透析患者心血管疾病的非传统危险因素的思考

・２　ｌ　０　・　中国血液净化２０１３年４月第１２卷第４期Ｃｈｉｎ　ＪＢｌｏｏｄＰｕｒｉｆ，Ａｐｒｉｌ，２０１３，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．４　透析患者心血管疾病的非传统危险因素的思考　张威袁伟杰　中图分类号：Ｒ３１８．１６　文献标识码：Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉ　ＳＳｎ．１６７１—４０９１．２０１３．０４．００９　

慢性肾脏疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）　患者发生心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，　ＣＶＤ）的风险远高于正常人群，而透析患者ＣＶＤ发生　率更是达到普通人群的１０￣３０倍，是５０％以上肾脏　病患者死亡的主要原因。美国１项统计资料表明透　析患者约６０％的心源性死亡原因归咎于心脏停搏和　心律不齐。然而，传统心血管危险因素（高龄、男性、　吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症等）不能充分预　测和评估透析患者ＣＶＤ的发生风险，有统计表明，传　统危险因素最多可解释５０％的心血管事件。几项大　规模的临床试验发现，传统危险因素纠正之后，如　增加透析剂量、积极调脂治疗、ＲＡＡＳ系统阻滞等并　未明显改善不良预后，有些研究甚至得到了“反流　行病学”的结果。因此，一些非传统危险因素的研　究逐渐受到重视。本文将从炎症反应、氧化应激、贫　血、内皮受损、血管钙化、营养失衡和容量负荷过　重等方面对透析患者心血管疾病的非传统危险因素　加以介绍。　１　慢性炎症　长期接受透析治疗的终末期肾脏病（Ｅｎｄ—ｓｔａｇｅ　Ｒｅｎａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）患者机体处于持续的微炎症　状态，Ｃ一反应蛋白（Ｃ－Ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）和白　介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）一６作为重要的炎症因子，在　预测透析患者全因死亡率和心血管不良事件方面具　有重要意义…。另外，一些炎症因子如ＩＬ一１８、白　细胞、纤维蛋白原、透明质酸、髓过氧化物酶、血　浆五聚素３等升高均可能与透析患者心血管事件和　不良预后有关。但由于个体原因，不同患者体内炎　症因子的组成差异较大，故每一种炎症因子的确切　作用机制及临床价值还需进一步研究评估。也有研　究发现，一些透析相关的慢性感染和氧化应激、牙　周炎、菌膜形成等均可通过激活ＮＦ—Ｋ　Ｂ转录因子　

・讲座与综述・　而促进炎症介质的基因表达，参与炎症反应当中，　导致心血管不良事件的发生。然而有研究提示，ＩＬ－　６对于不同种族的透析患者ＣＶＤ的预测所得结论也　不统一，还需要更具针对性的干预试验加以验证。　２氧化应激　炎症和氧化应激是动脉粥样硬化和心血管疾病　的主要参与者，共同促进透析相关淀粉样变、营养　不良和贫血的发生、发展。通常，氧化应激表现　为自由基（ＯＮＯ０一、ＨＯＣＬ、超氧阴离子）的大量释放　和抗氧化系统（维生素Ｃ和硒缺乏、细胞内维生素Ｅ　减少、谷胱甘肽系统活性下降等）受损。其中，红　细胞缩醛磷脂是密集于细胞膜的甘油磷脂，可发挥　抗脂蛋白氧化作用，其水平降低能预测初始接受肾　脏替代治疗的ＥＳＲＤ患者发生ＣＶＤ的风险。基质金属　蚩白酶（ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅＳ，ＭＭＰｓ）也可　以反映炎症和ＬＤＬ氧化，被认为是尿素症ＣＶＤ严重　性的间接评估指标，研究发现ＭＭＰ一９的ｍＲＮＡ表达增　多导致粥样斑块不稳，而抗氧化因子如ＭＭＰ抑制　剂、维生素一Ｃ可能对稳定斑块有利。尽管对于抗　氧化剂在改善心血管疾病预后方面的作用仍存在争　议，但仍有小规模的临床试验支持抗氧化治疗的价　值。ＳＰＡＣＥ研究中，透析患者接受维生素Ｅ治疗组　与安慰剂组相比，心血管事件发生明显减少；　Ｔｅｐｅｌ等给予１３４例透析患者乙酰半胱氨酸治疗后，　可以将心血管事件发生率降低４０％。ＲＯＳ生成的主要　酶包括ＮＡＤＰＨ～氧化酶、超氧化物歧化酶、一氧化　氮合酶（ＮＯＳ）和髓过氧化物酶（ＭＰＯ）等。ＭＰＯ是巨噬　细胞内含量最高的糖蛋白之一，正常情况下参与机　体免疫防御，ＭＰＯ活性异常易导致氧化应激和内皮　功能受损。Ｈｉｍｍｅｌｆａｒｂ等发现，在透析患者中３一　氯酪氨酸（ＭＰＯ分解产物）增加，表明ＭＰＯ诱导的氧　化应激可能在病情进展中发挥作用。另外小规模的　

作者单位：２０００８０上海，上海交通大学附属第一人民医院肾内科　通信作者：袁伟杰２０００８０上海，上海交通大学附属第一人民医院。肾内科Ｅｍａｉ１：ｙｗｊ４１６９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ　中国血液净化２０１３年４月第１２卷第４期Ｃｈｉｎ　ＪＢｌｏｏｄＰｕｒｉｆ，Ａｐｒｉｌ，２０１３，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．４　・２　１　１・　临床试验证实，ＭＰＯ基因多态性与透析患者ＣＶＤ发　生相关。在ＣＫＤ和ＥＳＲＤ患者中还常伴有Ｆ２一异前列　腺素、晚期糖基化终末产物、丙二醛和ＯＸ—ＬＤＬ等氧　化应激标记物的升高，其对于预测心血管疾病的价　值也得到了一些证据支持，但结论仍有待于大规模　的随机对照试验加以证实。　３血红蛋白水平　贫血是ＣＫＤ患者的主要并发症之一，ＧＦＲ＜　２５ｍｌ／（ｍｉｎ・１．７３　ｍ　）的患者９０％伴有程度不等的贫　血。贫血的直接作用是导致左室肥厚（ＬＶＨ）和心脏收　缩功能受损，长期透析患者血红蛋白（Ｈｂ）每下降　１　０　ｇ／Ｌ，心力衰竭、左室肥厚、病死率等在内的　复合风险将升高２０％￣４０％。３０％￣４５％的ＣＫＤ和透析　患者存在ＬＶＨ，当其与贫血共同存在时，则对ＣＶＤ预　测价值更大。但纠正血红蛋白至正常值后，部分研　究并未观察到透析患者的ＣＶＤ风险和病死率降低，甚　至当Ｈｂ纠正过度（＞１２０ｇ／１）时反而对预后产生不良　影响。如将红细胞比容目标值分别设定为４２％１Ｈ３０％，　对伴有心脏基础疾病的血液透析患者，其高目标值　可明显升高患者的死亡率和血栓发生率。ＴＲＥＡＴ研究　中平均Ｈｂ浓度为１３０ｇ／Ｌ和ｌＯＯｇ／Ｌ的２组人群，尽　管在死亡率和心血管事件发生率上没有区别，但高　浓度组卒中发生率更高，推测可能与血栓更易形成　相关［　。因此，２００７年ＫＤＯＱＩ指南仅将Ｈｂ１１０～　１２０ｇ／Ｌ作为透析患者贫血治疗的目标值。　４内皮功能不全　内皮功能受损是导致动脉粥样硬化的关键，Ｎ０　缺乏在病理改变中扮演重要角色，不对称二甲基精　氨酸（ＡＤＭＡ）是Ｌ一精氨酸残基甲基化的产物，通过抑　制ＮＯ合成可影响内皮功能。ＡＤＭＡ主要通过二甲基　精氨酸一二二甲基氨基水解酶（ＤＤＡＨ）分解代谢以及肾脏　滤过加以清除，故其浓度随着ＧＦＲ的降低而升高，　ＥＳＲＤ患者其浓度是正常人的２～３倍。Ｚｏｃｃａｌｉ等　发现２２５｛￣＇Ｊ接受血透治疗的ＥＳＲＤ患者血浆ＡＤＭＡ浓度　升高是全因死亡率和心血管事件发生的独立危险因　素。一些研究汪实，可通过增加Ｌ一精氨酸浓度达　到抑制ＡＤＭＡ与ＮＯＳ结合的目的，从而改善内皮功能　和减少冠脉疾病发生。　５钙磷代谢紊乱及相关因素　５．１钙磷代谢紊乱　ＣＫＤ患者容易继发钙磷代谢紊乱，表现为低　钙、高磷和高甲状旁腺素（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　Ｈｏｒｍｏｎｅ，　ＰＴＨ）血症。大量研究证明，高磷血症是ＣＫＤ患者　心血管和全因死亡率的独立危险因子。美国ｌ项针　对６５００例透析患者的临床试验发现，血磷水平大　于２．１ｍｍｏｌ／Ｌ者，包括心血管疾病在内的全因死　亡风险明显升高（ＲＲ　１．２７，Ｐ＜０．００１）；另１项研究　证实透析患者血磷水平大于２．１ｍｍｏｌ／Ｌ较血磷正常　者冠心病相关死亡风险升高４１％（ＲＲ　１．４１，Ｐ＜　０．０００５）。肾功能降低还会导致卜ａ一羟化酶活性下　降，抑带０２５（ＯＨ）一ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ２向１，２５一（ＯＨ）一ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３转化，研究发现２５（ＯＨ）一ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ降低与透析早　期全因死亡率增加有关，静脉维生素Ｄ治疗可明显　降低心血管相关死亡风险（Ｐ＜０．Ｏ０１）ｌ３］。除此之　外，钙磷乘积也与透析患者心血管死亡风险相关，钙　磷乘积大于５．８　ｍｍｏｌ／Ｌ，与正常范围（３．４～４．２　ｍｍｏｌ／Ｌ）相比，其死亡风险增加３４％。Ｇａｎｅｓｈ等发　现血液透析患者钙磷乘积每升高０．８　ｍｍｏｌ／Ｌ，猝死　风险增加７％（Ｐ＜０．００５）。在ＤＯＰＰＳ研究中，血液　透析患者心血管死亡风险与血磷（ＲＲ，１．０９；Ｐ＜　０．０００１）、血钙（ＲＲ，１．１４；Ｐ＜０．０００１）浓度和钙磷　乘积（ＲＲ，１．０５；Ｐ＜０．０００１）具有明显相关性。研　究同时发现，与ＰＴＨ＞６００　ｐｇ／ｍｌ相比，ＰＴＨ在１０１～　３００　ｐｇ／ｍｌ之间死亡概率最低。另外１项研究揭示，　当ＰＴＨ＜１００　ｐｇ／ｍｌ时，血液透析患者全因死亡率　反而升高（ＲＲ，２．０３；Ｐ＝０．０２）。目前对于钙磷紊乱　增加心血管风险的机制还不完全清楚，认为主要还　是与透析患者大动脉和冠脉钙化有关，且高磷血症　导致ＰＴＨ升高，而后者已被证实与ＬＶＨ等心血管疾　病密切相关。因而，ＫＤＯＱＩ指南也规定了ＣＫＤ治疗中　血磷（１．１　ｍｍｏｌ／Ｌ－－１．８　ｍｍｏｌ／Ｌ）及钙磷乘积（＜４．４　ｍｍｏ１２／１２）的目标值。　５．２成纤维细胞生长因子　２３（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３，ＦＧＦ一２３）　是３２　０００的蛋白质，主要存在于骨细胞和骨髓静脉　窦内皮细胞中，生理作用是促进尿磷酸盐排泄，抑　制ｌ　ａ一羟化酶活性和减少１，２５一二羟维生素Ｄ生成。　ＣＫＤ患者磷平衡被打破，ＦＧＦ一２３生成增多，但随着　ＧＦＲ的下降，血浆高磷和低１，２５一二羟维生素Ｄ血症　难以纠正，引起继发性甲状旁腺功能亢进。尽管ＦＧＦ一　２３对骨性骨病的确切作用机制目前尚不清楚，但一　些临床研究已经发现其在预测心血管疾病中的重要　价值。在对１２４ｆｆ，ｊ接受血液透析治疗的患者长达２年　的随访研究发现，高ＦＧＦ一２３血症与高血压、糖尿病、　冠心病等高危因素一样，可独立预测ＬＶＨ的发生风　险［　。　５．３胎球蛋白Ａ（Ｆｅｔｕｉｎ　Ａ）　其在肝脏产生并分泌于血液中，是重要的钙化