNP) inserum.Cardiomyocyte apoptosis was detected by TUNEL method and the expression of myocardial cell apoptosis related protein of Bcl-2,Bax and Caspase-3 was detected by Westem blotting method.Results The value of cTnI and NT-proBNP of ischemia-reperfusion group were increased compared with the sham operation group,(P <0.01).The value of cTnI and NT-proBNP of high dose group were decreased compared with the model group and low dose group (P <0.01) and also the myocardial cell apoptosis index (P <0.01).The expression of pro-apoptotic genes Bax and Caspase-3 was inhibited and the expression of anti-apoptosis gene Bcl-2 was improved in high dose group (P < 0.01) and there was no statistical significance between low dose group and model group.Conclusion It has a significant protective effect on the heart function of high dose sodium ferulate pretreatment of ischemia-reperfusion myocardial injury in rats and the mechanism is related to the inhibition of myocardial cell apoptosis.【总页数】4页(P550-553)【作者】刘紫东;张志;付伟【作者单位】121001辽宁锦州,辽宁医学院附属第三医院心内科;121001辽宁锦州,辽宁医学院附属第三医院心内科;121001辽宁锦州,辽宁医学院附属第三医院心内科【正文语种】中文【相关文献】1.蛇床子素后处理对大鼠心肌急性缺血/再灌注损伤心肌细胞凋亡的影响及其可能机制2.当归四逆汤成分组合预处理对心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌微血管内皮细胞凋亡的影响3.异丙肾上腺素预处理对心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡及氧化应激的影响4.阿魏酸钠对心肌缺血/再灌注损伤大鼠能量代谢的影响5.丹红注射液预处理对心肌缺血/再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡的影响因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
皮瓣缺血再灌注损伤的防治进展在整形外科,皮瓣被常规地应用于修复由外伤、肿瘤、切除手术或者先天畸形等引起的组织缺损。
经过多年来的基础和临床研究,皮瓣移植的成活率已有所增加,但临床上仍存在部分或全部坏死的病例。
究其原因,缺血再灌注(ischemia /reperfusion,I/R)损伤是皮瓣坏死的主要机制,学者们在研究中提出了一些治疗措施,如通过应用血管生长因子和干细胞移植来改善皮瓣血液循环、缺血预处理、氧自由基和炎性介质抑制剂减轻皮瓣缺血再灌注损伤等,本文将其最新研究进展综述如下。
1 改善皮瓣血液循环移植皮瓣可因缺血导致坏死,而防治皮瓣缺血的根本措施在于改善皮瓣血液循环、减轻缺血再灌注损伤。
应用促进新生血管生长的药物和干细胞移植可改善皮瓣血液循环,有效防治皮瓣缺血再灌注损伤。
1.1促进新生血管生长的药物:血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 能高效特异地促进血管内皮细胞的分裂和增殖,加速受损血管内皮的修复,达到预防再狭窄的目的[1]。
但VEGF在血浆中半衰期仅30~45min,这就难于在局部维持足够的VEGF浓度,从而使VEGF治疗受到限制[2],如何延长其作用时间,是当前研究热点。
王继红等[3]发现明胶海绵携带VEGF注射较直接注射VEGF更有利于促进皮瓣成活,因为明胶海绵可以延长VEGF在局部的作用时间,起到支架作用,为血管生成构建有利的微环境。
还有研究发现[4-5],以腺病毒为载体介导的VEGF-165基因可使肌皮瓣内CD31阳性的毛细血管、α平滑肌肌动蛋白阳性的微动脉数量增加,皮瓣坏死率降低;VEGF能够提高血管内皮细胞NO合成酶的表达及活性,促进NO的合成与释放,扩张血管,增加皮瓣血流。
最近,有研究发现VEGF和NO联合较单独应用能明显提高缺血皮瓣的成活率[6],可能和NO扩张血管,增加皮瓣血流,VEGF促进血管增生,抑制血栓形成,改善皮瓣血运,抑制缺血再灌注损伤有关。
阿魏酸钠合复方丹参注射液防治心肌缺血再灌注损伤的实验研究张以昆;周怀兵;刘钧超【期刊名称】《广西中医药》【年(卷),期】2003(026)004【摘要】目的:观察阿魏酸钠、复方丹参注射液及阿魏酸钠合复方丹参注射液对家兔心肌缺血、再灌注损伤的保护作用.方法:通过结扎家兔冠状动脉左前降支造成心肌缺血、再灌注损伤模型,于缺血前30 min各组分别静脉注射阿魏酸钠合复方丹参注射液(A组)、阿魏酸钠(B组)、复方丹参注射液(C组)和生理盐水(D组),观察在急性缺血及再灌注状态下家兔心功能、心律失常及ST段等指标的变化.结果:A组、B组、C组在缺血30min和再灌注30 min内,LVSP,±dp/dtmax值显著高于D组(P<0.05),而LVEDP值均低于D组(P<0.05);心肌缺血及再灌注损伤心律失常的发生率,A,B,C组分别为30%,50%,40%,而D组为100%,明显高于A,B,C组(P<0.05);同时,A,B,C组可明显降低心肌缺血后心电图标准Ⅱ导联ST段抬高的幅度和增加再灌注后ST段回落的程度,与D组比较有显著性差异(P<0.01).结论:阿魏酸钠、复方丹参注射液及阿魏酸钠合复方丹参注射液对心肌缺血再灌注损伤都有保护作用,但阿魏酸钠和复方丹参注射液1:1配伍应用与两药分别单用比较差异无显著性意义.【总页数】3页(P53-55)【作者】张以昆;周怀兵;刘钧超【作者单位】广西中医学院附属瑞康医院,530011,南宁市华东路10号;广西中医学院附属瑞康医院,530011,南宁市华东路10号;广西中医学院附属瑞康医院,530011,南宁市华东路10号【正文语种】中文【中图分类】R540.4+7【相关文献】1.阿魏酸钠对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护 [J], 刘辉;杨初蔚;刘宇飞2.阿魏酸钠对心肌缺血/再灌注损伤大鼠能量代谢的影响 [J], 李霞;马毅;何慧丽;张红果;曹军平3.阿魏酸钠保护大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用机制研究 [J], 孙慧萍;曹军平;徐丽;李霞;4.阿魏酸钠保护大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用机制研究 [J], 孙慧萍;曹军平;徐丽;李霞5.阿魏酸钠通过ERK信号通路干预大鼠心肌缺血再灌注损伤的实验研究 [J], 张博伦;王丽;胡雅光;林富;卢德永因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
阿魏酸钠对大鼠背部随意皮瓣成活影响的实验研究
的开题报告
一、研究背景
皮瓣移植是一种应用广泛的重建手术方法,但移植后的皮瓣是否能
存活直接关系到手术效果。
阿魏酸钠是一种促血管生长的物质,已被证
明能够促进皮肤组织再生,但对于其在皮瓣移植中的应用,尚未见有相
关研究报道。
二、研究目的
本研究旨在探究阿魏酸钠对大鼠背部随意皮瓣成活的影响及其作用
机制,为皮瓣移植手术提供新思路和理论支持。
三、研究内容
1. 建立大鼠背部随意皮瓣移植模型。
2. 将实验对象随机分成两组,一组注射阿魏酸钠,另一组注射生理
盐水,每天一次,持续14天。
3. 观察皮瓣移植后不同时间(1、3、7、14天)的皮瓣成活情况,
记录其创面愈合和皮肤色泽明亮度。
4. 采用免疫组化技术检测不同时间点移植部位的血管内皮生长因子(VEGF)表达水平。
5. 分析实验结果,探究阿魏酸钠对皮瓣移植成活的作用机制。
四、研究意义
本研究将为阿魏酸钠在皮瓣移植中的应用提供实验依据和理论支持,为皮瓣移植手术的成功实施提供新途径和参考。
同时,探究移植过程中VEGF的表达情况,有助于深入了解皮肤组织再生和血管分化的规律,对推动组织工程学和生物医学领域的研究和应用具有重要意义。
阿魏酸钠对皮瓣缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展皮瓣具有自身血供,又具有一定的厚度,因此在整形外科、骨科、创伤外科常使用皮瓣移植手术修复组织缺损畸形或用于器官再造,皮瓣在移植过程中,常出现缺血的过程,但当缺血的皮瓣恢复血流灌注后,有时反而出现部分或全部皮瓣坏死,严重影响手术疗效。
研究表明,这主要是由于皮瓣缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury i-ri)所致。
皮瓣缺血再灌注损伤的机制是由自由基、钙超载、白细胞等多因子介导的一系列复杂的病理生理过程,其具体机制尚未完全阐明[1]。
有研究证实,阿魏酸钠(sodium ferulate sf)具有清除自由基、抑制钙超载、抑制血小板聚集作用[2]。
本文就阿魏酸钠对皮瓣缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展综述如下。
1 阿魏酸钠的药理作用阿魏酸钠是阿魏酸(4-羟基-3甲基肉桂酸)的钠盐,阿魏酸的分子式为:c10h10o4,分子量为:194.18。
阿魏酸钠为非肽类内皮素受体拮抗剂[3]。
阿魏酸钠可抑制内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞的增殖,减轻血管内皮损伤,抑制血小板聚集,清除自由基,防止脂质过氧化[4]。
在心脑血管系统、消化系统、泌尿系统、中枢及周围神经系统、视觉系统等缺血再灌注损伤动物试验及临床研究中都有显著作用。
2 阿魏酸钠影响缺血再灌注损伤的作用机制2.1改善一氧化氮与内皮素的平衡,改善微循环:手术、缺血、应急等各种致损伤因素均会导致机体缺血组织释放各种炎症因子,导致一系列病理生理过程,从而影响组织成活。
目前,已知扩张血管作用最强的因子是一氧化氮(no),收缩血管作用最强的因子是内皮素(et)。
no既是一个有细胞毒性效应器作用的分子,也是生物体内许多信号传导系统中的信号分子,其中no作为气体血管舒张因子备受关注。
生物体内的no主要由一氧化氮合酶(nos)催化l-精氨酸末端胍基中的一个氮原子和氧分子反应生成。
生理浓度的no作为血管舒张因子能通过灭活氧自由基而舒张血管[5],在维持神经细胞的效应传递功能和血管舒缩功能,保证血管扩张、血液供应上具有重要作用[6]。
阿魏酸钠对移植皮瓣缺血再灌注损伤保护的实验研究陈刚;邱宇;腾跃辉;张鹏飞;高千;王宏伟【期刊名称】《中国美容医学》【年(卷),期】2013(22)17【摘要】目的:通过建立大鼠皮瓣移植损伤的动物模型,观察阿魏酸钠对皮瓣存活率的影响.方法:利用H&E染色分析皮瓣的损伤程度,利用免疫组化检测皮瓣组织中COX-2及H0-1的表达水平,利用ELISA法检测皮瓣组织中MPO、MDA、NO的含量以及外周血中TNF-α的表达水平.结果:在移植皮瓣缺血再灌注损伤模型中,相比于生理盐水处理组,阿魏酸钠处理可显著提高皮瓣的存活率,同时上调皮瓣组织中HO-1的表达水平,抑制COX-2通路的活化.在阿魏酸钠的作用下,皮瓣组织的MPO、MDA的含量明显下降,同时NO的合成增加,阿魏酸钠可显著抑制外周血中TNF-α的表达水平.结论:阿魏酸钠对移植皮瓣缺血再灌注损伤具有明显的保护作用,其作用机制与减少炎症反应,抑制氧化应激损伤密切相关.【总页数】5页(P1774-1778)【作者】陈刚;邱宇;腾跃辉;张鹏飞;高千;王宏伟【作者单位】江苏省中医院整形外科江苏南京210029;江苏省医学分子技术重点实验室·南京大学医学院江苏南京210093;江苏省医学分子技术重点实验室·南京大学医学院江苏南京210093;江苏省医学分子技术重点实验室·南京大学医学院江苏南京210093;江苏省医学分子技术重点实验室·南京大学医学院江苏南京210093;江苏省医学分子技术重点实验室·南京大学医学院江苏南京210093【正文语种】中文【中图分类】R622;R332【相关文献】1.阿魏酸钠合复方丹参注射液防治心肌缺血再灌注损伤的实验研究 [J], 张以昆;周怀兵;刘钧超2.阿魏酸钠对肾脏缺血再灌注损伤大鼠肾脏组织病理学影响的实验研究 [J], 周文华;刘树军;李兵;吴曼3.阿魏酸钠对皮瓣缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展 [J], 陈英标;戴帆;卢强4.阿魏酸钠对大鼠游离皮瓣缺血再灌注损伤的保护作用 [J], 王智;郅克谦;许志鹏;张瑞智5.阿魏酸钠通过ERK信号通路干预大鼠心肌缺血再灌注损伤的实验研究 [J], 张博伦;王丽;胡雅光;林富;卢德永因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
阿魏酸钠对皮瓣缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展皮瓣具有自身血供,又具有一定的厚度,因此在整形外科、骨科、创伤外科常使用皮瓣移植手术修复组织缺损畸形或用于器官再造,皮瓣在移植过程中,常出现缺血的过程,但当缺血的皮瓣恢复血流灌注后,有时反而出现部分或全部皮瓣坏死,严重影响手术疗效。
研究表明,这主要是由于皮瓣缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury i-ri)所致。
皮瓣缺血再灌注损伤的机制是由自由基、钙超载、白细胞等多因子介导的一系列复杂的病理生理过程,其具体机制尚未完全阐明[1]。
有研究证实,阿魏酸钠(sodium ferulate sf)具有清除自由基、抑制钙超载、抑制血小板聚集作用[2]。
本文就阿魏酸钠对皮瓣缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展综述如下。
1 阿魏酸钠的药理作用阿魏酸钠是阿魏酸(4-羟基-3甲基肉桂酸)的钠盐,阿魏酸的分子式为:c10h10o4,分子量为:194.18。
阿魏酸钠为非肽类内皮素受体拮抗剂[3]。
阿魏酸钠可抑制内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞的增殖,减轻血管内皮损伤,抑制血小板聚集,清除自由基,防止脂质过氧化[4]。
在心脑血管系统、消化系统、泌尿系统、中枢及周围神经系统、视觉系统等缺血再灌注损伤动物试验及临床研究中都有显著作用。
2 阿魏酸钠影响缺血再灌注损伤的作用机制2.1改善一氧化氮与内皮素的平衡,改善微循环:手术、缺血、应急等各种致损伤因素均会导致机体缺血组织释放各种炎症因子,导致一系列病理生理过程,从而影响组织成活。
目前,已知扩张血管作用最强的因子是一氧化氮(no),收缩血管作用最强的因子是内皮素(et)。
no既是一个有细胞毒性效应器作用的分子,也是生物体内许多信号传导系统中的信号分子,其中no作为气体血管舒张因子备受关注。
生物体内的no主要由一氧化氮合酶(nos)催化l-精氨酸末端胍基中的一个氮原子和氧分子反应生成。
生理浓度的no作为血管舒张因子能通过灭活氧自由基而舒张血管[5],在维持神经细胞的效应传递功能和血管舒缩功能,保证血管扩张、血液供应上具有重要作用[6]。
此外,还具有重要的抗血小板和白细胞粘附聚集作用。
et是由内皮细胞分泌的21个氨基酸残基组成的活性多肽[7]。
1988年,yanagisawa[7]首先由猪主动脉内皮细胞分离纯化。
et是目前为止所知作用最强、持续最久的缩血管活性多肽。
在正常组织中,et与no处于一种平衡状态,et上升可促进no合成增多。
no可对抗儿茶酚胺类、et等的缩血管作用,强烈扩张微血管,并可在血管内膜形成一层保护膜,防止血小板、中性粒细胞等粘附至内皮,抑制微血栓形成,避免dic的发生。
但no活性很强,过量产生也会损伤血管内皮细胞,引起组织充血、水肿,造成组织细胞的氧代谢障碍[8-9]。
tane等[10] 研究证实皮瓣掀起后蒂部组织中内皮素量急剧上升,并且注入内皮素能显著减少皮瓣的成活长度,而eta型受体拮抗剂fr139317可抵消其作用。
matsuzaki[11]观察到皮瓣缺血后内皮素量上升,可明显使细动脉收缩、痉挛,认为et量的增多是皮瓣部分坏死的重要原因。
宴泽等[12]通过试验证实,在皮瓣掀起初期使用内皮素受体拮抗剂,可中和内皮素强烈收缩血管的作用,从而有效改善皮瓣微循环,最终提高皮瓣成活面积。
廖健毅[13]在体外循环期间阿魏酸钠对血管内皮功能保护效应的试验中证实:阿魏酸钠可有效拮抗内皮素的分泌,促进no的生成。
陈莉芬等[14]也观察到,缺氧能明显增加et-1的分泌,阿魏酸钠能够抑制缺氧诱导的et-1的释放。
陈德森等[15]认为阿魏酸钠通过拮抗内皮素或者增加血管内皮细胞no合成,可能是其扩张冠脉,增加冠脉流量的主要原因。
2.2 减轻氧自由基损伤:由氧诱发的自由基称氧自由基。
缺血时,组织含氧量减少,作为电子受体的氧不足,当再灌注恢复组织氧供应时,也提供了大量电子受体,通过黄嘌呤氧化酶途径、中性粒细胞、线粒体等可使氧自由基在短时间内爆发增多。
自由基一旦生成,即可经其中间代谢产物不断生成新的自由基,形成连锁反应。
自由基可与各种细胞成分,如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应,造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。
自由基的损伤可致膜脂质过氧化增强,膜脂质过氧化的代谢产物之一为丙二醛(mda)。
丙二醛可以作为交联剂促进核酸、蛋白质及磷脂的交联,改变生物大分子的功能。
通过检测丙二醛的含量可以反映脂质过氧化的程度。
乔树宾等[16]在试验中给予大量自由基清除剂维生素c可有效减轻心肌缺血再灌注损伤。
外源性自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞受到严重损伤。
曾国华等[17]发现阿魏酸钠预处理对大鼠心肌细胞缺氧/复氧损伤有延迟保护作用,表现为:预处理对急性损伤后心肌细胞mda 含量显著减少,超氧化物歧化酶(sod)活性显著增加。
董江龙等[18]在先天性心脏病手术临床研究中,在体外循环液中加入阿魏酸钠,可减轻心肌再灌注损伤,也认为其可能的机制为抗脂质过氧化,降低mda的生成有关。
喻东亮等[19]在阿魏酸钠对体外循环肺保护作用的临床研究中,体外循环术前1周,实验组患者给予静脉滴注阿魏酸钠0.2g,每日两次,发现术后sod、tnf-a的增高幅度显著低于对照组,肺组织的中性粒细胞浸润也明显少于对照组,说明在体外循环手术前给予阿魏酸钠可有效抑制炎症反应,减轻肺组织缺血再灌注损伤。
贺德等[20]对四氯化碳(ccl4)致大鼠肝损伤的研究发现,阿魏酸钠可明显降低ccl4致肝损伤大鼠肝组织mda含量,血清alt、ast、ldh活性显著降低,sod和no含量显著增高。
王汝涛等[21]在试验中也观察到,阿魏酸乙酯可明显抑制由ccl4引起的小鼠急性肝损伤,减少mda的生成,同时诱导肝组织内sod的生成,增强机体解毒功能。
刘金舟等[22]以分离、夹闭肠系膜上动脉建立大鼠肠缺血再灌注模型,发现使用阿魏酸钠实验组,肠组织和血清中的sod活性明显升高,mda量和no释放明显降低,且这些作用与阿魏酸钠的效应有剂量相关性。
这说明阿魏酸钠应用于肠缺血再灌注损伤能产生较好的干预效果。
孙晶等[23]研究大鼠肾脏缺血再灌注损伤发现治疗组可明显减低cr、bun及mda含量,并提高sod 水平,说明阿魏酸钠对大鼠肾脏缺血再灌注损伤有保护作用,认为其机制可能与抗自由基、抗脂质过氧化有关。
曾凤等[24]在阿魏酸钠对大鼠慢性高眼压模型视网膜sod、mda影响的研究中,认为阿魏酸钠通过清除自由基或保护sod的活性,对持续高眼压大鼠视网膜氧化应激具有保护作用。
由此可见,阿魏酸钠对心肌[17-18]、肺[19]、肝脏[20-21]、肠[22]、肾脏[23]、视网膜[24] 等的缺血再灌注损伤,均可减轻缺血再灌注组织的脂质过氧化,减少mda的生成,提高sod的活性,从而保护组织免受缺血再灌注损伤。
2.3减轻钙超载:细胞内钙主要储存在线粒体与肌浆网。
组织缺血时,细胞无氧代谢增强,导致atp含量减少和细胞内酸中毒,这可引起钠泵活性降低,使细胞内的na+含量明显增高。
当再灌注时,细胞内高na+除激活钠泵外,还迅速激活na+/ ca2+交换蛋白,以反向转运方式加速na+向细胞外转运,同时将大量的ca2+运入胞浆。
另外再灌注时,可使组织间液的h+浓度迅速下降,而细胞内h+仍然很高,细胞膜两侧的h+浓度差可激活na+/ h+交换蛋白,促进细胞内h+排出,而使细胞外na+内流。
如果内流的na+不能被钠泵充分排出,细胞内高na+就可继发性激活na+/ ca2+交换蛋白,促进ca2+内流,加重细胞钙超载。
再灌注时还可生成大量的自由基,使细胞膜脂质过氧化, ca2+增多可激活磷脂酶,促进磷脂膜降解,这加重了膜结构破坏,进一步增加膜的通透性,细胞外ca2+顺浓度差内流增多。
自由基损伤与膜磷脂分解可造成肌浆网膜损伤,钙泵功能抑制,使肌浆网摄钙减少,胞浆钙浓度升高。
线粒体膜损伤可抑制氧化磷酸化,使atp生成减少,细胞膜和肌浆网钙泵能量供应不足,进一步促进钙超载的发生。
钙超载引起线粒体功能障碍,激活磷脂酶类、蛋白酶、核酸酶引起细胞损伤。
细胞内钙增多可通过增强ca2+依赖性蛋白酶活性,加速黄嘌呤脱氢酶转化成黄嘌呤氧化酶,从而促进自由基的生成。
刘季春等[25]研究表明,阿魏酸钠可降低缺血再灌注损伤所致心肌组织钙超载,改善心功能,其机制可能是阿魏酸钠调动心肌内源性保护机制,开放katp通道,加速心肌细胞3 期复极、ca2+内流减少,同时通过产生超极化电位或减慢去极化,防止na+-ca2+交换,最终缓解ca2+超载所致心肌损伤。
谷氨酸及其受体的兴奋性毒性是导致神经细胞内ca2+增高的重要机制[26]。
章军建等[27]在阿魏酸钠对培养的皮质神经细胞内游离ca2+的影响实验中,用培养大鼠大脑皮质建立离体的谷氨酸损伤模型,观察到在培养的神经细胞中加入谷氨酸后,神经细胞内ca2+浓度明显升高,乳酸脱氢酶也大量释放,加入阿魏酸钠后,神经细胞内ca2+浓度明显降低,乳酸脱氢酶释放也减少。
说明阿魏酸钠能抑制谷氨酸所引起的ca2+的升高,对缺血再灌注损伤的脑细胞有保护作用,其机制与阿魏酸钠阻滞受体依赖型钙通道,抑制钙超载有关。
王汝涛等[21]在研究阿魏酸乙酯的药理活性中,探讨了阿魏酸抗血小板聚集的可能作用机理。
adp可以通过打开血小板细胞膜上的ca2+通道引发细胞外ca2+内流,同时也激活磷酯酶c,产生三磷酸肌醇(ip3),促使细胞内的致密管系统释放ca2+,导致ca2+浓度升高。
故阿魏酸乙酯抑制adp诱导的血小板聚集的机理可能是抑制了细胞膜上的ca2+通道,使ca2+内流受阻,即通过抑制ca2+内流达到抑制血小板聚集的目的。
2.4减轻白细胞所致的炎症反应引起的损伤:白细胞介导的微血管损伤在缺血再灌注损伤的发病中起重要作用。
心肌、脑、肾和骨骼肌的无复流现象是由于缺血再灌注时,中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放引起中性粒细胞与内皮细胞发生固定、粘附,引起微血管机械堵塞所致。
再灌注损伤可降解细胞膜磷脂,释放出大量趋化因子,吸引大量中性粒细胞聚集于缺血区的血管内并进入组织。
再灌注期,中性粒细胞及内皮细胞表达粘附分子增强,激活的中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症因子tnf-a、il-1及il-6,引起血管内皮细胞和白细胞表面粘附分子暴露,两者亲和力增强。
近年nf-κb在炎症介质的转录、细胞信号转导中的作用备受关注。
nf-κb是一种可与免疫球蛋白k轻链基因增强子κb序列(gggactttc)特异结合的核转录因子。
它是由rel家族构成的二聚体蛋白,具有一个由300个氨基末端组成的rel同源结构域[28]。
在正常情况下, nf-κb蛋白分子中rel功能区与其抑制蛋白iκb 的5~7个锚蛋白重复序列结合形成无活性的三聚体,抑制nf-κb 分子由胞浆向核移位,阻止其活化。