Fas分子与肝细胞凋亡

细胞凋亡的研究进展细胞凋亡是细胞死亡的主要形式之一，其研究对于癌症等疾病的治疗有着重要意义。

近年来，随着生命科学的发展，细胞凋亡的研究也取得了重要进展。

一、细胞凋亡的介绍细胞凋亡是一种自我毁灭性的程序性死亡现象，是细胞在生理和病理过程中重要的调控方式。

细胞凋亡的发生通过一系列信号转导途径完成，在这个过程中，由各种促进或抑制细胞凋亡的基因在细胞内进行复杂的协调沟通，从而使得细胞执行命运生成出“凋亡体”。

二、细胞凋亡的信号转导在细胞凋亡过程中，最关键的信号传导系统是凋亡受体（TNF、FAS等）系统和线粒体（mitochondrial）系统。

在凋亡受体系统中，细胞表面的死亡受体与其配体（TNF、FASL等）结合后，激活Caspase酶级联反应，最终导致细胞凋亡；而线粒体系统与Bcl-2蛋白家族密切相关，当线粒体膜破裂后释放出Cytochrome C等蛋白质，激活Caspase-9酶级联反应，从而催化Caspase酶级联反应，在约20分钟后，可导致凋亡形态的细胞死亡。

三、细胞凋亡与肿瘤治疗细胞凋亡与肿瘤治疗密切相关。

不少肿瘤细胞具有抗凋亡能力，其特点是Caspase酶级联反应缺失或被抑制。

因此，研究细胞凋亡信号传导途径，理解抗凋亡机制，探讨凋亡途径的药物靶点，是治疗肿瘤的重要手段之一。

针对癌症的治疗，有一类治疗策略就是“死亡受体仲裁的肿瘤细胞特异性杀死（Tumor-specific killing via death receptor-mediated apoptosis）”。

这种策略是基于控制凋亡途径的免疫检查点，以诱导肿瘤细胞自我毁灭。

目前已有多个TNF家族成员和FAS成员免疫调节剂在临床试验中被应用，如抗PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂，均是针对细胞凋亡进行调控的治疗手段。

四、细胞凋亡的研究热点随着科技的发展，细胞凋亡的研究不断深入。

目前细胞凋亡领域的研究主要集中在以下三个热点领域：1、细胞自噬（Autophagy）与细胞凋亡：自噬是一种可调控的细胞质垃圾清除过程，与细胞凋亡密切相关。

肝星状细胞肝脏星状细胞占肝脏固有细胞总数的15%，占非实质细胞的30%左右。

HSC存在于Disse腔中，呈梭形或多边形，胞浆内有多个富含维生素A的脂滴，其细长的突起向外延伸环绕在血窦内皮细胞外面，是体内储存视黄醛衍生物的首要部位。

在正常肝脏中，星状细胞处于静止状态，不表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），增殖活性低，合成胶原能力低，其主要功能是贮存视黄醛类。

中文名肝星状细胞外文名hepatic stellate cell，HSC 科室肝胆外科简介肝星状细胞是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC)，各种致纤维化因素均把HSC 作为最终靶细胞。

肝星状细胞激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC)，各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，正常情况下肝星状细胞处于静止状态。

当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，肝星状细胞被激活，其表型由静止型转变为激活型。

激活的肝星状细胞一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高。

背景早在1876年，德国CarlvonKupffer在使用氯化金染色法研究肝脏的神经系统时无意中发现肝血窦周围有呈星状形态的细胞，将其命名为星状细胞（sternzellen）。

1898年，Kupffer用印度墨水对兔肝进行染色时，观察到能吞噬墨水颗粒的肝巨噬细胞，也就是后来人们为纪念Kupffer而命名的Kupffer细胞。

因为同样为星状形态，Kupffer 误把肝巨噬细胞和星状细胞混为一谈，认为星状细胞就是肝巨噬细胞。

这种观点在当时得到了广泛的认同。

直到1951年，日本学者ToshioIto通过光学显微镜发现人的肝窦周围有一种富含脂质小滴、并且有网状纤维包绕的细胞，并将之命名为伊东细胞（ItoCel1s）或贮脂细胞（fat-storingcells）。

1958年，Suzuki用银染色法在Disse腔内观察到这种星芒状的细胞，发现其突起与肝脏内的自主神经末梢相连系，他认为这种细胞能将来自肝内自主神经的冲动传递给肝实质细胞，并将其称为“间质细胞”；1966年，Bronfenmajor证实了伊东细胞的发现，又给该细胞起新名叫脂细胞（1ipocytes）；1971年，KenjiroWake采用电镜，结合氯化金染色法和苏丹红染色法发现Ito所描述的伊东细胞和Kupffer所发现的星状细胞原来是同一类型的细胞，并指出上述细胞既不同于肝窦内皮细胞，也不是肝内的巨噬细胞。

山东农业大学学报(自然科学版),2015,46(4):514-518VOL.46N0.42015 Journal of Shandong Agricultural University(Natural Science Edition)doi:10.3969/j.issn.1000-2324.2015.04.007细胞凋亡的信号通路谢昆,李兴权红河学院生命科学与技术学院,云南蒙自661199摘要:细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式，与自噬和坏死有明显的区别。

细胞凋亡的信号途径比较复杂，在凋亡诱导因子的刺激下经历不同的信号途径。

本文就细胞凋亡的三条信号通路——线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径做一综述，以便为人们进一步了解细胞凋亡发生的机制，从而对癌症及其他一些相关疾病的治疗奠定基础。

关键词:细胞凋亡;信号通路;线粒体途径;内质网途径;死亡受体途径中图法分类号:R329.2+8文献标识码:A文章编号:1000-2324(2015)04-0514-05The Signal Pathway of ApoptosisXIE Kun,LI Xing-quanDepartment of Life Science and Technology/Honghe University,Mengzi661199,ChinaAbstract:Apoptosis is a process of programmed cell death which distinguishes from autophagy and necrosis.The signal pathways of apoptosis are complex and different under apoptosis induced factor stimulating.Three kinds of signal pathways of apoptosis including Mitochondrial pathway,Endoplasmic Reticulum pathway and Death Receptor pathway were summarized in this review in order to make people further comprehend the mechanism of apoptosis，so that it should make a basis for us all to treat cancer and other related diseases.Keywords:Apoptosis;signal pathway;Mitochondrial pathway;Endoplasmic Reticulum pathway;Death Receptor pathway细胞凋亡是细胞程序性死亡（Program cell death，PCD）中特有的一种细胞死亡方式，是细胞在一系列内源性基因调控下发生的自然或生理性死亡过程。

第14章细胞凋亡与免疫PCD, programmed cell death第一节细胞凋亡概述诱导凋亡制剂：1、Ca＋＋/Mg++：为内源性DNA内切酶所依赖，Zn2＋能拮抗之.2、糖皮质激素：常见的凋亡诱导剂,机制为促进凋亡相关蛋白质合成，可被蛋白合成抑制剂抑制。

3、细胞因子：IL-2:可增强Fas途径介导的AICD,增加FasL的转录和表达,并抑制ＦＬＩＰ(Fas信号抑制剂)的转录和表达IL-10:可通过Fas/ FasL，使活动型SLE病人PBMC凋亡IL-12:促进TNF /TNFR途径引起的凋亡;IFN-γ:使高表达IFN-γR的T细胞凋亡；TNF、TGF- β：促进凋亡。

4、抗原：Ag结合sIgM，sIgM交联，PKC激活，胞内钙库释放，诱发细胞凋亡。

5、抗体：抗sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23等抗体诱导表达相应膜抗原的细胞发生凋亡。

6、超抗原及丝裂原：SAg金葡菌肠毒素诱导胸腺内DP细胞凋亡，PWM诱导T细胞凋亡抑制凋亡制剂⏹细胞因子：IL-2：可抑制糖皮质激素诱导的Ｔｈ1细胞的凋亡,其抑制凋亡的机制可能是通过蛋白激酶Ｃ(PKC)活化途径实现的； IL-4:可抑制糖皮质激素诱导的Th2细胞凋亡。

这可能是通过bcl-2的高表达或通过活化PKC途径实现的；IL-10:可抑制感染细胞的凋亡；IL-12:可抵抗60Ｃo,γ射线引起的小鼠骨髓细胞凋亡；IFN -γ:抑制低表达IFN –γR T细胞凋亡。

免疫相关的凋亡信号转倒(一)DR介导的信号途径⏹caspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶⏹caspase家族:酶作用点为天冬氨酸残基caspase 以酶原形式存在于胞内-激活-剪切caspase-2,8,10,9为起始（上游）caspasecaspase-3,6,7是凋亡效应（下游）caspase. caspase -3可以激活ＤＮＡ降解酶,降解ＤＮＡ导致细胞凋亡FasL+Fas －Fa多聚体化－Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protein with death domain)－（N端）FADD-DED+DED-proCaspase8(10)---DISCCas8(10)活化tBid－剪切和激活下游Cas pase 释放细胞色素C,pro-Cas2,3,9－激活Cas3、6、7 激活Cas9 －apoptosis(二)线粒体途径线粒体是各种死亡刺激的感受器。

细胞凋亡机制研究细胞凋亡是一种程序性死亡方式，也被称为细胞自杀。

它在多种生物过程中发挥重要作用，包括胚胎发育、组织发育、免疫应答和恶性肿瘤的治疗等。

近年来，对细胞凋亡机制的研究取得了突破性进展，在揭示细胞凋亡发生的调控机制方面起到了关键作用。

一、细胞凋亡的发现细胞凋亡最早是由美国科学家约翰·科尔文斯（John Kerr）于1972年首次发现。

当时，科尔文斯等人在病理切片中发现，细胞死亡并不是由坏死引起，而是由一种以细胞自身为中心的特殊过程所引发。

随后的研究表明，细胞凋亡是一种高度有序和精确的细胞死亡方式，与细胞内部的多个分子网络相互作用紧密相关。

二、细胞凋亡的调控机制细胞凋亡主要通过激活和执行的两个关键途径来实现，分别是内源性途径和外源性途径。

1. 内源性途径内源性途径也被称为线粒体途径或“内在途径”。

它主要通过线粒体释放细胞色素c来引发细胞凋亡。

当非正常细胞凋亡的诸多信号递减下降，线粒体在缺乏营养和增加刺激的刺激下，会释放细胞色素c到胞质中。

释放的细胞色素c将与凋亡蛋白激活因子Apaf-1和半胱天冬酶家族的初始蛋白caspase-9结合，形成多聚体，从而激活半胱天冬酶家族的执行蛋白caspase-3，导致细胞死亡。

2. 外源性途径外源性途径也被称为“死亡受体途径”。

它主要通过死亡受体的激活和信号传导来引发细胞凋亡。

外源性途径一般由细胞外部信号分子（如肿瘤坏死因子TNF-α等）的结合触发。

当这些外源性信号分子与死亡受体结合时，会引发激活一系列蛋白酶的级联反应，其中包括主要的执行蛋白酶caspase-8。

激活的caspase-8进一步激活其他半胱天冬酶家族的执行蛋白，最终导致细胞死亡。

三、细胞凋亡机制的调控因子在细胞凋亡过程中，有许多分子调控因子参与其中。

其中，Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡最重要的调控因子之一。

Bcl-2家族蛋白包括抑制细胞凋亡的成员（如Bcl-2、Bcl-XL）和促进细胞凋亡的成员（如Bax、Bad）。

２ Ｋｏ ｒ ｍａｉ Ｓ ｏ ｄ ｌ ｕ ｏｕ ｌ Ｅ， ｋ ｒ ｉｉ Ｐ，ＴｈｅｍｏｓＫ ， ｔａ．Ｔｒａ ｍｅ ｆ ｐ ｓ ｓ ｒ ｅ １ ｅ ｔ ｎｔｏ ｈｅ ａｏ ｅｌｌｒ ａ ｃｎ ｍａ ｔｃ ｌｕａ ｃ ｒ ｉｏ ｗｉｈ ｃｒ ｏ ｉｅ ｒ ｎ ｏ ｚ ｄ ｏ ｒ ｌｄ ｔ ｏ ｔ ｅ ｔｄ ：ａ ａ ｄ ｍｉｅ ｃ ｎｔｏｌ ｅ
加重 肝功 能损 害 是 临床用 药 时不 可 回避 的 问题 。本
实验 发现 实验 大 鼠对 奥 曲肽 有 良好 的 耐 受性 ， 物 动 生存 状 态 良好 ， 见 明显 毒 副作 用 ， Ｋｏ ｒｕ ｌ 未 与 ｕｏ ｍａｉ ｓ
１ 杨继金 ． 朱永法 ， 长京 ， 大 白鼠转移性 肝癌模型 的制作． 左 等． 中华 放射学杂 志． ９ ３ ２ ：２ —２ ． １ ９ ，７ １ ２１ ４
动 ，４ ８ｈ ２ ￣４ 达高峰 ， ～４ｄ肝细胞数恢 复原有水 ３
平 ，０ １ 脏 体 积恢 复 正 常 。本 实 验 同时 发 现 １￣ ５ｄ肝 手 术后 不 同时 相 应用 生长 抑 素对 肝功 能 和肝 细胞 增
殖的影响均是有限而相似 的。值得注意的是荷瘤组 与无 瘤 组 比较 肝 脏 再 生 和 肝 细 胞 增 殖 受 到 明显 抑
期 细胞 比率 （ Ｐ ） 指 标 ， 现 术 后 １周 是 无 瘤 或 ＳＦ为 发 荷 瘤治 疗组 与各 自对 照 组 比较 无 明显 差 异 ， 明 生 说 长 抑素 对手 术后 再 生期 肝 细胞 的增 殖没 有影 响 。已
（ 收稿 日期 ：０ １１—５ 修 回：０ １１—５ ２ ０ —０１ ２ ０ — １１ ）
均 阳性 细胞 数 ， 为 ＜ ２ ５ 一） ２ ６ ５ （Ｉ） 分 ５／（ ， ６／～ ０ － ， ９ ９ － ５ ６ ７ （Ｉ Ｉ ， ７ （Ｉ－ － ） ｌ／ ５／ － － ） ＞ ５／ － Ｉ Ｉ ４级 ； 表 达强 ９～ ９ －－ ６ ９ －－－ ６ 依

军事医学科学院硕士学位论文凋亡相关基因Ｆａｓ和ＦａｓＬ在胰腺癌中的表达学位申请人姓名：殷占新学号：********申请学科门类和级别；医学硕士导师：黎燕教授专业名称：免疫学专业代码：１００１０２年级：２０００年在职申请硕士学位培养单位：军事医学科学院基础医学研究所摘要细胞凋亡与肿瘤的关系是当今医学科学领域研究的热点之一，许多证据表明肿瘤的生物学特性不仅与瘤细胞的增殖而且与其凋亡密切相关，Ｆａｓ和ＦａｓＬ基因的编码产物是重要的介导凋亡信号转导的受体和配体。

胰腺癌发病率近年来在我国呈上升趋势。

研究细胞凋亡相关基因Ｆａｓ和ＦａｓＬ在胰腺癌组织中的表达对于探讨胰腺癌的发生、发展机制具有重要的临床意义。

目的：研究细胞凋亡相关基因Ｆａｓ和ＦａｓＬ在胰腺癌组织中的表达及意义。

方法：采用免疫组织化学技术观察Ｆａｓ及ＦａｓＬ蛋白的表达，用原位末端标记法检测细胞凋亡。

结果：４０例胰腺癌中Ｆａｓ和ＦａｓＬ阳性３０例，阳性率７６．５％；用于对照的１０例癌旁正常胰腺组织Ｆａｓ和ＦａｓＬ阳性ｌ例，阳性率１０％，Ｆａｓ和ＦａｓＬ在胰腺癌中表达高于对照组（Ｐ（０．０１）；在正常胰腺组织连续切片中未发现ＴｄＴ酶标记的ＤＮＡ３７－ＯＨ末端，提示无细胞凋亡，在胰腺癌标本中用ＴｄＴ酶标记的ＤＮＡ３Ｉ－ＯＨ末端分析连续切片表明，大多数癌细胞未发生细胞凋亡，在４０例胰腺癌中仅有３例发现约１０％的癌细胞凋亡。

结论：Ｆａｓ和ＦａｓＬ参与了大部分胰腺癌的凋亡调变，胰腺癌在发生分化过程中，可能部分获得了逃逸Ｆａｓ介导的凋亡功能，关键词：ＦａｓＦａｓＬ凋亡胰腺癌免疫组织化学原位末端标记军事医学科学院硕士学位论文ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦａｓａｎｄＦａｓＬＧｅｎｅｉｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒＰｏｓｔｇｒａｔｕａｔｅｓｔｕｄｅｎｔ：ＹｉｎＺｈａｎＸｉｎ１、ｌｔｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＬｉＹｈｎＡｂｓｔｒａｃｔＲｅｃｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｉｓａｈｏｔｐｏｉｎｔｏｆｓｔｕｄｙｉｎｍｅｄｉｃａｌｓｃｉｅｎｃｅｓ．ＡｌｏｔｏｆｐｉｅｃｅｓｏｆｅｖｉｄｅｎｃｅｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｕｍｏｒａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔＯｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄ‘ａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ．ＰｒｏｔｅｉｎｓｅｎｃｏｄｅｄｂｙＦａｓｇｅｎｅａｎｄＦａｓｌｉｇａｎｄ（ＦａｓＵｇｅｎｅａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｌｉｇａｎｄ，ｗｈｉｃｈｍｅｄｉａｔｅｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ（ＰＣ）ａｒｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｉｎＣｈｉｎａ．ＩｔｍａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｇｒｅａｔｌｙｔｏｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｎｅｓｉｓｏｆｎｅｏｐｌａｓｍｂｙｓｔｕｄｙｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅＦａｓａｎｄＦａｓＬｉｎｃａｎｃｅｒｏｕｓｄｓｓｕｅ．Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＩｍｍｏｕｎｏｐｒｏａｐｏｐｔｏｓｉｓｇｅｎｅＦａｓａｎｄＦａｓＬｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａＩｔｅｃｈｎｉｑｕｅｗａｓｕｓｅｄｔＯｏｂｓｅｒｖｅＦａｓａｎｄＦａｓＬｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｔｉｓｓｕｅｓ．ＤＮＡ３／－ＯＨｅｎｄｌａｂｅｌｉｎｇＷａｓｕｓｅｄｔＯｄｅｔｅｃｔａｐｏｐｔｏｆｉｃｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｅｌｌｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＦａｓａｎｄＦａｓＬｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ”ａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ．３０ｅａｓｅｓｆｒｏｍ４０ｏｆＦａｓａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄ１ｃａｓｅｓｆｒｏｍ１０ｎｏｒｍａｌｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｉｓｓｕｅ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＦａｓＬｉｎＰＣｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｍｏｒｍａｌｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｉｓｓｕｅ（Ｐ‘Ｏ．０１）；ａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｏｎｌｙ３ｏｆ４０ｃａｎｃｅｒｓｉｇｎａｌｗａｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ１０％ｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｓａｍｐｌｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＦａｓａｎｄＦａｓＬａｍｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｍｏｓｔｏｆｔｈｅＰＣ，ＦａｓａｎｄＦａｓＬｍａｙｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＰＣ，ｂｕｔＰＣｍａｙｈａｖｅｐａｒｔｌｙＦａｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ａｄａｐｔｅｄｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｅｖａｓｉｏｎＫｅｙｗｏｒｄｓ：ＦａｓＦａｓＬａｐｏｐｔｏｓｉｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｍｍｏｕｎｅｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｔｅｃｈｎｉｑｕｅＤＮＡ３７－ＯＨｅｎｄｌａｂｅｌｉｎｇ军事医学科学院硕士学位论文一．ＩＩ刖置细胞凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）又称细胞程序性死亡（ＰＣＤ），它是一种主动耗能的且多种基因参与调控的细胞自我毁灭过程。

细胞凋亡又叫程序性细胞死亡或者细胞的自杀性死亡，是机体固有的一种自我调节形式。

当细胞凋亡受到抑制或者凋亡过度，打破了机体的平衡能力时，就会导致疾病的发生。

氧化应激是机体受到各种因素刺激时，体内产生过多高分子活性物质而引起组织和细胞损伤的过程，细胞内的氧化还原平衡受到破坏，从而影响多种信号转导通路。

转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor E2-related fator2，Nrf2）是一个在全身表达的一种转录因子，主要在一些代谢性器官表达，如肝脏、肾脏、神经系统、皮肤[1]等，参与到各种细胞生命活动中，包括维持氧化还原平衡、代谢、增殖和凋亡。

此外，多方面的证据表明其在肝脏的损伤和修复中起到了重要的作用[2，3]。

研究表明，Nrf2可抑制细胞凋亡和促进细胞再生。

本文主要归纳了Nrf2信号通路及其在氧化应激下肝细胞凋亡中的作用，探讨其在临床治疗中的指导意义。

1肝细胞凋亡肝脏是人体重要的解毒、代谢、合成器官，可抵御有害物质对人体的侵害。

但当肝细胞受到一些因素的影响时，会出现过度的凋亡，引发一系列病理变化，导致疾病的发生。

以往人们认为肝细胞凋亡受到两个途径调控：1）外源性（死亡受体途径）：基本机制是Fas系统的激活，当细胞在接受凋亡信号（如TNF-α、FASL等）后，Fas和细胞膜上FasL受体相结合，激活了细胞凋亡通路[4]。

细胞表面分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白相结合，procaspases募集在受体周围并相互活化，产生级联反应，启动细胞凋亡。

2）内源性（线粒体途径）：当肝细胞受到多种信号（如：活性氧、钙离子、P53等）刺激时，可导致线粒体外膜通透性增加和膜电位的下降，线粒体内膜上的细胞色C（Cytochrome C，Cyt-c）释放到胞质中，并与胞质内的凋亡肽酶激活因子-1、ATP等结合形成凋亡小体，活化了Pro-caspase-9并激活下游的促凋亡蛋白激酶，不但使得DNA降解为寡聚核苷酸片段，同时将肝细胞骨架拆散，切断其与周围的联系，诱导了肝细胞表达促凋亡信号，引发细胞凋亡[5]。

肝细胞损伤时血清sFas和sFasL的变化
沈建人
【期刊名称】《浙江临床医学》
【年(卷),期】2006(008)007
【摘要】细胞毒性T淋巴细胞介导的细胞免疫在病毒性肝炎的发病过程中起着重要作用，主要是通过FasL介导Fas阳性的肝细胞调亡。

Fas抗原和FasL是细胞表面的两种跨膜糖蛋白Fas，主要分布于人B、T淋巴细胞、肝胆管细胞、肺组织细胞等，而FasL则主要分布于活化的T淋巴细胞和自然杀伤细胞。

Fas和FasL可通过分泌或脱落至细胞外，分别成为可溶性Fas（sFas）和可溶性FasL（sFasL），在诱导肝细胞调亡中发挥重要作用。

本文拟通过检测肝细胞损伤时血清sFas和sFasL的水平，探讨其临床意义。

【总页数】2页(P756-757)
【作者】沈建人
【作者单位】313200,浙江省德清县人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
1.新生儿缺氧缺血性脑病血清中sFas/sFasl水平变化的结果研究 [J], 于本章
2.老年缺血性脑卒中患者血清sFas和sFasL水平变化及临床意义 [J], 吴春芳;赵雪艳;陈勇;张起顺
3.肾移植受者血清sFas和sFasL变化及在早期急性排异反应预测中的应用 [J], 宋洁;李辉;张晓东;李瑛
4.急性心肌梗死合并糖尿病患者血清细胞凋亡因子sFas和sFasL的变化及意义[J], 曹树军;程国杰;崔亮
5.哮喘患儿血清sFas、sFasL、Eotaxin的变化及其意义 [J], WU Ai-ping;ZHU Bin
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TNF-R1 Mit TRADD Cyt c Caseff
Protein degradation
Cell death
DNase
Caspase活化的三种方式
Caspase的活化
Caspase-independent signaling pathways
Mitochondrial Control of Apoptosis
细胞凋亡的信号转导通路
• 死亡受体信号通路 • 线粒体信号通路
• 内质网和高尔基体的信号通路
• 细胞凋亡的基因调控
Apoptosis----------Death Receptor Signaling
TNF eceptor superfamily
Apoptosis
FasL TNF
Fas FADD Cas8
细胞凋亡的信号转导通路?死亡受体信号通路?线粒体信号通路?内质网和高尔基体的信号通路?细胞凋亡的基因调控apoptosisdeathreceptorsignalingtnfreceptorsuperfamilyapoptosiscelldeathfasfasltnfr1tnftraddfaddcas8caseffmitcytcproteindegradationdnasecaspase活化的三种方式caspase的活化caspaseindependentsignalingpathwaysmitochondrialcontrolofapoptosis内质网内钙离子稳态的改变可作用于内质网功能的多个环节引发细胞凋亡
Apoptosis Assays
内质网信号通路
内质网内钙离子稳态的改变可作用于内质网功 能的多个环节，引发细胞凋亡。内质网钙离子的 释放在多种凋亡实验中被观察到。内质网的钙释 放参与Bad和caspase在不同诱因凋亡中的激活。 破坏内质网内钙离子的稳态可以导致内质网应 激，包括内质网超负荷反应，激活凋亡通路。其 中内质网超负荷反应以激活转录因子NF-kB为主要 特点，启动多种前炎性蛋白和细胞粘附分子的转 录表达，对凋亡进行调控。

凋亡途径三种凋亡途径：第一种称为外在途径(extrinsic pathway),由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族(tumour necrosis factor receptor,TNF-R)引发;另一种称为内在途径(intrinsic pathway)或线粒体途径(mitochondrial pathway),由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所起始(Nicholson,1999;Denault和Salvesen,2003);第三种途径是内质网应激所导致的caspase-12的活化,从而导致凋亡细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。

其中研究较多的有ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、c-myc、p53、ATM等。

最早发现人类中与线虫ced-3同源的基因是ICE，即：白介素-1 β转换酶（Interleukin-1 β-converting enzyme）基因，因该酶能将白介素前体切割为活性分子，故名。

通过cDNA杂交和查找基因组数据库，在人类细胞中已发现11个ICE同源物[2]，分为2个亚族（subgroup）：ICE亚族和CED-3家族，前者参与炎症反应，后者参与细胞凋亡，又分为两类：一类为执行者（executioner 或effector），如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一类为启动者（initiator），如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。

细胞中还具有caspase的抑制因子，称为IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族。

它们能通过BIR结构域（baculovirus IAP repeats domain）与caspase结合，抑制其活性，如XIAP。

细胞凋亡调节基因表达机制细胞凋亡是细胞生命周期中的重要过程，对于维持组织稳态和机体健康至关重要。

细胞凋亡的调节涉及许多关键基因的表达和调控，这些基因通过不同的途径参与细胞凋亡的调控。

本文将介绍细胞凋亡的概念、机制及其调节基因的表达机制。

细胞凋亡是细胞主动死亡的一种形式，通过程序性的细胞死亡过程来消除异常细胞或多余细胞，以维持组织稳态和机体健康。

细胞凋亡通常通过两个主要的途径实现：外源性途径（受体介导的途径）和内源性途径（线粒体介导的途径）。

外源性途径主要通过细胞表面的死亡受体与相应配体结合来触发细胞凋亡。

典型的外源性途径包括Fas/FasL途径和Tumor Necrosis Factor (TNF)/TNF receptor (TNFR)途径。

当这些受体结合它们的配体时，会形成相应的受体复合物，进而活化下游的信号分子，最终导致细胞内凋亡信号的传递和执行。

内源性途径主要通过线粒体参与的细胞内凋亡途径来触发细胞凋亡。

在这个途径中，线粒体膜潜电差的丧失通常是一个关键步骤，它导致线粒体的透性转变，释放出胞色素C等凋亡相关的分子，激活caspase家族酶，从而引发细胞凋亡的级联反应。

细胞凋亡的调节机制涉及多个基因的表达和调控。

下面将介绍一些重要的细胞凋亡调节基因及其表达机制。

Bcl-2家族是细胞凋亡调节的重要基因家族，其成员包括抑制凋亡的Bcl-2、Bcl-XL等和促进细胞凋亡的Bax、Bad等。

Bcl-2家族成员之间相互作用，形成复合物，从而影响线粒体膜潜电差的丧失和细胞凋亡的执行。

Bcl-2等抑制凋亡成员通过抑制线粒体膜潜电差的丧失和胞色素C的释放来抑制细胞凋亡。

而促进凋亡成员Bax等则通过形成孔道或直接与线粒体膜相互作用，导致线粒体膜潜电差的丧失和胞色素C的释放，从而促进细胞凋亡的发生。

Bcl-2家族成员的表达受到多种调控机制的影响，包括转录水平上的调控、翻译后修饰以及蛋白质的稳定性调控等。

另一个重要的细胞凋亡调节基因是p53。

6532658〔8〕　Sedgiwck JB et al.J Immuriol Methods,1996;198(1):15224〔9〕　Mahbubani M J et al.Curr Microbiol,1998;36(2):1072113〔10〕　Hulten K et al.G astroenterology,1996;110(4):103121035〔11〕　Czajka J et al.J Appl Bacteriol,1996;81(6):6012607〔12〕　Pyle BH et al.Appl Environ Microbiol,1999;65(5):1966〔13〕　Tan W et al.J Microbiol Methods,1999;37(1):87291〔14〕　G agne A et al.J Clin Microbiol,1998;36(1):2512254〔15〕　Osaki T et al.K ansenshogaku Zasshi,1997;71(7):628〔16〕　Nibbeling HA et al.Acta Trop,1997;66(2):85292文章编号:10012103X(2000)0120008205003　Fas在人体的表达及其意义胡中波(同济医科大学附属协和医院血液病研究所,湖北武汉　430022)摘要:Fas是细胞表面诱导凋亡的分子,表达于胸腺细胞、激活的淋巴细胞、病毒感染细胞、部分肿瘤细胞和其它一些组织和细胞,对于T、B细胞的个体发育、细胞毒T细胞(CT L)和自然杀伤细胞(NK cell)的细胞毒作用、免疫赦免部位的维持、移植排斥作用和组织细胞的自稳调节有重要作用。

Fas功能异常涉及肿瘤免疫逃避、自身免疫病、骨髓功能缺陷病和AIDS、肝炎等病毒感染性疾病等,本文拟就有关内容作一综述。

关键词:Fas;细胞凋亡;细胞毒作用;免疫赦免;肿瘤发生;自身免疫病中图分类号:R392111 文献标识码:A Fas(Apo21、CD95)是细胞表面的蛋白受体分子,分布于多种组织细胞,少量以可溶性形式存在血浆中。

细胞凋亡相关基因细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，常常在胚胎发育、组织再生、免疫反应、恶性肿瘤等生理和病理过程中发挥着重要的作用。

细胞凋亡的早期和晚期事件涉及到复杂的信号转导网络和大量的基因，其中细胞凋亡相关基因是至关重要的活性基因。

它们参与细胞凋亡的调节、诱导和执行，是指导细胞凋亡发生和进行的“指挥员”。

这篇文档将详细介绍细胞凋亡相关基因的分类、生理功能和调控机制。

一、细胞凋亡相关基因的分类细胞凋亡相关基因包括：调节基因、信号转导基因、执行基因和抑制基因等几类。

它们的分类方式如下：1、调节基因：主要负责调节细胞凋亡的发生和过程，如Bcl-2家族基因、p53等。

2、信号转导基因：是指在体内信号转导途径中作为新响应器、信号发生器等的基因，如Caspase家族基因、PARP基因、Fas/CD95基因等。

3、执行基因：是维持正常细胞减数分裂、细胞分化和细胞死亡等基本细胞功能的实施者，如Caspase家族基因、caspase激活剂Smac等。

4、抑制基因：是调节细胞凋亡的重要因素，如XIAP、Bcl-2等。

二、细胞凋亡相关基因的生理功能1、调节细胞凋亡的荷尔蒙调节细胞凋亡的主要信号分子是荷尔蒙，它们能够结合其特定的受体在细胞内导致一系列的生化反应，最终分裂或死亡。

荷尔蒙激活p53、Bcl-2和其他一些调节细胞凋亡的基因，从而加速或抑制细胞凋亡的发生。

2、参与发育与生长的基因许多参与生发周期和器官发育的基因都参与了细胞凋亡的调节与执行。

如Bcl-2家族的基因在囊泡期的卵胞凋亡中起重要作用。

同时，一些胚胎发育过程中的基因如Caspase-3、Caspase-7等也可以诱导胚胎凋亡。

3、参与细胞免疫的基因细胞凋亡在免疫系统中发挥着重要的作用，通过清除老化、擦伤和受感染的细胞来防止病变。

一些与免疫相关的基因如Fas/CD95、TNF-α等都能够诱导细胞凋亡。

4、参与肿瘤发生和治疗的基因许多肿瘤细胞通过不同的途径逃避细胞凋亡的调节和执行，从而导致肿瘤的形成和发展。

从肝细胞凋亡角度看内毒素在致肝脏损伤中的作用
翁银标;敖平星;高洪
【期刊名称】《中国畜牧兽医》
【年(卷),期】2006(33)7
【摘要】细胞凋亡的发现及其研究的不断深入,使得人们得以从细胞凋亡的角度解释疾病的发生机制.无论是抗肝细胞凋亡有关的核转录因子κB和bcl-2,还是与促肝细胞凋亡有关的Fas/FasL系统和肿瘤坏死因子,在内毒素诱导的肝细胞凋亡中都起着一定作用.从凋亡的角度阐明内毒素致肝脏损伤的机制将有助于进一步理解内毒素的生物学特性和治疗由内毒素引起的相关疾病.
【总页数】3页(PG12-G14)
【作者】翁银标;敖平星;高洪
【作者单位】云南农业大学动物科学技术学院,昆明,650201;云南农业大学动物科学技术学院,昆明,650201;云南农业大学动物科学技术学院,昆明,650201
【正文语种】中文
【中图分类】S852.4+4
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