人禽流感中西医结合诊疗专家共识(最全版)

人禽流感中西医结合诊疗专家共识（最全版）

人禽流感是由某些感染禽类的甲型流感病毒亚型毒株引起的急性呼吸道人兽共患传染病。自从中国香港1997年发现首例H5N1人禽流感和上海市2013年发现首例H7N9人禽流感以来，我国医学界从预防和治疗等多个层面进行了深入研究，早期、全程、有序介入，以及中西结合，已经被确认为临床救治的基本模式，其有效性和安全性也得到广泛肯定[1]。在此基础上，本课题组广泛查阅文献，并征求意见，形成本共识。

一、病原学与流行病学

(一)病原学

禽流感病毒属正黏病毒科甲型流感病毒属，病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80～120 nm，有囊膜。禽流感病毒基因组为分节段单股负链RNA，共有8个独立的RNA片段，每个RNA片段为1个基因[2]。片段1～3分别编码聚合酶PB2、PB1和PA，片段4编码血凝素蛋白(HA)，片段5编码核壳蛋白(NP)，片段6编码神经氨酸酶(NA)，片段7编码基质蛋白(M)，片段8编码非结构蛋白(NS)。聚合酶蛋白为病毒基因表达和复制所必需。HA和NA是流感病毒表面主要刺突蛋白，也是诱导机体产生中和抗体的主要抗原。M是一种非糖基化蛋白，在转录过程中产生2种mRNA，分别编码M1和M2，M除作为结构蛋白外，还参与调控病毒的转录和被感染细胞的胞核与胞质之间物质转运。NS包括2个开放的阅读框架，分别编码NS1和NS2。

依据外膜HA和NA蛋白抗原性不同，目前可将流感病毒分为18个H 亚型(H1～H18)和11个N亚型(N1～N11)。大多数禽流感病毒不会导致人类患病，目前能够感染人的禽流感病毒主要有H5、H7、H9和H10亚型。其中，H5N1、H7N9和H10N8感染人类后引起重症肺炎，称为高致病性禽流感(HPAI)[3]。

禽流感病毒普遍对热敏感，对低温抵抗力较强，65 ℃加热30 min或煮沸(100 ℃)2 min以上可灭活。病毒在较低温度粪便中可存活1周，在4 ℃水中可存活1个月，对酸性环境有一定抵抗力，在pH值为4.0的条件下也具有一定的存活能力。在有甘油存在的情况下可保持活力1年以上[4,5,6]。

(二)流行病学

H5N1自1997年开始出现，2003年至2016年7月19日，WHO 收到来自亚洲、非洲和北美洲的16个国家(阿塞拜疆、孟加拉国、柬埔寨、加拿大、中国、吉布提、埃及、印度尼西亚、伊拉克、老挝、缅甸、尼日利亚、巴基斯坦、泰国、土耳其和越南)报告的人感染H5N1患者854例，其中死亡450例，病死率为52.7%[7]。2013年3月至2016年8月17日，全球共报告798例人感染甲型H7N9禽流感病毒实验室确诊患者，其中死亡320例，病死率为40.1%[8,9]。从2013年11月至2014年2月，人感染H10N8患者在我国江西省南昌市确诊3例，2例死亡[3]。1.传染源：

主要为患禽流感或携带禽流感病毒的鸡、鸭、鹅、猪等家禽。患者是否为人禽流感的传染源尚待进一步确定。

2.传播途径：

主要经呼吸道传播，也可通过密切接触感染的禽类及其分泌物、排泄物、病毒污染的水或直接接触病毒被感染。目前尚缺乏人与人之间有效传播的确切证据。

3.高危人群：

人群普遍易感。在发病前1周内接触过禽类者，例如从事家禽养殖业者及其同地居住的家属，在发病前1周内到过家禽饲养、销售及宰杀等场所者，接触禽流感病毒感染材料的实验室工作人员以及与禽流感患者有密切接触的人员皆为高危人群。目前的研究提示，人感染禽流感病毒A(H7N9)患者的中位年龄为63岁，而人感染禽流感病毒A(H5N1)患者为26岁，重症甲型H1N1流感患者为25岁[3]。

二、发病机制与病因病理

人禽流感的主要发病机制是病毒表面的HA与呼吸道表面的纤毛柱状上皮细胞的特异性受体结合后进入细胞，并在细胞内复制。同时，NA协助病毒颗粒不断释放并播散，继续感染其他细胞，受感染的宿主细胞变性、坏死、溶解、脱落，产生炎性反应[4,5]。

病毒侵入呼吸道黏膜上皮细胞4～5 d后，基底细胞层病变扩展到支气管、细支气管、肺泡和支气管周围组织，引发全身毒血症样反应。病理解剖显示，支气管黏膜严重坏死；肺泡内大量淋巴细胞浸润，可见散在的出血灶和肺不张；肺透明膜形成[10,11,12,13]。

(一)禽流感病毒致病性分子机制

禽流感病毒基因组8个独立的RNA片段所编码的蛋白在病毒致病过程中均发挥一定作用[14,15,16,17,18,19]。高致病性禽流感病毒HA蛋白裂解位点含有多个连续性碱性氨基酸(Arg)，可以被多种胞内蛋白酶识别并裂解，而且碱性氨基酸的数目与病毒致病性相关[14]。NA茎部氨基酸的长度及序列存在着极大的差异，该区域的长度影响禽流感病毒的致病力，H5和H7亚型毒株的共同特点是NA蛋白颈部区域发生基因缺失[20]。(二)跨种传播

禽流感病毒HA识别α-2，3唾液酸受体，该类受体主要分布于禽肠道上皮细胞。在人体下呼吸道即呼吸细支气管和肺泡也广泛分布α-2，3唾液酸受体，而在主气管、支气管和细支气管仅少量分布，从而导致禽流感患者易重症化[21]。

猪呼吸道内同时存在α-2，6唾液酸受体和α-2，3唾液酸受体，它因此成为流感病毒不同毒株基因重组或重排、产生新亚型毒株的"混合器"[22]。

此外，NA和聚合酶蛋白也可以影响禽流感跨种间传播[23,24]。(三)炎性细胞组织浸润

气道上皮细胞是禽流感病毒最先感染的细胞，感染后上皮细胞分泌IL-6、TNF-α、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等多种细胞因子和趋化因子配体(CXCL)8、CXCL10、趋化因子CCL5等趋化因子，从而诱导多种炎性细胞迁移至感染局部[25]。病毒感染后炎性细胞浸润发挥双刃剑效应，一方面促进病毒清除，另一方面介导肺组织免疫病理损伤，而禽流感病情转归最终取决于究竟哪一方面占据优势[26]。

(四)细胞因子风暴

人禽流感病毒肺脏中的靶细胞主要是Ⅱ型肺泡上皮细胞，H5N1、H7N9病毒能够在这些细胞中复制，直接导致细胞的死亡。同时，病毒可能刺激机体大量产生各种细胞因子，造成所谓"细胞因子风暴"，引起多种细胞损伤，造成肺脏广泛的病变及渗出。在病毒感染之初，细胞因子主要由上皮细胞和内皮细胞分泌，包括IL-6、CXCL9、CXCL10、巨噬细胞趋化蛋白(MCP)1/CCL2和Ⅰ型/Ⅱ型干扰素等，这些细胞因子启动炎症应答并促进外周血白细胞浸润，中性粒细胞、单核细胞来源DC细胞、炎性单核细胞进一步分泌ROS、γ干扰素、TNF-α、IL-22等扩大炎症级联反应[27]。病毒引发的Ⅳ型变态反应是导致进行性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多脏器功能障碍综合征(MODS)等严重并发症的根本原因[28]。

(五)基本病理与演变规律

1.肺脏损伤：

为其中心病理环节。在发病初期影像学特点常表现为单侧肺叶大片密度增高模糊影，在短期内病变范围迅速扩展，出现双肺多叶段高密度影或毛玻璃样改变，形成特征性"白肺"表现，疾病后期多伴有纤维化的形成。病理检查发现细支气管及肺泡上皮坏死脱落、增生，肺泡腔内见成团的鳞状上皮化生；肺泡含气减少，充以多种渗出成分(浆液、纤维素、红细胞和中性粒细胞)，部分肺泡腔有明显透明膜形成；部分肺泡内渗出物机化；部分肺泡萎陷及代偿性气肿[4,5]。

中医认为，肺气通于天，疫疠之邪自口鼻而入，肺先受邪。肺司呼吸，其气宣发肃降，主通调水道，朝百脉，主治节。正邪交争，热邪深入，导