第59卷第12期化工学报V o l159No112 2008年12月Journal of Chemica l Industry and Engineering(China)December2008研究论文反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉张海霞,王洁欣,王立新,赵宏,邵磊,陈建峰(北京化工大学纳米材料先进制备技术与应用科学教育部重点实验室,北京100029)摘要:采用反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉,考察了表面活性剂类型、药物溶液浓度、体系温度和干燥方法对颗粒形貌和大小的影响,得到了适宜的微粉化条件。
实验分别利用扫描电镜(SEM)、X射线衍射(XRD)、红外光谱分析(FT-IR)和比表面积(BET)等分析方法对原料及产品的性质进行了表征。
研究结果表明:表面活性剂甲基纤维素(M C20)可以有效地控制颗粒形貌;改变溶液浓度及体系温度可以调整颗粒大小;混悬液经喷雾干燥得到的干粉是粒度分布均匀的团粒状类球形颗粒,粒径约为1L m。
微粉化产品为无定形,比表面积高于原料药。
此外,还探讨了团粒状类球形颗粒的形成机理。
关键词:阿托伐他汀钙;微粉化;反溶剂沉淀法中图分类号:T Q46016文献标识码:A文章编号:0438-1157(2008)12-3132-06 Preparation of microsized atorvastatin calciu m by an tisolvent precipitationZH AN G H aixia,WANG Jiexin,WAN G Lixin,ZH AO H on g,SHAO Lei,CHEN Jianfeng(K ey Labor ator y f or N anomater ials,M inistr y of Ed ucation,B eij ing Univ er sity ofChemical T echnology,Beij ing100029,China)Abstract:The m icrosized atorv astatin calcium w as prepared v ia the antiso lvent precipitation pro cess1The effects o f the ty pe o f surfactants,drug co ncentration,precipitatio n tem perature and drying metho d on particle m orpho logy and par ticle size w ere inv estig ated,and the optim um conditions w er e obtained1The as-prepared micr osized ato rvastatin calcium and the raw ator vastatin calcium were well characterized by scanning electron microscopy(SEM),pow der X-r ay diffraction(XRD),Fourier transform infrar ed spectrometry(FT-IR)and sur face area analyzer1T he results indicated that m ethyl cellulose(M C20)w as a suitable surfactant to contr ol the particle m orpho logy of atorvastatin calcium1A djusting drug concentration and sy stem temperature can easily co ntro l the particle size and distributio n1T he spray dried pow der w ith a m ean diameter of about1L m had a narro w par ticle size distribution and show ed the morpholog y of gr anular ag greg ates composed of smaller spheres1T he microsized ato rvastatin calcium pow der w as am orpho us,and the specific surface area of the microsized pro duct w as higher than the raw ator vastatin calcium1In addition,the possible fo rmation mechanism of g ranular ag greg ates co mpo sed of smaller spheres w as presented.Key words:atorv astatin calcium;micronization;antisolv ent precipitation2008-06-02收到初稿,2008-08-06收到修改稿。
联系人:陈建峰。
第一作者:张海霞(1981)),女,博士。
基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2007AA030207)。
Received date:2008-06-02.Correspon ding author:Prof.CHE N Jianfen g.E-mail:chenjf @mail1buct1edu1cnFoun dation item:supp orted by the H igh-tech Research an d Development Program of China(2007AA030207).引 言阿托伐他汀钙是一种组织选择性3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (H MG -CoA )还原酶抑制剂,可以竞争性地抑制胆固醇的生物合成,临床用于高胆固醇血症、以血清胆固醇升高为主的混合型高脂血症[1-2]。
目前,阿托伐他汀钙主要以片剂上市,临床使用疗效确切,效果显著。
但阿托伐他汀钙不溶于水(pH [4),在磷酸盐缓冲液中极微溶解(pH =618),且药物的生物利用度较低[3-4]。
研究表明,口服难溶性药物的溶出速率是限制其吸收及生物利用度的主要因素。
通常,药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系,因此,药物微粉化是提高药物溶出速率的重要途径[5-6]。
市售的阿托伐他汀钙原料为结晶型(Ñ型)粉末,颗粒较大,且粒度分布不均。
文献报道,无定形阿托伐他汀钙有利于促进药物在体内的吸收,增加药物的生物利用度[4]。
因此,有必要制备出颗粒较小、粒度分布均匀的无定形阿托伐他汀钙微粉。
传统的药物微粉化技术主要包括球磨法、气流粉碎法、超临界流体技术、沉淀法等[7-9]。
机械粉碎法是目前药厂广泛使用的药物微粉化方法,但机械粉碎法能耗大、效率低、产品粒度分布较宽。
Kim 等[3-4]报道了采用超临界流体技术制备无定形阿托伐他汀钙微粉,但超临界流体技术存在着设备投资大、收率低、难以工业化等缺点。
相比较而言,液相沉淀法具有成本低、易操作、易工业化等优点而显现出良好的应用前景[10-11]。
本文采用液相沉淀法中的反溶剂沉淀法,通过调整工艺条件,制备了分散性较好、粒度分布均匀的无定形阿托伐他汀钙微粉。
1 实验部分111 实验原料市售阿托伐他汀钙(AC)由北京迈劲医药科技有限公司提供,纯度为9915%,电镜照片如图1所示。
甲醇,分析纯,北京化学试剂公司。
Tw een 80、PEG 6000、甲基纤维素(M C 20),北京化学试剂公司。
去离子水为实验室自制。
112 阿托伐他汀钙微粉的制备11211 药物溶液 取一定量的(2、4、6、8或10g)阿托伐他汀钙原料药加到100m l 甲醇溶液中,搅拌使其溶解,得到一定浓度的阿托伐他汀钙甲醇图1 市售阿托伐他汀钙原料的电镜照片Fig 11 SEM image o f raw ator vastatin calcium溶液:20、40、60、80、100mg #ml -1。
11212 表面活性剂的水溶液 取015g 表面活性剂(PEG 6000、T w een 80或M C 20)加到500m l 去离子水中,搅拌使其溶解,得到表面活性剂浓度为1mg #m l -1的水溶液。
11213 阿托伐他汀钙混悬液的制备 将一定浓度的阿托伐他汀钙药物溶液,在1000r #min -1的磁力搅拌条件下,加到10倍体积的水溶液中。
由于阿托伐他汀钙不溶于水,因此立刻形成乳白色的混悬液。
磁力搅拌10min 后取适量浆料滴在玻璃片上观察颗粒形貌。
11214 阿托伐他汀钙干粉的制备 混悬液经喷雾干燥得到阿托伐他汀钙微粉。
喷雾干燥实验条件为:压缩空气压力固定在0165M Pa,进料速度为10m l #min -1,进口温度为120e 。
Labplant SD -Basic 喷雾干燥器(最高进口温度:200e ;标准0115mm 双流喷嘴)。
113 分析测试方法用SEM 进行形貌分析:将样品用双面导电胶粘在观察台上(混悬液滴在玻璃片上室温晾干,干粉直接洒在导电胶上),喷金,用JSM-6360型扫描电镜(EOL,日本)观察颗粒的形貌和大小。
并用Im ag e -Pr o Plus 软件(Versio n 510)求出颗粒的平均粒径。
傅里叶红外光谱分析(FT -IR):采用KBr 压片,用Nicolet -8700型傅里叶红外光谱仪(Nicolet,美国)在4000~500cm -1范围内进行红外扫描分析。
X 射线衍射分析(XRD):用XRD -6000型X 射线粉末衍射仪(Shimadzu,日本)在5b ~50b 范围内,以0105b 步长对样品进行扫面,分析其晶体结构。
比表面分析(BET ):用Asap 2010型#3133# 第12期 张海霞等:反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉(M icrom eritics,美国)比表面分析仪,用氮气吸附的方法测定阿托伐他汀钙粉体的比表面积,样品用量不少于2g 。
2 实验结果与分析211 不同实验条件对颗粒形貌和大小的影响21111 表面活性剂对颗粒形貌的影响 表面活性剂可以影响反溶剂沉淀法制备颗粒的形貌。
当甲醇溶液浓度为40mg #ml -1,体系温度为20e 时,考察了无表面活性剂及不同表面活性剂存在条件下所得到的阿托伐他汀钙混悬液中颗粒的形貌,结果如图2所示。
![一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/bfb1de79c950ad02de80d4d8d15abe23482f0315.png)
![一种阿托伐他汀钙片及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/3bf0ec95f424ccbff121dd36a32d7375a517c64d.png)
