支气管哮喘新药研究进展
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喘必泰颗粒治疗寒热错杂型支气管哮喘的临床研究
陈志斌;林求诚;连林辉;林炳辉;方素钦
【期刊名称】《福建中医药大学学报》
【年(卷),期】2002(012)003
【摘要】为评价喘必泰颗粒治疗寒热错杂型支气管哮喘的临床疗效及其安全性,采用随机分组,治疗组用喘必泰颗粒,对照组用喘咳宁片,结果显示治疗组总有效率为93.33%,疗效与对照组相似.能显著改善患者的中医证候积分和各项临床症状,提高肺功能的检测指标,降低升高的血中嗜酸细胞百分比.安全性检查表明该药无明显的毒副作用,临床上未见明显的不良反应,说明喘必泰颗粒是一种安全有效的治疗支气管哮喘的新药.
【总页数】4页(P5-7,11)
【作者】陈志斌;林求诚;连林辉;林炳辉;方素钦
【作者单位】福建省中医药研究院,福建,福州,350003;福建省中医药研究院,福建,福州,350003;福建师范大学医院,福建,福州,350007;福建省中医药研究院,福建,福州,350003;福建省中医药研究院,福建,福州,350003
【正文语种】中文
【中图分类】R285.607
【相关文献】
1.止喘颗粒治疗缓解期肾阳虚型支气管哮喘的临床疗效观察 [J], 胡爽杨;吴银根;喻晓;穆颖;丁燕;李莉
2.咳喘停袋泡颗粒治疗热哮型支气管哮喘43例临床研究 [J], 范德斌;秦雪屏;白红华;徐金柱;曾艳红;曾国强;尹红宇;施良虎
3.宣肺平喘方穴位敷贴联合免疫治疗寒热错杂型儿童支气管哮喘50例 [J], 张树君;张帆
4.清心化痰颗粒与泰必利治疗儿童抽动-秽语综合症(风痰上扰型)疗效比较 [J], 王英华;何小仁
5.喘泰颗粒治疗支气管哮喘的临床研究 [J], 李朝敏;曾毅;杨明均
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多索茶碱注射液的研究进展李萌;刘斐;孙松【摘要】Doxofylline is the new generation methyl xanthine derivativ, which canbe applied to dyspnea caused by bronchospasm. Doxofylline is a substitute for traditional theophylline and aminophylline, and is much moreeffective but less toxic. From many related literatures on doxofylline,this article not only sμmmarizes its general situation, mechanism of action, pharmacological action,clinical application and related substances and their contents,but also provides many references onthe researchof doxofylline,and hence lays a foundation on determination of the content and the related substances of it.%多索茶碱是新一代甲基黄嘌呤的衍生物,主要用于支气管痉挛引起的呼吸困难。
本品属于茶碱、氨茶碱替代品,比传统的药物茶碱和氨茶碱疗效高且毒性低。
通过大量多索茶碱相关文献,从基本情况、作用机制、药理作用、临床应用及有关物质及含量对多索茶碱进行了总结,对多索茶碱的研究提供了有益借鉴,对多索茶碱注射液有关物质和含量方法学验证奠定基础。
【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2014(000)028【总页数】2页(P78-79)【关键词】多索茶碱;药理作用;临床评价;色谱条件【作者】李萌;刘斐;孙松【作者单位】安徽医科大学附属巢湖医院,安徽巢湖 238000;合肥远志医药科技有限公司,安徽合肥 230028;合肥远志医药科技有限公司,安徽合肥 230028【正文语种】中文【中图分类】R282.7多索茶碱(Doxofylline)为甲基黄嘌呤的衍生物[1]。
单味中药治疗支气管哮喘的研究进展桂洁;汪永忠;韩燕全【期刊名称】《山西中医学院学报》【年(卷),期】2012(013)006【总页数】3页(P72-74)【关键词】哮喘;麻黄;黄芪;川芎;淫羊藿;地龙;桔梗;银杏叶【作者】桂洁;汪永忠;韩燕全【作者单位】安徽中医学院,安徽合肥230031;安徽中医学院第一附属医院,国家中医药管理局中药制剂三级实验室,安徽合肥230038;安徽中医学院第一附属医院,国家中医药管理局中药制剂三级实验室,安徽合肥230038;安徽中医学院第一附属医院,国家中医药管理局中药制剂三级实验室,安徽合肥230038【正文语种】中文【中图分类】R562.25支气管哮喘简称哮喘,是一种常见的呼吸道疾病,表现为反复发作的喘息、胸闷、呼吸困难,或伴有咳嗽,在祖国医学中属于“哮证”、“喘证”、“痰饮”等范畴。
中医理论认为哮喘的发生为宿痰内伏于肺,常因外邪、饮食、体虚等因素,以致痰阻气道、肺气上逆所致,迁延难愈,极大地影响了患者的生活质量,且发病率逐年上升,已引起人们广泛的关注。
近年来,许多中医药学者就中药防治哮喘方面进行了深入研究,取得了一定的进展。
本文就近年来单味中药用于哮喘的治疗研究作一综述。
1 单味中药作用目前对于单味中药用于哮喘治疗的研究报道逐渐增加,研究表明中药治疗哮喘的效果与其有效成分密切相关,各种生物碱、多糖、黄酮类、挥发油类等化合物是作用于哮喘的主要成分。
其机制可能为:抑制气道重塑,抑制气道平滑肌增殖,调节Th1和Th2型细胞因子的平衡等。
1.1 麻黄麻黄是我国应用历史悠久的中药材,历代本草均有收载。
性温,味辛、微苦,有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿之功效。
麻黄的主要化学成分包括生物碱类、黄酮类、挥发油类、糖类、有机酸类等[1]。
麻黄的平喘作用已沿用千年,一般认为麻黄碱是平喘的有效成分。
但姚琳等[2]发现,麻黄总碱和麻黄碱均具有镇咳平喘作用,起效时间相同,但总生物碱药效维持时间较麻黄碱长,可能是各单体生物碱综合作用的结果。
小儿喘宝辅助控制儿童支气管哮喘外寒内热证临床研究黄莉;刘桂英;李明【摘要】目的研究小儿喘宝辅助控制儿童支气管哮喘外寒内热证的有效性和安全性.方法将66例儿童支气管哮喘患儿,按随机对照单盲的研究方法分为实验组对照组,对照组予吸人布地奈德混悬液1 mg,每日1次,口服孟鲁司特钠5 mg,每日1次,实验组同时予小儿喘宝6~12 g/d.两组疗程均为12周.观察哮喘控制及中医证候疗效.结果实验组哮喘控制率76.67%,高于对照组的56.67% (P< 0.05);中医证候疗效实验组有效率90.00%,与对照组70.00%比较,差异有统计学意义(P<0.05);中医证候积分实验组治疗后积分与本组治疗前比较,与对照组治疗后比较,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗结束随访12周,实验组哮喘复发率14.29%,对照组复发率50.00%.实验期间两组均未发现不良反应.结论小儿喘宝辅助控制儿童支气管哮喘,临床疗效确切,复发率低,使用安全.【期刊名称】《中国中医急症》【年(卷),期】2016(025)005【总页数】4页(P812-815)【关键词】儿童支气管哮喘;小儿喘宝;中医辨证【作者】黄莉;刘桂英;李明【作者单位】北京安贞医院,北京100029;北京安贞医院,北京100029;首都医科大学中医药学院,北京100069【正文语种】中文【中图分类】R725.6【Abstract】Objective:To explore the clinical effect and safety of Xiaoer Chuanbao on bronchial asthma in children with the syndrome of external cold andinterior heat.Methods:66 cases of bronchial asthma in children were randomly divided into the treatment group and the control group,using parallel control and single-blind clinical trial methods.The control group were treated with Budesonide 1mg per day and Montelukast 5mg per day.At the same time,the treatment group were treated with Xiaoer Chuanbao 6~12 g per day.The clinical effect was observed in 12 weeks for a course of treatment.Results:After treatment,the control rate of asthma in the treatment group(76.67%)was higher than that of the control group(56.67%),which had a significant difference(P<0.05). TCM syndrome efficacy rate of the treatment group(90.00%)was higher than that of the control group(70.00%),which had a significant difference (P<0.05).TCM syndrome score of the treatment group was significantly different from that of the control group(P<0.05).And In the follow-up of 12 weeks after treatment,the recurrence rate of the treatment was 14.29%,the control group 50.00%.No adverse reactions were found in the two groups during the experiment.Conclusion:The clinical effect of Xiaoer Chuanbao in curing bronchial asthma in children is significant with a low recurrence rate and safety.【Key words】Bronchial asthma in children;Xiaoer Chuanbao;TCM differentiation近年来随着对哮喘认识的不断深入,儿童哮喘的总体治疗状况较前有明显提高,但仍存在许多不尽人意之处。
综述基金项目:科技部科技重大专项“重大新药创制”(2011zx 09302‐003‐02);江苏高校优势学科建设工程资助项目作者单位:210029南京医科大学第一附属医院呼吸科通信作者:黄茂,Email :h m 6114@126.com他汀类药物在支气管哮喘治疗中的作用沈奕 黄茂 【摘要】 支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。
他汀类药物是临床最常用的调脂药物。
大量研究显示,他汀类药物具有降脂之外的抑制炎症、抑制平滑肌细胞增生和免疫调节等作用。
该文就他汀类药物在支气管哮喘治疗中可能的作用机制研究进展作一综述。
【关键词】 他汀类药物;哮喘;治疗用药Statins in the treatment of bronchial asthma SH EN Yi ,H UANG Mao .De p artment o f Res p i ratory Medicine ,the First A ff iliated Hos p ital o f Nan j ing Medical Universit y ,Nan j ing 210029,China Corres p onding author :H UANG Mao ,Email :hm6114@126.com【Abstract 】 Bronchial asthma (asthma )is a chronic airway inflammatory disease .Statins are the most commonly used lipid ‐lowering drugs .A large amount of studies demonstrate that statins have the effects of inhibiting inflammation ,smooth muscle cell proliferation and immunomodulation in addition to decreasing cholesterol levels .This paper reviews on the possible mechanisms of statins in the treatment of asthma .【Key words 】 Statins ;Asthma ;Therapeutic use 支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T 细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。
浙江中西医结合杂志2020年第30卷第3期ZhejiangJITCWM(Vol.30No.32020)寒喘祖帕颗粒调节支气管哮喘患儿免疫平衡临床研究赵丽萍王竞芳曹宏武关键词儿童;支气管哮喘;寒喘祖帕颗粒;免疫平衡儿童支气管哮喘的发作受免疫平衡相关的多重免疫因子调节[1]。研究发现,儿童支气管哮喘发病与IL-6、IL-17升高显著相关,而IL-10则呈现降低现象[2-4]。寒喘祖帕颗粒是治疗哮喘的复方颗粒,具有温肺止喘、化痰、镇咳的作用[5]。既往报道,寒喘祖帕颗粒能改善支气管哮喘患者症状、肺功能,降低血清炎症因子TNF-琢、IL-1茁、IL-4及hs-CRP水平[6-7]。本研究观察寒喘祖帕颗粒对儿童支气管哮喘患者免疫平衡的影响,报道如下。1临床资料1.1一般资料选取2017年3月—2019年4月浙江省金华市武义县妇幼保健院儿科收治的支气管哮喘患儿114例,按随机数字表法分为观察组和对照组,各57例。本研究经医院伦理委员会审核通过(批号2017020304)。1.2纳入、排除标准纳入标准[8]
:(1)符合中华医学
会颁发的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》的诊断;(2)符合《中药新药临床研究指导原则》中风寒痰湿型哮喘诊断标准;(3)年龄5~14岁;(4)近6个月未服用过免疫相关药物;(5)患者家属了解本研究情况并签署知情同意书。排除标准:(1)患有其他免疫相关疾病及肺部疾病;(2)合并严重心、肝、肾功能不全,恶性肿瘤及精神类疾病;(3)中途退出者。2方法
2.1治疗方法患者入院后予常规止咳、解痉平喘
治疗,对照组予孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司,批号171158,规格:5mg/片)5mg,口服,1天1次;观察组在对照组治疗基础上予寒喘祖帕颗
中华实用儿科临床杂志,2019,34(9):655-659援[4]中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童肺结核的临床诊断标准和治疗方案(试行)[J].中华儿科杂志,2006,44(4):249-251.[5]中华人民共和国卫生部援WS196-2001结核病分类[S]援北京:中华人民共和国卫生部,2001援[6]江载芳,易著文,赵顺英.实用小儿结核病学[M].北京:人民卫生出版社,2006:5-10.[7]上海市防痨协会,中国防痨协会青年理事会,《中国防痨杂志》编辑委员会.学校结核病疫情流行病学调查和现场处置专家共识[J].中国防痨杂志,2019,41(1):9-13.[8]张海邻,余刚.儿科医师应积极参与中小学生结核病防治[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(9):652-655.[9]陈彬,手晓萌,顾华,等.浙江省学生肺结核患者发现延误影响因素分析[J].中国学校卫生,2013,34(11):1339-1341.[10]TsukamotoH,Clise-DwyerK,HustonGE,etal.Age-asso原ciatedincreaseinlifespanofnaiveCD4Tcellscon原tributestoT-cellhomeostasisbutfacilitatesdevelopmentoffunctionaldefects[J].ProcNatAcadSciUSA,2009,106(43):18333-18338.[11]LambGS,StarkeJR.Tuberculosisininfantsandchildren[J].MicrobiolSpectr,2017,5(2):TNMI7-0037-2016.[12]刘晓灵,吴喜蓉,焦安,等.儿童重症结核病相关危险因素分析[J].标记免疫分析与临床,2012,19(2):65-67.[13]ZelnerJL,MurrayMB,BecerraMC,etal.BacillusCal原mette-Guerinandisoniazidpreventivetherapyprotect
[3]李建凯,耿汉科,段淑英,等.青霉素G与中药注射液配伍的研究[J].中国药师,2001,4(2):138.[4]何文硕,景丽华.中药的不良反应应予以足够的重视[J].首都医药,2001,8(11):40.[5]许树梧,钱康年等主编.临床用药精要[M].北京:人民卫生出版社,2001:73~79.(收稿日期:2006-05-16)・综 述・喘可治注射液的实验研究及临床应用进展任志强,刘丽君(湖南省益阳市中心医院,益阳市 413000)中图分类号 R28516 文献标识码 B 文章编号 1672-2124(2006)06-0378-03 喘可治(CK Z)注射液是国家二类新药,主要由巴戟天、淫羊藿等经现代科学手段提取精制而成的中药注射液,具有温阳补肾、平喘止咳、调节免疫的作用[1]。
现代药理研究证实巴戟天淫羊藿具有明显的促进肾上腺皮质激素的作用和增强下丘脑-垂体-卵巢促黄体功能的活动,通过对神经-内分泌、免疫网络多环节的调节作用,改善机体内分泌和免疫功能,从而减弱和预防哮喘的发作[2~4]。
现将该药近几年的实验研究与临床应用介绍如下:1 实验研究111 抗呼吸道柯萨奇B3(CVB)病毒方凤等[5]以C VB3超声雾化装置制备S D大鼠呼吸道病毒感染模型,分成对照组、病毒组和中药组(CK Z015mlΠkg肌注, qd,连续2周)3组,观察血清C VB抗原水平,结果显示,中药组大鼠血清C VB抗原OD值明显低于病毒组,血清C VB抗原的水平反应病毒血症的情况,提示喘可治能够降低C VB病毒血症水平,有抗病毒作用。
112 抗胸腺细胞凋亡王通等[6]以地塞米松(DEX)诱导小鼠胸腺细胞凋亡模型,以CK Z保护小鼠胸腺细胞;6h时点以Annexin V-FIT CΠPI双染流式细胞术检测早期凋亡和坏死的细胞,以PI染色流式细胞术检测晚期凋亡。
结果显示CK Z+DEX组早期凋亡比率(35129±2173)%,显著低于DEX组(45197±1139)%(P< 0101);两组坏死细胞比率差异不显著。
龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘的临床研究
张琼;苗青
【期刊名称】《中药新药与临床药理》
【年(卷),期】2005(16)5
【摘要】目的评价龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘(痰瘀互阻、肺失宣降证)的临床疗效和安全性。
方法70例受试者,采用随机双盲、阳性药平行对照方法,试验组52例,服用龙香平喘胶囊;对照组18例,服用蠲哮片。
结果试验组治疗前后肺功能自身比较,第1秒用力呼吸容量(FEV1)和呼气峰流速(PEF)均明显提高,有显著性差异
(P<0.05),说明龙香平喘胶囊能有效地改善哮喘患者的肺功能;治疗后喘息、胸憋、咳嗽、咯痰等单项比较,试验组喘息疗效优于对照组(P<0.05)。
哮喘症状与体征积分治疗后较治疗前明显下降,自身比较有显著性差异(P<0.001);组间比较,试验组优于对照组(P<0.01)。
结论龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘疗效确切,未见不良反应发生。
【总页数】3页(P377-379)
【关键词】龙香平喘胶囊;支气管哮喘;中药疗法
【作者】张琼;苗青
【作者单位】中国中医研究院西苑医院
【正文语种】中文
【中图分类】R285.6
【相关文献】
1.龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘90例临床观察 [J], 王兰
2.龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘急性发作期41例 [J], 裴志刚
3.龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘研究 [J], 李志伟
4.平喘抗炎胶囊联合沙丁胺醇治疗支气管哮喘的临床研究 [J], 刘晓莉;姚草原
5.龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘临床疗效观察 [J], 杨璐;朱玉梅;陈信义
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雷公藤防治哮喘的作用机制杜永成蒋毅刘立新雷公藤(tripterygiumwilfordiihookF)是我国中草药的一个瑰宝,近十年来雷公藤在哮喘治疗方面取得良好疗效,它对下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴无抑制作用,与糖皮质激素交替或联合使用能较好地达到治疗效果,特别对激素依赖型、激素抵抗型及不宜用激素治疗的哮喘,雷公藤可能是较好的药物。
但是有关雷公藤在哮喘治疗中的作用机制尚未完全阐明,特别是在分子水平上的研究。
本文就雷公藤在治疗哮喘方面作用机制的国内外研究进展进行了综述。
1雷公藤的一般情况雷公藤系卫茅科雷公藤属植物。
广义讲,雷公藤不是一种植物,而是一类植物,即生药学中的雷公藤属,包括雷公藤、昆明山海棠、仓山雷公藤等。
雷公藤的主要有效成分是二萜内酯类化合物,如雷公藤内酯醇(即雷公藤甲素triptolide,TP)、雷公藤内酯二醇(tripdiolide)、雷公藤内酯酮(triptonide),三萜内酯类化合物,如雷公藤红素(tripterine)。
雷公藤多甙(TWG)是雷公藤根去皮,经分散、提取精制而成的总甙。
近年来采用现代化的分离纯化技术和对雷公藤有效成分进行氧化或修饰,大大降低了雷公藤的毒副作用。
雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等显著生理活性,体内、外实验都表明雷公藤可治疗肿瘤和自身免疫性疾病[1’2]。
2哮喘发病机制中的两个重要环节-气道炎症和气道重构哮喘发病机制尚未明确,除免疫机制外,气道炎症特别是抗原反应Th2细胞分泌的细胞因子(Th2类细胞因子)介导的气道炎症是哮喘的本质特征,气道重构被认为是除气道炎症之外的哮喘的另一个重要特征。
在病理学上气道重构指包括气道上皮细胞在内的气道壁结构的改变,其中发生在气道上皮的结构改变尤其重要。
气道上皮细胞作为气道结构细胞之一,在哮喘发病中越来越受到重视。
2.1气道上皮细胞在气道炎症和气道重构形成中的作用气道上皮细胞作为机体内、外界环境的屏基金项目:卫生部科技发展课题基金项目(编号1999)作者单位:030001太原,山西医科大学第一医院呼吸内科障,是哮喘易感基因和环境危险因素相互作用的一个关键位点。
支气管哮喘新药研究进展 随着人们对哮喘的深入研究,哮喘的治疗已取得了显著的进步。但是即使我们采用目前有效的控制哮喘的药物,如联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂等,仍然有一些哮喘患者达不到哮喘的临床控制。因此开发新的治疗哮喘药物是今后研究的重点之一。本文介绍近年来国外研发的一些治疗哮喘的新药。
1. 支气管舒张剂 1.单异构体β受体激动剂 β受体激动剂可快速、有效地缓解气道阻塞引起的症状,因而在临床上获得广泛应用。β受体激动剂强调具有β2受体特异性和广泛的支气管舒张效应。目前市场上β受体激动剂
是由1:1的R异构体和S异构体混合制剂。R异构体有β肾上腺素功能。左旋沙丁胺醇,即消旋沙丁胺醇的R-异构体,可与β2受体结合,活化腺苷酸环化酶,减少细胞内钙浓度,引起平滑肌舒张。R异构体的效应是S异构体的2-3个指数倍数。R异构体可抑制气道上皮因子,化学介质NO的产生,抑制超氧化物和过氧化物酶的产生等。
2.长效β2受体激动剂(LABA) 具有高亲和力,其作用机制:刺激跨膜β2受体,导致GS蛋白的α亚单位分离,活化腺苷酸环化酶,细胞内CAMP增加,介导生物学效应和治疗效应。目前临床上使用的药物有福莫特罗和沙美特罗,两药作用比较如下:福莫特罗为中度脂溶性,穿过胞膜储存,与β2
受体相互作用,作用持续时间呈浓度相关性。作用迅速,具有选择性,是为全激动剂。沙美
特罗为高度脂溶性,通过弥散跨膜,侧链结合到疏水氨基酸的辅助外结点,使得分子头部可以重复与受体活性部位结合和分解,导致作用持续时间延长。作用持久,具有高度选择性,为部分激动剂。这两种LABA都需要每次12h使用1次。
(1)茚达特罗(Indacaterol)是近年来由诺华公司推出的新型的LABA。茚达特罗的作用时间可以长达24 h。每天只需使用1次,能够快速起效,临床疗效具有剂量依赖性。茚达特罗已获得中国上市的批准,很快将在临床使用。
(2)卡莫特罗(Carmoterol)是另一种作用时间可持续24h或者更长的新型LABA。它是完全的(R,R)异构体,具有极高的活性和对β2受体的选择性,能够快速起效。卡莫特罗由日本田边制药(Tanabe Seiyaku)开发。
(3)阿福特罗(Arformoterol)是外消旋福莫特罗(R,R-福莫特罗)的单异构体。它由美国Sepracor公司开发,其雾化制剂最近已被美国FDA批准使用。它是一种安全有效的支气管扩张剂。虽然它的作用持续时间小于24h,但3期临床研究显示大剂量阿福特罗雾化吸入改善FEV1超过15%的时间可达24h以上。
(4) GSK159797 由英国葛兰素史克公司研发的一种超长效β2受体激动剂,作用持续时间超过24h,可快速起效,亦可与激素联合使用。GSK159797的3期临床试验正在进行中。
3.钾通道开放剂 在正常情况下钾通道关闭,当钾通道开放,促进钾外流和细胞超极化,进而阻止电压依赖性钙通道的开放。哮喘AHR的潜在机制包括平滑肌和或气道神经元成分的兴奋性增加,通过增加钾外流,钾通道开放剂可以介导细胞超极化、和对兴奋刺激的反应性下降。目前处于研制的钾通道开放剂有Levcromakalim、SDZ PCO400、Bimakalim、JTV506 、YM934等。动物实验表明可以抑制支气管收缩、粘液过度分泌,降低气道高反应性。该类药物在临床研究困难,有血管扩张副作用。
4.肾利钠肽(尿钠素) 1988年分离出来,属于利钠肽家族,由肾小管细胞合成,管腔膜分泌。肾利钠肽刺激细胞内鸟苷酸环化酶,催化GTP转化为cGMP,活化cGMP依赖的蛋白激酶,抑制钠的重吸收,减少细胞内钙离子,导致平滑肌松弛。豚鼠分离的气管研究以及临床研究(2期临床试验)表明,肾利钠肽可以舒张支气管。
二、激素 吸入糖皮质激素(ICS)是治疗哮喘最有效的药物,临床上常用的ICS有丙酸倍氯米松(BDP)、丙酸氟替卡松(FP)、布地奈德(BUD)、。虽然ICS在局部具有抗炎作用,但是目前使用的ICS仍不甚理想,在中等至大剂量使用时会出现明显的全身性副作用。近年来,发展了一些抗炎活性更强,全身性副作用更少的新型ICS。
1.局部活化激素 环索奈德(Ciclesonide,CIC) 作为一种新的、非卤化的吸入激素,是由赛诺非-安万特公司和Altana公司共同研发新型ICS,商品名Alvesco,已经在美国等多国上市。环索奈德的前体没有直接活性,只有到达肺内,经过肺的内源性酯酶分解使其具有活性形式的去异丁酰基环索奈德(des-CIC)。后者的活性是前体的100倍。由于CIC气雾剂的颗粒小,可以达到远端细支气管,甚至肺泡。在肺内的沉降率超过50%,超过BUD和FP。所以,2006版GINA推荐使用的CIC剂量低于BUD和FP。吸入到肺部后很快被代谢清除。环索奈德有很强的抗炎效应,在肺部活化,最小的全身性副作用,最小(没有)口咽部副作用,不抑制内源性皮质醇。实验表明:对激素受体的相对结合力:地塞米松是100;环索奈德前体是12;活化的环索奈德则增加到1200。
2.糠酸莫米松(mometasone furoate,MF) 默沙东公司研发的新型ICS,2005年被美国FDA批准上市。MF是目前抗炎活性最强的ICS之一。MF的抗炎活性超过BUD,与FP大致相等。其口服生物利用度约1%,与FP相似。
3.软激素 软激素因具有充分的代谢稳定性和高受体结合力可在气道和肺介导抗炎作用,但在系统吸收和分布过程中因特定酯酶而失去活性。代表药物有伊曲奈德,具有较好的气道和肺的选择性,受体亲和力高,耐受性好,失活快,血浆浓度低,无皮质醇抑制,但抗炎效率远低于布地奈德。
6.分离激素 分离激素是糖皮质激素受体的配体,较强的抗炎作用,而激素的全身性副作用较少。研究药物有RU24858,可转录抑制AP-1,微弱活化激素反应元件(GRE)基因,抑制IL-1β分泌。
7.激素与LABA 复合制剂 激素与LABA的相互作用是激素促进β2受体表达增加;β2受体激动剂促使激素受体转位从细胞浆到细胞核增加,受体配对增加,与激素联合使用时具有“相加”作用。目前使用的有氟替卡松/沙美特罗(舒利迭) 和布地奈德/福莫特罗(信必可) 两种复方制剂。临床研究显示联合疗法增加了对中度或重度哮喘的疗效,减少吸入激素的剂量。
新研制的复合制剂有环索奈德/福莫特罗,氟替卡松/福莫特罗,糠酸莫米松/福莫特罗,糠酸莫米松/茚达特罗等。这些复合制剂正在进行临床研究中。
三、炎性介质抑制剂 1.激肽受体拮抗剂 激肽可刺激气道分泌、参与气道炎症、释放化学趋化物质、血管扩张、血管通透性增加、引起咳嗽、支气管收缩、释放神经介质。激肽分为B1和B2两种受体。Icatibant(B2受体拮抗剂)可抑制支气管收缩,阻断肥大细胞脱颗粒,抑制炎性细胞聚集。
2.内皮素拮抗剂 内皮素参与哮喘的机制:增加支气管张力、气道平滑肌增生/气道重塑、粘液高分泌、气道高反应性、炎性细胞浸润等。内皮素受体分为ETA 和ETB两种。现在处于研究阶段的内皮素拮抗剂有:SB 217242 、TBC 3214、SB 247083、BSF 302146等。
3.速激肽拮抗剂 速激肽可增加支气管张力,促进气道平滑肌增生/气道重塑,刺激粘液高分泌,促进气道高反应性,促进炎性细胞浸润,导致神经功能失调。速激肽受体分为NK-1、NK-2、NK-3三种。速激肽受体拮抗剂有SR48,968(NK-2受体),FK244(NK-1/NK-2受体)和CP-99,994(NK-1受体)等。动物研究表明,能够有效抑制气管收缩,抑制微血管渗出,降低气道高反应性,抑制炎性细胞浸润。
4.选择性iNOS 抑制剂 iNOS产生大量的NO及其NO代谢物(过氧亚硝酸)引发细胞毒性、细胞死亡、血管舒张、血管渗透性增加、粘液生成增加、细胞渗出、气道高反应性、TH2炎性反应、组织损伤。选择性iNOS 抑制剂可逆转血管渗出、阻断气道高反应性,动物研究表明该药可阻止炎性细胞渗出,减轻炎症反应。
四、过敏原和抗IgE治疗 1.过敏原免疫治疗 其机制为:(1)改变Th1/Th2平衡,上调Th1(IFN-γ),下调Th2(IL-4,IL-5),(2)提高IgG4水平,与IgE竞争受体,“阻断抗体” 效应,3、减少肥大细胞相关的介质,减少嗜酸细胞聚集和活化。过敏原免疫治疗在IgE调节的过敏性疾病中非常有效。其治疗方式以注射标准化的过敏原为主,还有鼻腔途径,舌下途径。
2.抗IgE治疗 可降低血清IgE水平,阻断IgE与效应细胞(肥大细胞、嗜碱细胞)上的高亲和力受体相结合。临床研究表明,重组人源化单克隆IgE抗体Omalizumab安全、有效、可降低血清IgE水平,减少IgE受体数目,减少早期和晚期的气道过敏原反应,有助于哮喘控制,减少激素用量。该药已在国外上市,主要用于重度慢性哮喘和难治性哮喘的治疗。可喜的是国产的单克隆IgE抗体正在进行临床研究中,从初步结果来看疗效和安全性都不错。
五、T细胞调节剂 1.T细胞调节的治疗 包括:Th1/Th2表型调节的细胞因子:IL-12、可溶性IL-4受体;免疫调节性细胞因子:IL-10、TGF-β;Th2特异性转录因子:抗GATA-3;T细胞共同刺激:抗CD28、抗CD80、抗CD86、抗CTLA-4-Ig。
2.细胞因子治疗 哮喘发病机制中的细胞因子主要有:与Th2细胞相关的细胞因子,如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF;与嗜酸粒细胞相关的细胞因子如IL-3、IL-5、GM-CSF、eotaxin、ECP、RANTES;与气道重塑相关的细胞因子如PDGF、EGF、FGF、TNF-α、TGF-β。治疗药物有:TNF拮抗剂:可溶性TNF受体、单克隆抗TNF抗体;GM-CSF拮抗剂:单克隆抗GM-CSF抗体;IL-4拮抗剂:可溶性IL-4受体;IL-13拮抗剂:可溶性IL-13受体;IL-5拮抗剂:IL-5生成抑制剂有细胞因子、转录因子、反义单核苷酸;IL-5受体拮抗剂有抗IL-5抗体、可溶性IL-5受体α等。这些生物制剂目前大多是在实验研究,其中IL-5拮抗剂和IL-13拮抗剂进行了临床研究,结果表明有一定的效果。
六、磷酸二酯酶(PDE)4 抑制剂 磷酸二酯酶(PDE)4 抑制剂 具有抗炎、舒张支气管、调节呼吸系统神经、抑制嗜酸细胞炎症、抑制支气管收缩、抑制微血管渗出、抑制气道高反应性、改善肺功能。该类药物已经进入3期临床试验。目前主要有两种选择性PDE4抑制剂罗氟司特(Roflumilast)和西洛司特(cilomilast),主要用于治疗COPD。罗氟司特由德国奈科明公司开发,西洛司特由葛兰素史克(GSK)公司开发,但西洛司特的治疗作用似乎不如罗氟司特,罗氟司特已在国外上市。