常用静脉麻醉药物在下肢缺血／再灌注损伤防治中的研究进展

ｅａｉｎ ｂ ｇｎ ｉｇ（ ａｅｉｅ ｒｔ ｅ ｉｎｎ ｂ ｓｌ ），ａ ｄ０ ５， ６ ａ ｄ２ ｈａｔｒ ｏ ｒｉｕ ｔｄ ｆ ｔ ｎ ｏ ｐ ｒｔ ｎｅ ｄｎ ｒｂｏｄ ｇｓａ ａｙｉ ｎ ａ ｕｅ ｎ ｏ ｎ ｎ ． ２， ｎ ４ ｆ ｕｎｑ ｅ ｅ ａｉ ｒｏ ｅａｉ ｎ ｉｇｆ ｌｏ ａ ｎ ｌｓｓａ ｄｍｅ ｓ ｒｍｅ ｔ ｅｔ ｌ ｏ ｏ ｏ
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医 研究 志 ２１年１ 第４卷 第ｌ 学 杂 ０ ２ 月 １ 期
・ 论
看 ・
参 麦 注射 液 减 轻 肢 体 缺 血 再 灌 注后 肺 功 能 障 碍 的 机 制 研 究
赵 喜越 吉 伟 祝 卿 姚 海 霞 蒋柳 明 林丽 娜
摘 要 目 的 观 察 参 麦 注射 液 对 使 用 止 血 带 的 下 肢 手 术 患者 肺 功 能 的 影 响 及 可 能 的 机 制 。 方 法 选 择 单 侧 下 肢 手 术 患 者４ １例 ， 龄 ２ ６ 年 ０— Ｏ岁 ， 重 指 数 １ ２ ｋ／ Ａ Ａ分 级 Ｉ Ⅱ级 ， 血 带 持 续 充 气 或 手 术 时 间 １０—１５ ， 据 是 否 应 用 止 血 体 ８～ ８ ｇｍ ， Ｓ 或 止 ． ．ｈ根 带 分为无止血带组 （ 组 ， Ｎ ｎ＝１ ） 止 血 带 组 ， 将 止 血 带 组 患 者 按 单 盲 法 随 机 分 为 缺 血 再 灌 组 （／ ５和 再 ＩＲ组 ， ｎ＝１ ） 参 麦 组 （ Ｍ ４和 Ｓ 组， ｎ＝１ ） ２ 。所 有 患 者 于 Ｌ 或 Ｌ ， 隙行 腰 麻 一硬 膜 外 联 合 阻 滞 ， 觉 阻 滞 平 面 控 制 在 Ｔ 间 感 以下 。Ｓ 组 在 上 止 血 带 前 １ｍｉ Ｍ ５ ｎ将

【 中图分类号】 Ｒ ５２２ ４．
【 文献标识码】 Ａ
【 文章编号】 １０－ ０ （０２０ － １－ ０４０ １２ １）３ ５９ ３ ５ ０ ０
Ｅ ｅｔ ｆｄ ｎ ｏ ｇｉｊｅ ｏ ｎ ｐｏｅｔ ｇｔｅｍｙ ｃ ｒｉｌｉ ｕｙ ｉ ｉ ｅｌｎａ ｏ ． Ｅ 昭 Ｓ Ｎ ｉｎ ‘ ｆ ｃ ａ ｈ ｎ ｎｅｔ ｎ ｏ ｒ ｔ ｉ ｈ ｏａｄａ ｎ ｒ ｎ ｌ ｏ ｉ ｃｎ ｊ ｍｂ ｒｐａ ｔｔ ｎ Ｈ ｉ ，Ｏ ＧＪ 一 ， ａ Ｚ Ａ ＧＭｅ ． ． ａ ｇｏ ｏ ｉ ｌ Ｑｎ ｕｎ ｄｏ Ｈ ｉ ｉ ６ ０ ２ ２ Ｍａｅ ａ ｎ ｈｌ ｅｌ ｏ ｉ ｌ Ｑｎｕ ｎ ｄｏ Ｈ ｉ ｉ Ｈ Ｎ ｉ １ Ｇ ｎｋｕ Ｈ ｓ ｔ ， ｉ ａｇ ａ ， ｅ ｅ ０ ６０ ； ． ｔ ｎ ｌ ｄ Ｃ ｉ Ｈ ａｔ Ｈ ｓ ｔ ， ｉｈａ ｇ ａ ， ｅ ｅ ｐａ ｈ ｂ ｒ ａ ｄ ｈ ｐａ ｂ
（ ４ ，２ Ｔ ）７ ｈ时 （ ５ 共 ５个 时点 采 集 中心静 脉 血 ， 测 两 组 血 清 肌 酸 激 酶 （ Ｋ） 肌 酸 激 酶 同功 酶 （ Ｋ ＭＢ 、 门冬 酸 氨 基 Ｔ） 检 Ｃ 、 Ｃ — ）天
转移酶 （ Ｓ 、 Ａ Ｔ） 乳酸脱 氢酶 （ Ｄ 、 羟丁 酸脱 氢 酶 （ Ｂ Ｈ） 丙二 醛 （ Ｄ 的含 量 变 化。结 果 对照 组血 清 Ｃ Ｌ Ｈ） ． ＨＤ 和 Ｍ Ａ） Ｋ、 Ｃ ． Ａ Ｔ Ｌ Ｈ、 Ｂ Ｈ及 ＭＤ Ｋ ＭＢ、 Ｓ 、 Ｄ Ｈ Ｄ Ａ含量于 １ ２时点 已开始上 升 ， 之后 呈逐 渐升 高趋 势（ Ｐ＜００ ） 而丹 红组 各 时点血 清 ．５ ； Ｃ Ｃ — 、 Ｓ 、 Ｄ ＨＢ Ｈ及 ＭＤ Ｋ、 Ｋ ＭＢ Ａ Ｔ Ｌ Ｈ、 Ｄ Ａ含 量变化 波动不明显。两组在 、 Ｔ 、 ５时点血 清 Ｃ Ｃ － 、 Ｓ 、 Ｄ ＨＢ ｒ ４Ｔ 乃、 Ｋ、 Ｋ ＭＢ Ａ Ｔ Ｌ Ｈ、 —

脊髓缺血再灌注损伤的病理机制及治疗(一)脊髓损伤至今仍然被认为是一种无特殊治疗方法的伤病。

近20年来人们对脊髓损伤的病因及机制进行了大量的基础研究和临床观察，认识到原发性脊髓损伤后的继发性损害，如缺血再灌注损伤是造成神经损伤的一个重要因素。

本文将目前对脊髓缺血再灌注损伤的研究进展做一综述。

1脊髓缺血再灌注损伤模型自Stenonis(1667年)以来，脊髓缺血损伤(SpinalCordIschemiaInjury，SCII)动物模型的制作是SCII研究中首先面临的一个重要课题。

目前此模型多以阻断腹主动脉致SCII为代表〔1〕，经腹膜后左肾动脉下腹主动脉阻断造成SCII模型，亦被广泛的应用；后来有学者经股动脉插气囊或液囊导管阻断腹主动脉制作模型。

这些模型均存在一共同的不足之处，即同时导致了腹腔及下肢等广泛的缺血损伤，这无疑影响了对研究脊髓损伤后的行为功能学的评估。

伍亚民等〔2〕应用选择性阻断日本大耳白家兔腰动脉制作脊髓缺血损伤轻、中、重度模型获得很好的效果。

徐明在数字减影(DSA)设备监视下行选择性脊髓动脉造影和栓塞，建立急性SCII 动物模型，这在国内外尚少有报道。

他发现小颗粒聚乙烯醇(PVA，直径118～154μｍ)经椎间动脉注入后，滞留于脊髓前、后纵行动脉链内，能有效阻断局部脊髓血供。

这是制备SCII 动物模型的一种较为实用的方法。

2脊髓缺血再灌注损伤机制研究脊髓缺血再灌注损伤的具体机制尚不清楚，但氧自由基介导的脂质过氧化反应、钙离子超载、兴奋性氨基酸、前列腺素等因素在脊髓损伤机制中起重要的作用已得到公认。

近年来在损伤机制研究方面取得了很多进展，较为引人注意的有以下几个方面。

2.1脊髓缺血损伤后神经元的死亡方式Sakurai-M等〔3〕通过对家兔脊髓缺血再灌注损伤的研究，认为脊髓短暂缺血后运动神经元的死亡方式不是坏死，而是凋亡。

他发现在缺血15min、再灌注2天后电泳发现少数神经元细胞核的DNA碎片，并于运动神经元的细胞核中观察到末端脱氧核苷酸转移酶1介导的三磷酸脱氧尿苷酸生物素阳性染色。

膜联蛋白A5在缺血性卒中诊疗中的研究进展摘要:缺血性卒中是导致我国中老年人群残疾和死亡的重要病因之一,从诊断到治疗需要面临许多复杂的问题｡目前,血管再通治疗已成为缺血性卒中最重要的治疗方法｡但是,单纯行血管再通治疗后,部分患者的预后仍不理想｡此外,目前针对单一靶点的神经保护药物治疗缺血性卒中的效果仍不显著｡膜联蛋白A5具有多种生物学功能,其抗凝血､抗炎症､促进神经元存活等功能可用于减轻脑血管再通后再灌注损伤等神经保护治疗｡膜联蛋白A5因其与磷脂酰丝氨酸具有紧密结合特性,可用于卒中诊断､靶向治疗载体构建等｡作者总结膜联蛋白A5的多种功能,分析其在缺血性卒中中可能产生的影响,以期为后续研究提供参考｡缺血性卒中是威胁全世界人类健康的主要问题之一,也是导致成人永久性残疾的主要病因之一｡在缺血性卒中发病早期,缺血-再灌注损伤可引起缺血区域炎症级联反应,导致不良预后｡尽管机械血栓切除术能有效提升卒中患者的血管再通率,但部分大动脉闭塞相关卒中患者术后仍有发生血管再闭塞的可能]｡现有的针对单一靶点设计的神经保护药物的临床转化效果仍不理想,无法在整个复杂脑疾病网络中发挥有效作用｡Tiedt等总结相关研究后提出,最初以神经元为中心进行研究的观点已被神经血管单元的概念所取代,神经元､胶质细胞､周细胞和微血管内皮细胞均在卒中病程中发挥作用,且各细胞存在信号交流｡研究者开始关注具有广泛活性的多靶点药物,其在治疗脑疾病中可能具有潜在的益处｡多靶点治疗缺血性卒中成为新的研究方向,其中抑制凝血､抑制炎症､神经保护是多靶点治疗急性缺血性卒中的关键要点｡膜联蛋白A5是膜联蛋白家族的一员,具有多种生物学功能及潜在应用价值｡笔者就ANXA5的多种功能对急性缺血性卒中可能产生的影响进行综述｡1 、ANXA5的结构特点ANXA5是一种大小为36kDa的膜联蛋白,膜联蛋白家族是拥有核心结构域约70个氨基酸残基的保守序列,在钙存在的情况下具有结合带负电荷磷脂的能力;ANXA5与磷脂酰丝氨酸的结合受蛋白质上的钙结合位点调节,结构域Ⅳ对钙与PS膜结合至关重要[9]｡ANXA5的核心基团有3个不同的钙结合位点(Ⅱ型钙结合),该位点增强了ANXA5与PS结合的能力;Ⅲ型钙结合位点可以结合12个钙分子,增加了ANXA5对细胞膜的结合亲和力,并促进了ANXA5三聚体化,同时可将膜保持在液晶相[10]｡ANXA5在钙存在下对PS的高结合亲和力使其成为具有辅助检测缺血性卒中潜力的新生物标志物[11]｡ANXA5具有稳定的构象,可在三聚体化形成后保持其凹形弯曲形状,有助于细胞内化;ANXA5三聚体可自组装成有序的二维晶格,增加表面张力,使质膜向内凹陷;ANXA5内化是非受体介导的,无需内部细胞信号传导,该机制提高了其内化的效率;内化后,含有ANXA5的内体与溶酶体融合,蛋白质被降解,因此过量的ANXA5可以被自身代谢[12],有助于提高后期ANXA5作为临床治疗药物时的安全性｡2 、ANXA5的抗血小板聚集､抗凝作用阿司匹林作为抗血小板聚集药物,是预防缺血性卒中后卒中复发的有效药物之一[13]｡但是,有研究显示,长期使用阿司匹林会增加消化道出血发生风险[14]｡ANXA5作为人源性蛋白可能能够弥补传统药物的一些缺陷,提高其在使用过程中的安全性｡在机体凝血时所发生的级联反应中,血小板的活化是极为重要的一步,此时血小板膜中PS会外翻暴露[15]｡ANXA5作为细胞内蛋白,广泛存在于内皮细胞和血小板中,并在组织损伤时释放[16]｡ANXA5能与PS结合,中断PS与其他促凝因子的反应,从而抑制凝血的发生｡另一方面,ANXA5也能与血小板表面的鞘糖脂———硫苷脂结合,通过阻碍硫苷脂活化凝血因子Ⅻ来抑制凝血的发生[18]｡此外,ANXA5能抑制内皮细胞介导的凝血酶形成,起到抗凝血作用]｡Kuypers等[20]使用重组DNA技术制备了ANXA5的同源二聚体(diannexin V, DAV),实验结果显示,DAV的半衰期可达6.5h｡为了验证DAV是否可以作为体内抗血栓剂,该研究通过注射组织因子和结扎下肢血管诱导大鼠血栓形成,在诱导血栓形成前10min注射不同浓度梯度DAV溶液,以检测最佳抗血栓剂量,结果显示,与注射等量等渗盐水比较,注射0.04mg/kg的DAV大鼠的平均血栓产生量降低(15mg/只比26mg/只,P<0.01),提示DAV具有抗血栓的作用;注射1mg/kg的DAV大鼠的平均血栓产生量较注射0.04､0.20mg/kg DAV均更小(分别为2､5､4mg/只,均P<0.05),提示1mg/kg剂量的DAV的抗栓效果最强,该研究结果表明,DAV可以作为高效抗血栓剂,并在1mg/kg时具有最大的抗栓效果｡Tait等[21]报道了基于ANXA5靶向血小板血栓而制备的82kDa和69kDa两种嵌合体溶栓剂,通过对含碘放射性同位素的ANXA5(125I-ANXA5)的竞争性测定,确定嵌合体对暴露PS的细胞膜的亲和力,结果显示,在1 nmol/L的竞争性抑制剂存在的情况下,69kDa嵌合体､82kDa嵌合体､125I-ANXA5与暴露PS的细胞膜结合率分别为77%､83%和84%,差异无统计学意义(P>0.05),提示嵌合体与ANXA5的亲和力相近;用纤溶酶活化后,82kDa嵌合体的酰胺水解活性为(9.5±1.0)IU/pmol,69kDa嵌合体的酰胺水解活性为(4.9±1.6)IU/pmol,该数据与尿激酶的酰胺水解活性(9IU/pmol)相似,提示ANXA5作为血栓靶向成分,构建嵌合型溶栓剂具有可行性｡此外,Jing和Sun[22]基于ANXA5和蛇毒来源的抗血小板肽,设计构建了一种新型的多机制融合蛋白,该融合蛋白表现出整合素调控和PS结合的双重特性,采用酶标仪测量不同血浆样品的浊度动力学,结果显示,将重组蛇毒锯鳞蝰素-ANXA5融合蛋白添加至PS包被的孔中的血浆中时,与注射等量等渗盐水相比,20μmol/L的r-EchAⅤ可将凝血起始时间从30min延迟至50min;随着r-EchAⅤ浓度的增加,血浆凝固时间延长(浓度分别为0､5､10､20､30μmol/L时,血浆凝固时间分别可延长至30､35､40､50､65min),提示ANXA5构建的r-EchAⅤ在体内表现出良好的抗凝活性｡3、 ANXA5的抗炎症作用炎症是缺血性卒中的重要病理生理｡脑缺血损伤和血流再灌注可导致炎症级联反应,进一步导致神经组织损伤和细胞死亡]｡PS的外翻是介导细胞凋亡的重要信号,降低PS在脑缺血半暗带中的暴露,可能能够减少神经元凋亡,延缓缺血半暗带组织转变为梗死灶]｡ANXA5能高亲和力结合PS,抑制巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬,具有干扰凋亡细胞的免疫抑制作用｡Gao等研究使用ANXA5抑制神经炎症,探索其在改善创伤性脑损伤)中的作用,在TBI发生30min后,干预组经尾静脉注射重组人ANXA5(50μg/kg),结果显示,在Morris水迷宫实验中,TBI+ANXA5处理的小鼠在找到目标象限之前的移动距离短于TBI小鼠;在空间探寻实验中,TBI+ANXA5小鼠在目标象限中停留的时间更长,并且比TBI小鼠有更多的平台交叉互动时间(均P<0.05,鼠数为10只)｡为了证实ANXA5的神经保护作用,研究者采用改良神经系统严重程度评分和旋转棒实验评估了TBI后小鼠的神经功能和运动功能,结果显示,在所有时间点,假手术小鼠均未表现出明显的神经功能损害(改良神经系统严重程度评分1~3分),TBI+ANXA5组的改良神经系统严重程度评分均低于TBI组(均P<0.05,鼠数为10只)｡此外,从TBI后第1天至第5天,TBI+ANXA5小鼠在旋转棒实验中的运动表现优于TBI组小鼠(P<0.01),提示ANXA5可改善TBI后小鼠的神经损伤和运动功能;蛋白质印迹分析表明,与正常小鼠相比,TBI上调了小鼠受损皮质中炎症蛋白———高迁移率族蛋白B1的水平,而TBI+ANXA5组有效地降低了TBI小鼠中高迁移率族蛋白B1表达水平(均P<0.01,鼠数为6只);此外,蛋白质印迹分析结果显示,与TBI组相比,TBI+ANXA5组中抗炎因子血红素加氧酶1上调(P<0.01)｡上述研究结果提示ANXA5在TBI小鼠中发挥了神经保护作用,可通过调节高迁移率族蛋白B1信号通路和血红素加氧酶1抗氧化系统来改善神经炎症､氧化应激｡DeJong等[28]使用表达人类突变载脂蛋白E的ApoE3-Leiden转基因小鼠作为高胆固醇鼠,高胆固醇诱导心肌炎症反应,引起心肌缺血-再灌注(myocardial ischemia - reperfusion, MI-R)损伤,为了探究模型小鼠MI-R损伤后ANXA5对左心室功能和重构的影响,治疗组对模型小鼠每天腹腔注射200μl浓度为1mg/kg 的ANXA5,非治疗组模型鼠注射等量等渗盐水作为对照,分别在连续注射2d和3周时进行检测,结果显示,在MI-R损伤3周时,与非治疗组比较,ANXA5治疗组心肌梗死面积显著减小[(13.4±1.8)%比(18.3±1.1)%,P= 0.022],心脏舒张末期容积显著减少[(34.5 ±2.2)μl比(44.4 ±2.4)μl,P= 0.004],左心室射血分数增加了29%,左心室纤维含量减少了42%,同时梗死区域左心室壁的厚度增加了17%;在MI-R损伤后2d,与非治疗组小鼠相比,ANXA5治疗小鼠的心肌梗死区和交界区中增殖巨噬细胞的数量显著减少[梗死区:(73.8±17.0)个/mm2比(188.6±41.7)个/mm2,P=0.009;交界区:(69.3±8.6)个/mm2比(142.2±27.5)个/mm2,P= 0.008],白细胞介素6的产生降低[(1071±28)ng/L比(1455±65)ng/L,P< 0.01],该研究提示,ANXA5治疗可减弱缺血后炎症反应,改善左心室重塑,进而改善高胆固醇血症Apoe*3-Leiden小鼠MI-R损伤2d和3周后的心脏功能｡目前尚未检索到ANXA5在缺血性卒中中抗炎症作用的具体研究｡通过调节缺血性卒中中ANXA5蛋白表达的水平,探究其是否可以抑制脑缺血损伤和血流再灌注过程中的炎症级联反应,进而保护缺血脑组织,将可能成为缺血性卒中神经保护相关研究的新方向｡4 、ANXA5在缺血性卒中诊断检测中的应用缺血性卒中发生后,准确评估梗死灶位置､大小至关重要,目前临床多采用影像识别进行诊断[29]｡Lee等[30]研究了抗膜联蛋白Ⅴ抗体(anti - annexin Ⅴ antibody, aAⅤ)在急性缺血性卒中患者中的临床应用,共纳入187例急性脑梗死或短暂性脑缺血发作患者和66例健康者(对照组),采用酶联免疫吸附试验检测患者组和对照组的aAⅤ蛋白水平,结果显示,与对照组相比,患者组中aAⅤ阳性受试者的检出比例更高[13.9%(26/187)比4.5%(3/66),P=0.043];排除年龄的混杂因素后,患者组的aAⅤ阳性率仍高于对照组(P=0.018),表明急性缺血性卒中患者aAⅤ的检出率较高,提示ANXA5可能成为急性缺血性卒中的辅助诊断标志物｡ANXA5可与多种标记信号分子耦联｡Mari等[31]采用锝-99的核同质异能素锝-99m来标记ANXA5制成锝-99m-ANXA5,评估其能否无创监测局灶性大脑中动脉闭塞-再灌注损伤后大鼠的神经元损伤,制备16只成年雄性Sprague - Dawley大鼠的左侧大脑中动脉闭塞(2h)-再通模型,4只正常大鼠作为对照组｡每天经尾静脉注射锝-99m-ANXA5约185~370MBq(MBq:电离辐射的单位,用来衡量放射性活度,即单位时间内原子核的衰变数量),并在注射1h后开始对实验动物进行不同时间点的单光子发射计算机体层摄影(SPECT)和放射自显影检测,结果显示,大鼠大脑右半球和左半球在注射后4h的平均最大ANXA5摄取率分别比对照组高出(310±85)%和(365±151)%,均P<0.03,在第3天达到峰值[右半球(925±734)%,P<0.01;左半球(1194±643)%;P<0.01),在第7天开始下降[右半球(489±233)%,左半球(785±225)%,P<0.01]｡缺血损伤后4､24､72h左半球总梗死体积分别比右半球增加226%､261%､451%(均P<0.03);双荧光显微镜显示,ANXA5可定位于闭塞-再灌注损伤部位同侧受损神经元的细胞质以及对侧半球其他外观正常的神经元;该研究表明,大脑中动脉闭塞-再灌注损伤后,受损大脑组织区域对ANXA5的摄取量更高,提示ANXA5标志物可以监测局灶性大脑中动脉闭塞-再灌注损伤后神经元损伤｡Blankenberg等[32]制备锝-99m肼烟酰胺标记的ANXA5(99mTc - HYNIC - ANXA5)确定其能否评估急性卒中患者的缺血性损伤以及局灶性缺血损伤动物模型中动物的治疗情况,2例急性缺血性卒中患者静脉注射1110MBq的示踪剂,1h后对患者进行SPECT,结果显示,患者的99mTc - HYNIC - ANXA5摄取区域与其MRI中大脑受损部位重合;动物实验中制备29只Sprague - Dawley大鼠的左侧大脑中动脉闭塞-再通模型,其中8只进行MFL4抗体(FasL细胞死亡因子的一种抗体,对缺血性卒中具有治疗作用[33])处理,21只大鼠注射等量等渗盐水作为对照组,再灌注1d和6d后根据大鼠体质量注射185 ~ 370MBq示踪剂,MRI和SPECT结果显示,与对照组相比,治疗组中99mTc - HYNIC - ANXA5的摄取率降低92%,并且第1天半胱天冬酶8染色神经元数量减少60%｡在第6天,与对照组相比,治疗组大鼠的99mTc - HYNIC - ANXA5摄取率减少了80%,梗死面积减少了75%｡对照组和治疗组大鼠的99mTc - HYNIC - ANXA5摄取率与梗死面积(r²=0.603,P=0.0036)及凋亡细胞数(r²=0.728, P=0.00084)呈线性相关｡该研究结果提示,ANXA5显像可用于辅助评价缺血性脑损伤治疗效果｡5 ANXA5在缺血性卒中其他相关方向研究进展5.1 基因ANXA5的基因多态性对缺血性卒中具有一定影响｡ANXA5基因于1994年被详细探究[34],随后Tsakanova和Boiadzhian[35]研究显示,缺血性卒中的发病与编码ANXA5蛋白的基因rs11575945存在关联,该研究纳入了94例缺血性卒中患者[35例男性和59例女性,平均年龄为(67±9)岁]和110名健康者[48名男性和62名女性,平均年龄为(57±9)岁],通过聚合酶链反应与等位基因特异性引物和免疫球分析进行测定,结果显示,患者ANXA5的等位基因rs11575945平均突变频率比健康人高 2.6倍(P<0.01,OR=3.06,95%CI:1.85 ~ 5.06),血清中ANXA5平均浓度比健康受试者高3倍[(4.74±1.64)μg/L比(1.55 ±0.53)μg/L,P<0.01];此外,ANXA5等位基因rs11575945-T 的突变体携带者比rs11575945-C的正常纯合个体血清中ANXA5的浓度高4倍(P<0.01),该研究提示ANXA5基因的突变可能增加缺血性卒中发病风险｡5.2 构建靶向载体有研究者利用ANXA5与PS高亲和力的特性进行了靶向载体构建的创新性探究｡Quan等[36]开发了一种基于ANXA5和血小板膜的新型组织型纤溶酶原激活剂递送平台,实验者对12只c57小鼠进行大脑中动脉闭塞后再灌注,随后分为4组,每组3只,APLT - PA治疗组注射0.5mg/kg的APLT - PA,其余3组分别注射等量等渗盐水､组织型纤溶酶原激活剂(tPA)､APLT作为对照组,结果显示,与注射等量等渗盐水､tPA､APLT处理组相比,注射APLT - PA组小鼠在给药后72h和7d时的梗死体积均显著降低(均P<0.01),血-脑屏障渗透率显著降低(均P<0.05),提示用ANXA5构建靶向载体来治疗缺血性卒中具有可行性｡该研究为缺血性卒中的精准溶栓治疗提供了一种新型､安全的仿生血小板纳米药物,并为细胞模拟纳米药物的多种生物医学应用的设计和开发提供了新的思路｡5.3 神经保护ANXA5可作为一种营养因子保护神经元｡Takei等[37]使用胚胎大鼠原代皮质神经元进行神经元存活测定,在培养第1天和第3天将不同浓度重组ANXA5加入培养基中,实验结果显示,与不添加ANXA5组比较,相对较低剂量(1μg/L)ANXA5处理组中皮质神经元存活数量更多(细胞计数分别为230､160个/mm2);当给予浓度30μg/L的重组ANXA5时,神经元存活数量达到最大(细胞计数分别为400､160个/mm2);当向培养基中另加入10mg/L的ANXA5抗体时, ANXA5+抗体组细胞数量多于ANXA5组(分别为300､450个/mm2),提示ANXA5的神经营养活性被抑制,上述研究结果表明,人源重组ANXA5蛋白对体外培养的胚胎大鼠皮质神经元有促存活作用,对皮质神经元具有神经保护作用｡6 总结与展望在缺血性卒中的相关研究中,ANXA5作为具有多种生物学功能的内源性蛋白,具有辅助诊断､抗凝､抗炎症､参与靶向载体构建､促进神经元存活等多种功效,有望转化为一种对于缺血性卒中有效的多靶点治疗药物｡但其在人体上应用的实际功效仍需进一步的动物实验研究以及临床转化研究验证｡。

(2)细胞内高H+间接激活Na+-Ca2+交换蛋白 质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内[H+]的变化调节 [Na+]o [H+]o Na+ H+ ＞ [Na+]i [H+]i 缺血时：无氧代谢↑→产生H+增多 再灌时：组织间液H+迅速减少→细胞内外较高的 H+浓度差→激活Na+/H+交换蛋白→细胞内 [Na+]↑ 激活钠泵 激活Na+-Ca2+交换蛋白
- +e →H 0 +e→ OH· O2+e→ O· +e→H20 +O2+e → O· 2 2 2 2
Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少
清除OFR的能力↓
4. 儿茶酚胺
自氧化 自由基
CA
正常代谢
肾排出
（应激时80%O2） 肾上腺素红+ O-2·
Organic substance
O2 Synthesis Metabolism energy Transport
肠管缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。 缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。 从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘 膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及局部 肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为：广泛 的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及溃疡形
2.细胞损伤
小结
代谢、能量改变
钙超载
OFR 血管内皮中粒细胞
钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路
第三节 机体的变化
一、 心肌缺血-再灌注损伤的变化
（一）心功能变化 1.再灌注性心律失常 特点： 室性心律失常为主 电生理改变： 兴奋性、传导性↓ ECG改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅↑ 再灌使R波振幅迅速↓，ST段高度恢复原 水平，Q波出现, 心律失常

1062018.10药物应用迈之灵治疗下肢血管成形术后缺血再灌注损伤的临床研究程　斌　何　强　李应龙　高建花　候红丽　庞尊中贵州省人民医院介入放射科 贵州省贵阳市 550002【摘　要】目的：观察迈之灵治疗下肢动脉成形术后缺血再灌注损伤的临床疗效。

方法：回顾性分析2014年10月-2016年8月贵州省人民医院收治的40例下肢动脉硬化闭塞症(ASO)患者的临床资料，将患者随机分为观察组22例（口服迈之灵组），对照组18例（未接受迈之灵组），根据泛大西洋多学科共识（Transatlantic intersociety consensus，TASC）分型标准，完成下肢血管腔内成形术。

术前3天开始口服迈之灵2片、3次/日，观察术前、术后第1天、3天、7天肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白（cTn）指标的变化情况，观察开通术后肢体肿胀程度。

结果：观察组患肢肿胀程度较对照组轻，术后CK-MB、cTn 均明显升高，尤其以术后1天升高显著，此后不同程度下降。

观察组CK-MB、cTn 术后第1天、第3天明显低于对照组(P<0.05)，第7天恢复正常。

结论：迈之灵能够降低下肢血管成形术后心肌标志物水平，减轻术后患肢肿胀程度，因此对于下肢缺血再灌注损伤具有较好的临床疗效。

【关键词】缺血再灌注损伤；迈之灵；下肢血管成形术随着社会整体生活水平的提高和人口的老龄化进程，下肢动脉缺血性病变的发病率呈逐年增加趋势，严重影响患者生活质量，导致截肢甚至危及生命[1]。

近年来，随着介入器材的发展，经皮血管腔内成形术（Percutaneous transluminal angioplasty ，PTA ）因其微创、可重复性等特点，日益受到重视，逐渐成为下肢动脉缺血性病变首选治疗方法[2]。

但此种治疗仍不可避免会产生并发症，较为常见的是下肢缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury ，常用的消炎镇痛与解热性的药物，可以有效的控制脑梗塞所引发的脑组织炎症反应，改善脑水肿问题。

净 注 射 液 较 丹 参 注 射 液 能 更好 地 减轻 肌 组 织损 伤 。
关键词 ： 兔； 四肢 ； 再灌注损伤 ； 丹 参 注射 液 ； 血 必 净 注射 液
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ １ — ８ ３ ４ ８ ． ２ ０ ｌ ３ ． ３ １ ． ０ ０ ２ 文献 标 识 码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ６ ７ １ ８ ３ ４ ８ （ ２ ０ １ ３ ） ３ １ ３ ７ ２ ４ ０ ４
Ｚｈ ａ ｎ ｇ Ｌｉ ａ ｎ ｇ， Ｄａ ｉ Ｗｅ ｉ ， Ｇａ ｏ Ｚｈ ｉ ｍｉ ｎ ｇ， Ｚｈ ｏ ｕ Ｊ ｉ ｈ ｏ ｎ ｇ ， Ｌｉ ｕ Ｄａ ｗｅ ｉ
（ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｆｉ ｅ ｌ ｄ Ｓｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｆｏ ｕ ｒ Ｃ ｈ ａ ｍｂ ｅ ｒ， Ｓ ｔ ａ ｔ ｅ Ｋｅ ｙ Ｌａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｏ ｆ Ｔｒ ａ ｕ ｅａ ｒ Ｂｕ ｒ ｎ ｓ ａ ｎ ｄ Ｃｏ ｍｂ ｉ ｎ ｅ ｄ Ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ
３７ ２４
重 庆 医学 ２ ０ １ ３年 １ １月 血 必净 注射 液 和丹 参 注射 液治 疗 兔肢 体缺 血 再灌 注 损伤 的 比较 研 究
张 良 ， 代 维 ， 高志明 ， 周 继 红 △， 刘 大 维
（ 第三 军 医大学 大坪 医院野战 外科研 究所 四 室／ 创伤 、 烧伤 与复合 伤 国 家重 点 实验 室 ， 重庆 ４ ０ ０ ０ ４ ２ ）
２ ｈ ＭＤ Ａ 含 量 显 著 低 于对 照 组 （ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） ； 血必净组缺血再灌注后 １ ～４ ｈ及 丹 参 组 缺 血 再 灌 注后 ２ ｈ Ｓ Ｏ Ｄ 活性 显 著 高 于 对 照 组

ｏｂ“ｏｕｓ
ｃｈａｎｇｅｄ
ａｔ
ｔｈｅ ｔｉｍｅｓ ｏｆ Ｔｉａｎｄ来自Ｔ２＠’ｏ．０５）．Ｎｏ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｃｈａｎｇｅ
ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＧＲＰ ｏｆ ｇｒｏｕｐ Ｃ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ Ｔｌ ａｎｄ
Ｔ２（Ｐ＞Ｏ．０５），ｗｈｉｌｅ
Ｉ，ｃＴｎＩ）的
ｐｅｐｔｉｄｅ，ｃＧＲＰ）的关系。
方法选取择期在蛛网膜下腔麻醉下行单侧
下肢骨科手术使用止血带患者６０例，按照随机数字表法分为对照组（Ｃ组）和喷他佐辛组（Ｐ组），每组３０例。止血带充气前Ｐ 组患者给予喷他佐辛Ｏ．５ ｍｓ／ｋＳ静脉滴注，Ｃ组在相同时刻给予等量生理盐水。在止血带充压前（Ｔｏ）及止血带释压后０．５ ｈ（Ｔ，）、
２４
ｈ（Ｔ２）时采集输液对侧肘静脉血５ Ｉｌｌｌ，采用ＥＬＩＳＡ法检测血清中ｃＴｎＩ和ＣＧＲＰ的含量。
结果两组患者一般资料比较，差
异无统计学意义（踟．０５）。与Ｔｏ时ｃＴｎＩ［（０．２１±ｏ．０６）№几］比较，ｃ组ｃＴｎＩ在Ｔｌ时无明显变化（踟．０５），在Ｔ２［（Ｏ．２８±０．１０）“∥Ｌ］时
明显升高（Ｐ＜Ｏ．０５），Ｐ组ｃＴｎＩ在ＴＩ、Ｔ２时无明显变化（踟．０５）；与Ｔ０时ＣＧＲＰ［（１６．９±２．２）ｎｓ／Ｌ］比较，ｃ组ＣＧＲＰ在Ｔｌ、Ｔ２时均无 明显变化（脚．０５），Ｐ组ＣＧＲＰ在Ｔｌ［（１７．９±２．７）ｎ以］、Ｔ２［（１８．８±２．８）ｎｓ／Ｌ］时均明显升高（Ｐ＜Ｏ．０５ ｏ与ｃ组在Ｔｌ、Ｔ２时ｃＴｎＩ
ａ
ｎｏｔ
ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ａｎｎ
ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ
ｂｅｆｏｒｅ ｉｎｆｌａｔｉｎｇ
ｔｏｕｒｎｉｑｕｅｔ㈨，

远程缺血预处理对心肌保护作用的研究进展朱德芾;许辉;疏树华【摘要】缺血/再灌注损伤使心肌遭受缺血和再灌注的双重打击,减轻心肌的缺血/再灌注损伤可以缩小心肌梗死面积,对患者的预后至关重要.近年来,远程缺血预处理(RIPC)对心肌的保护作用受到越来越广泛的关注,远程器官或组织的数次缺血/再灌注循环可以减轻心肌的缺血/再灌注损伤,但具体机制尚不清楚,可能与神经及体液机制相关.同时,随着RIPC临床应用的增多,其临床效果也存在争议.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)016【总页数】5页(P3210-3214)【关键词】缺血/再灌注损伤;远程缺血预处理;心肌保护【作者】朱德芾;许辉;疏树华【作者单位】安徽医科大学附属省立医院麻醉科,合肥 230001;安徽医科大学附属省立医院麻醉科,合肥 230001;安徽医科大学附属省立医院麻醉科,合肥 230001【正文语种】中文【中图分类】R614急性心肌梗死是当前世界上病死率最高的疾病之一。

心肌梗死面积决定了患者的生存率和远期预后。

心肌梗死面积与冠状动脉血流中断时间成正比，但即使在心肌缺血早期恢复血供，依然会导致心肌损伤，因为缺血/再灌注可以加重心肌的损伤。

在缺血/再灌注损伤中，心肌遭受缺血和再灌注的双重打击，缺血性损伤包括缺氧、酸中毒、营养物质缺乏以及离子失衡和代谢紊乱，血流/再灌注则可以加重这些损伤。

所以，减轻患者心肌的缺血/再灌注损伤对心肌梗死患者至关重要。

目前临床上预防心肌缺血/再灌注损伤的方法很多，如瑞芬太尼预处理，远程缺血预处理(remote ischemic preconditioning，RIPC)等[1]。

RIPC是指对远端脏器进行几个循环短暂的缺血预处理(ischemic preconditioning，IPC)，可以减轻靶器官的缺血/再灌注损伤[2]。

RIPC作为一种器官保护策略，具有安全、无创、对靶器官损伤小、可操作性强等优点，在临床上广泛应用于心肌梗死、冠状动脉旁路移植术及心脏瓣膜手术患者的心肌保护，可以减轻患者的心肌缺血/再灌注损伤，减少术后并发症发生。

Ｓ ０Ｄ、 ｘ ０Ｄ 差异 有 统 计 学 意 义 ， 光镜 及 电镜 下观 察 骨 骼肌 损 伤 轻 于 其他 组 。 结论 两 药联 合 对缺 血 再 灌 注 骨骼 肌 保 护 作 用较 好 。
关键词 ： 缺 血 再 灌 注损 伤 ； 奥扎 格 雷 ； 参 酮 ⅡＡ 中图分类 号 ： Ｒ ５ ４ １ ． ４ Ｒ ２ ５ ６ ． ２ 文献 标识码 ： Ａ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｒ ￣ １ ６ ７ ２ —１ ３ ４ ９ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ６ ． ０ ４ ３ 文章编 号 ： １ ６ ７ ２ —１ ３ ４ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ６ —０ ７ ２ ４ —０ ２
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： ０ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ａ ｃ ｙ ｏ ｆ ｏ ｚ ａ ｇ ｒ ｅ ｌ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｓ ｏ ｄ ｉ ｕ ｍ ｔ ａ ｎ ｓ ｈ ｉ ｎ ｏ ｎ ｅ １ １ Ａ ｓ ｕ ｌ ｆ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｎ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ｒ ｅ ｐ ｅ ｒ ｆ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ｏ ｆ ｌ ｉ ｍｂ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｆ ｉ ｆ ｔ ｙ ｈ ｅ ａ ｌ ｔ ｈ ｙ ａ ｄ ｕ ｌ ｔ Ｓ Ｄ ｒ ａ ｔ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍｌ ｙ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ， ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ａ ｒ ｅ ｐ ｅ ｒ ｆ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ
ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｓ ａ ｌ ｉ ｎ ｅ ， ｔ ａ ｎ ｓ ｈ ｉ ｎ ｏ ｎ ｅ １ １ Ａ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｔ ａ ｎ ｓ ｈ ｉ ｎ ｏ ｎ ｅ Ⅱ Ａ， ｏ ｚ ａ ｇ ｒ ｅ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｏ ｚ ａ ｇ ｒ ｅ ｌ ， ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ａ ｎ ｓ ｈ ｉ ｎ ｏ ｎ ｅ Ⅱ Ａ ａ ｎ ｄ ｏ ｚ ａ ｇ ｒ ｅ ｌ（ １ ０ ｒ ａ ｔ ｓ ｉ ｎ ｅ ａ ｃ ｈ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ） ． Ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ（ ＬＤＨ ） ， ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ（ Ｃ Ｋ）， Ｍ ｂ， ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｂ ｏ ｘ —

地佐辛预给药对下肢缺血再灌注诱发心肌损伤的保护作用王贤东;刘若兵;康宏霞【摘要】目的:观察地佐辛预给药对下肢缺血再灌注诱发心肌损伤的保护作用.方法:选择下肢远端骨折患者40例,ASAI或Ⅱ级,随机分为两组(n=20):地佐辛组(B组)和对照组(C组).所有患者均选择硬膜外麻醉,B组在上止血带前15 min静脉注射地佐辛注射液O.1mg/kg,C组以生理盐水代替.两组分别于上止血带前(T0),第二次松止血带后5 min (T1)、2h (T2)、6h (T3)、12h(T4)及24h (T5)颈内静脉血采血5ml,检测血清CK-MB、cTnI、TNF-a和丙二醛(MDA)水平.结果:与T0时比较,C组CK-MB水平T2～5时点明显升高,cTnI、MDA及TNF-a水平T1～5时点明显升高(P＜0.05),B组CK-MB水平T3,4时点明显升高,TNF-a水平T1～3时点明显升高,cTnI水平T1～5时点明显升高(P＜0.05);与C组比较,B组CK-MB水平T2～5时点降低,cTnI、TNF-a水平T1～5时点明显降低,MDA水平T1～4时点明显降低(P＜0.05).结论:地佐辛预给药可以降低血清CK-MB、cTnI升高幅度,对肢体缺血再灌注导致的心肌损伤具有保护作用.【期刊名称】《甘肃医药》【年(卷),期】2014(033)009【总页数】3页(P651-653)【关键词】地佐辛;肢体缺血再灌注;心肌损伤【作者】王贤东;刘若兵;康宏霞【作者单位】730000 甘肃兰州,甘肃省人民医院麻醉科;730000 甘肃兰州,甘肃省人民医院麻醉科;730000 甘肃兰州,甘肃省人民医院麻醉科【正文语种】中文肢体的缺血再灌注损伤是临床常见的病理过程，这种缺血再灌注损伤不但导阿片类物质与心肌细胞上的δ、К阿片受体结合，可发挥显著的心肌保护作用[2,3]。

地佐辛可以激动К受体，部分激动δ受体[4]，研究发现同类阿片药物对心肌缺血再灌注损伤具有显著的心肌保护作用[5]，但其对肢体缺血再灌注致心肌损伤的影响及机制尚不清楚。

血必净注射液论文：血必净注射液对大鼠下肢缺血再灌注损伤的影响【中文摘要】建立大鼠下肢缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injure, IRI）动物模型，再灌注即刻给予血必净注射液，初步探讨血必净对大鼠下肢缺血-再灌注损伤中的影响，为进一步开展临床上应用血必净防治肢体缺血-再灌注损伤奠定基础。

方法：健康Wistar大鼠36只，随机分为三组，每组12只。

（1）假手术组（sham operationgroup，SOG组），开腹只分离腹主动脉，不夹闭腹主动脉。

（2）缺血再灌注组（I/R组），无创动脉夹夹闭腹主动脉2h后，再灌注即刻自尾静脉注射生理盐水（8ml/kg），松开血管夹恢复血流灌注4h。

（3）血必净组（XBJ组），夹闭腹主动脉2h，再灌注即刻自尾静脉注射血必净注射液（8ml/kg），松开血管夹恢复血流灌注4h。

每组动物分别在再灌注4h后抽取血液标本，分离血清，测定血清中MPO、LDH、TNOS、iNOS和cNOS的活性以及HE 染色后光镜下观察骨骼肌、血管壁结构的变化。

结果：于SOG组比较，I/R组XBJ组血清中MPO、LDH、TNOS、iNOS的活性均增高（P<0.05），I/R中血清中cNOS活性降低（P<0.05），XBJ组血清中cNOS活性增高（P<0.05）。

于I/R组比较，XBJ组血清中MPO、LHD、iNOS活性均降低（P<0.05），XBJ组血清中TNOS、cNOS活性增高（P<0.05）。

I/R组再灌注4小时后骨骼肌细胞肿胀；细胞间隙变窄，大量肌细胞断裂，细胞间隙中有大量炎性细胞浸润。

肌纤维水肿，排列不整齐，部分肌纤维有断裂；血管壁各层排列疏松，细胞水肿，VECs胞核向管腔突出明显，VECs与内皮下弹性膜结合松散，部分细胞脱落至管腔内，部分血管内皮细胞缺失，可见炎性细胞黏附。

XBJ组再灌注4小时骨骼肌细胞肿胀减轻，细胞间隙趋于正常，肌细胞断裂较少，细胞间隙中炎性细胞浸润减少，细胞核肿胀减轻；肌纤维排列较整齐，肌纤维断裂较少；VECs排列尚规则，部分细胞水肿，与内皮下弹性膜结合较紧密，内皮细胞脱落及炎性细胞粘附较少结论：实验表明血必净注射液对缺血再灌注损伤有一定的保护作用。

乌司他丁预先给药对双下肢缺血再灌注损伤后血浆细胞因子的影响王乃田;于明军;刘理金;屠伟峰【摘要】目的探讨乌司他丁预先给药对双下肢缺血再灌注损伤后血浆细胞因子的影响.方法 30例择期双下肢需上止血带(＞ 150 min)手术的患者,随机分为:对照组(NC组,n=10)、乌司他丁预先给药组(UP1组,n=10)和乌司他丁治疗组(UP2组,n=10).UP1组于首次上止血带前15 min静脉滴注乌司他丁按6000 U/kg,末次松止血带前15 min再次静脉滴注6000 U/kg;UP2组末次松止血带前15 min给予乌司他丁静脉滴注12 000 U/kg;NC组:末次开放止血带前15 min静脉滴注等容移生理盐水(均10 min内滴完).3组患者首次上止血带前20 min(缺血前)、末次松止血带后30 min(再灌注后30 min)及术后(再灌注后)1d、3d和7d,取外周血检测血浆C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平.结果与缺血前比较,再灌注后30 min、1d及3d,3组患者血浆CRP、IL-6、TNF-α水平均显著升高(P＜0.05),但UP1组、UP2组与NC组相比明显低于后者[CRP:1d(11.15±2.32)、(10.48±2.08) mg/l比NC(15.83±4.56) mg/l,3 d(4.29±1.89)、(3.89±1.34) mg/l比NC(6.78±2.95)mg/l;TNF-α:1 d(31.24 ±8.66)、(29.72±8.77) ng/l比NC(44.802±11.70)ng/l,3d (13.75±5.11)、(15.73 ±4.16) ng/l比NC(20.787±8.05) ng/l;IL-6:1 d(160.80±46.95)、(179.72±35.77) ng/l 比NC(329.50±95.34)ng/l,3d(45.32±16.53)、(53.35±17.62) ng/l比NC (79.33±24.93) ng/l,P＜0.05],UP2组与UP1组间比较差异均无统计学意义;再灌注后7d3组患者血浆细胞因子均恢复正常.结论乌司他丁预先给药可有效地减轻双下肢缺血再灌注所引起的全身炎性反应,使血浆CRP、IL-6、TNF-α上升幅度明显受抑,从而可有效地阻抑炎性因子介导的组织器官损伤.【期刊名称】《武警医学》【年(卷),期】2016(027)008【总页数】4页(P810-813)【关键词】乌司他丁;双下肢;缺血再灌注损伤;细胞因子【作者】王乃田;于明军;刘理金;屠伟峰【作者单位】100039北京,武警总医院麻醉科;066100秦皇岛,武警河北总队第三支队卫生队;121001,锦州医科大学研究生院;510010,广州军区广州总医院麻醉科【正文语种】中文【中图分类】R453肢体缺血再灌注损伤是临床常见的病理过程，各种原因造成的组织血液灌流量减少均可使细胞发生缺血性损伤，当恢复血液再灌注后，部分患者的细胞功能代谢障碍及结构被破坏反而更加严重，即再灌注损伤(ischemia reperfusion injury, IRI)[1]，它往往会加重组织细胞功能代谢障碍及结构破坏。

而产生心肌保护 。 ３其他受 体 配体 ： ． 在大 鼠远程 肾预处 理 引起心 肌 梗死 面积减少 的研究 中 ，发现使用血 管紧张素 Ⅱ 体 受 阻滞剂氯沙坦能 消除此保护作 用 ，但其 中涉及 的保 护 机制 尚不清楚ｌ。由于研究结果 的不一致 ， ３ １ １ 还无法定论 去 甲肾上腺素是 否在 ＲＰ ＩＣ介 导的心肌保 护 中作 为介 质起作用 ｏ ２ ］ 。 （ ） ＩＣ中的神经通路 二 ＲＰ Ｇｏ ３ ｈ 等［ １ 已证实肠系膜上动脉短暂性 Ｉ ／ Ｒ产生的心 肌保护效应能被神经 节阻滞剂六烃 己胺逆转。目前 ， 有 关神经通路的假说得 到了进一步证实 ， 认为是 ＲＰ ＩＣ器 官释放 的 内源性物质 如缓 激肽嘲 腺 苷［ Ｃ Ｒ ］ 、 ｓ Ｇ Ｐｉ刺激 ｌ 、 ｎ 传人神经纤维 ，然后通过传 出神经纤维并最后终止 于 心肌 ， 而产生 心肌保 护。 从 １ 缓激肽 ：ｃｏｍ ｋｒ ５ 明在短暂性肠系膜动 ． Ｓｈｅ ａｅ 等ｌ Ｉ 证 脉夹闭和再灌注产生心肌保护 的研究 中 ，若先给予特 异性缓 激肽 Ｂ 受体拮抗剂 Ｈ Ｅ １０ ２ Ｏ 一 ４ 能消 除此保护效 应 。同时 ， 他们发现肠系膜动脉 内给予缓激肽后 ， 同样 能够以对六烃己胺导致神经节阻断敏感 的方式产生心 肌保 护。因此认为肠远程缺血预处理期 间产生 的缓激 肽能刺激肠系膜感觉传人神经 ， 而介导 心肌保护 。 从 之 后在 Ｗｏｒｍ等［ ｌｕ ｆ ６ １ 所进行 的研究 中， 这些发 现得到进一 步证实 。他们 同样 观察到 由短暂性 肠缺血引起的心肌 Ｐ Ｃ ￡ 的激活能 够被 Ｈ Ｅ １０及 六烃 己胺所阻 断 ， Ｋ一 Ｏ 一４ 这提示 Ｐ Ｃ Ｋ 一￡位于缓激肽和神经通路 的下游 。 ２ 腺苷 ：ｉ ． Ｌｅ ｍ等圈 发现在短暂性肠 系膜 Ｉ ／ 生心 Ｒ产 肌保护 的研究 中 ，先给予神经节 阻滞剂六烃 己胺或非 特异性 腺苷受体 拮抗剂 ８ Ｓ Ｔ能消除此保 护效应 ， －Ｐ 还 证明在肠系膜血管床 中局部给予腺苷能 以对六烃 己胺 敏感 的方式产生心肌保护 。这些发 现证实 小肠 的短暂 性偶发缺血能产生腺苷 ，同时激活肠系膜感觉传人神 经， 通过腺苷相关的神经通路产生效应 。同时 ， 研究者 发现远 程 预处理 后 给予 ８ ｓ 亦 能消 除心 肌保 护效 一 应， 这说 明保护效应 的产生也需要 心肌中的腺苷受体。 ３ 降钙素基因相关肽 （ ａ ｉ ｎ ｎ —ｅ ｔ ｅ－ ． ｃｌ ｔ ｉ ｇ ｅ ｒ／ｅ ｐｐ ｃｏ ｎ ｅ ａｄ

丙泊酚对中枢神经系统缺血／再灌注损伤的保护机制脑血管意外是临床中常见症状，也是造成死亡的重大原因，而中枢神经系统缺血/再灌注损伤常常导致不同程度的神经功能障碍，甚至增加手术的危险率。

如何有效的降低中枢神经系统缺血/再灌注损伤而引起的器官功能损害，并促进其恢复是临床医师们关注的重点。

随着临床中人们对脑缺血/再灌注损伤机制与丙泊酚的认识，本探究重点分析丙泊酚对中枢神经系统缺血/再灌注损伤的保护作用机制，从而为临床中防治中枢神经系统缺血/再灌注损伤奠定基础。

标签：中枢神经；丙泊酚；缺血/再灌注损伤；保护机制中枢神经系统缺血/再灌注损伤是脑血管疾病中的常见症状，严重的影响患者的身体健康。

临床中相关资料显示，缺血不足不足以导致组织的损伤，往往是在一段时间之后血供恢复之后而出现的损伤[1]。

尤其在创伤性休克和外科手术以及器官移植与烧伤等血液循环障碍时导致缺血/再灌注损伤。

临床中丙泊酚主要是作为一种新型非巴比妥类静脉麻醉的药物，且广泛的应用临床麻醉中。

随着临床中对于丙泊酚的不断了解，丙泊酚具有较强的清除氧自由基和抑制中性粒细胞趋化以及拮抗钙超载等作用，从而具有对中枢神经系统缺血/再灌注损伤的保护作用[2]，现就其作用机制综述如下。

1丙泊酚药理学分析丙泊酚属于一种快速和短效的静脉麻醉药物，具有较好的起效快和苏醒快一會持续输注无蓄积的优点，并且广泛的应用在麻醉诱导和维持麻醉中，在各种手术和躁动镇静中具有较好的应用价值。

丙泊酚的化学结构常常与内源性抗氧化剂维生素E以及抗氧化剂丁化羟基甲苯的化学结构比较相似，且苯环上均具有相同的羟基结构，临床中丙泊酚的抗氧化作用主要也是有效的利用这种特殊的羟基结构。

另外，临床中丙泊酚具有较好的亲脂性，一旦进入人体之后能够有效的从血液中快速分布到血管和脂肪等组织中，进一步的提高细胞抗氧化能力[3]。

研究还显示，丙泊酚在患者体内代谢与排泄中比较快，且能够有效的用于缺血/再灌注损伤的防止与保护，且出现的并发症也比较少，安全性相对较高。

中医药防治心肌缺血再灌注损伤的研究进展中医药是中华民族的宝贵财富，其治疗理念正逐渐被世界所接受，中医以疏通经脉、渗灌气血、濡养心神指导临床，其文献中无心肌缺血再灌注损伤一词，依据其病理过程中表现出的症状，多归属于中医的“胸痹”“心悸”和“真心痛”等范畴，现将MIRI的病理机制及中医药治疗进行整理，了解中医药对MIRI的干预治疗，从而为临床诊疗提供应用价值。

Abstract：Traditional Chinese medicine is a valuable asset to the Chinese nation.Its concept of treatment is gradually being accepted by the world.Traditional Chinese medicine（TCM）is designed to unblock meridians and infiltrate qi and blood.It guides the clinical practice.There is no evidence of myocardial ischemia-reperfusion injury in its literature.According to its pathological process showed symptoms，mostly attributed to traditional Chinese medicine”chest paralysis，”“heart palpitations”and”true heartache”and other fields，now MIRI pathological mechanism and treatment of traditional Chinese medicine to organize and understand the traditional Chinese medicine MIRI intervention treatment，so as to provide clinical value for clinical treatment.Key words：Myocardial ischemia-reperfusion injury；Traditional Chinese medicine；Research progress；Pathological mechanism近年，心脏病发病率升高，其中心肌缺血再灌注损伤（MIRI）严重危及患者生命。

综述 讲座 急性下肢缺血再灌注损伤机制的研究进展谷岩㊀何菊㊀侯骊坤㊀刘辉ʌ摘要ɔ㊀肢体缺血再灌注的发生可以影响急性机械性创伤患者进行血管外科手术的预后ꎬ因此一直是临床上的研究热点ꎬ特别是针对病理改变机制的研究ꎮ本文此次将目前对于急性下肢缺血再灌注损伤的机制总结并综述如下ꎮʌ关键词ɔ㊀缺血ꎻ㊀缺血再灌注ꎻ㊀氧自由基ꎻ㊀研究进展[中图分类号]Ｒ６５８.３㊀[文献标识码]Ａ㊀ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２－１２５６.２０２０.１２.０２５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｕｔｅｌｏｗｅｒｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ㊀ＧＵＹａｎ.㊀ＴｈｅｆｉｒｓｔｃｅｎｔｒａｌｈｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｉａｎｊｉｎꎬＴｉａｎｊｉｎꎬ３００１９２ꎬＣｈｉｎａ.ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｃａｎａｆｆｅｃｔｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｓｕｒｇｅｒｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｅｃｈａｎｉｃａｌｔｒａｕｍａꎬｓｏｉｔｈａｓｂｅｅｎａｈｏｔｓｐｏｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈꎬｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｆｏｒｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓ.Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｕｔｅｌｏｗｅｒｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄａｓｆｏｌｌｏｗｓ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｉｓｃｈｅｍｉａꎻ㊀Ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎꎻ㊀Ｏｘｙｇｅｎｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌꎻ㊀Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀在２０世纪５０年代Ｈａｉｍｏｖｉｃｉ第一次发表了下肢急性缺血的血运重建后出现了下肢缺血再灌注损伤的临床研究[１]ꎮ此后人们逐渐认识到ꎬ缺血后的再灌注损伤可能带来更为严重的后果ꎮ在肢体发生缺血再灌注损伤的过程中ꎬ连续出现缺血和再灌注两个病理生理过程ꎬ并分别对组织细胞造成损伤[２]ꎬ本文就这两个过程中的损伤机制分别总结并进行综述ꎮ一㊁缺血性损伤１.能量代谢异常引起损伤:由不同因素引发的肢体动脉损伤都可能会导致患者的肢体机体出现不同程度的缺血情况ꎬ随着缺血时间的不断延长ꎬ缺血细胞转变为无氧代谢以提供ＡＴＰꎮ而无氧代谢产生的ＡＴＰ仍然不足以满足代谢的需要ꎬ随着ＡＴＰ的进一步减少ꎬ会造成细胞溶酶体溢出氢离子[３]ꎮ同时由于无氧代谢ꎬ导致细胞内酸中毒ꎮ酸中毒会影响细胞Ｎａ㊁Ｋ－ＡＴＰ酶离子泵功能ꎬ这种损伤造成细胞内Ｎａ㊁Ｃａ离子浓度的增加ꎮＣａ离子潴留会激活磷脂酶类(尤其是磷脂酶Ａ２)和蛋白酶类ꎬ从而加重组织的损伤ꎮ此外线粒体通透性转换孔的开放引起Ｃａ离子浓度的增加ꎬ进一步引起水分内流和线粒体外膜的破坏[４]ꎮ２.中性粒细胞活化引起损伤:在组织缺氧状态下中性粒细胞被活化并进入间质组织ꎬ此后在再灌注过程中发挥双方面的作用ꎮ活化的中性粒细胞释放出可溶性调节剂谷氨酸盐和腺嘌呤核苷酸ꎬ并转换为血管表面内皮的腺苷ꎬ中性粒细胞发生游走后ꎬ腺苷通过重建内皮细胞间接触来保护微循环血管内皮屏障ꎮ另一方面ꎬ多形核中性粒细胞通过释放破坏内皮细胞屏障的相关因子ꎬ对局部组织产生有害影响ꎬ造成细胞通透性增强ꎬ大分子外漏[５]ꎮ缺血过程中的病理改变给再灌注时损伤加剧创造了条件ꎬ其中最重要的就是黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶ꎮ黄嘌呤脱氢酶使用氧化的烟酰胺二磷酸吡啶核苷酸(ＮＡＤ)㊀㊀基金项目:天津市卫生局科技基金项目(２０１５ＫＺ０３３)㊀㊀作者单位:３００１９２天津ꎬ天津市第一中心医院㊀㊀通信作者:谷岩ꎬＥｍａｉｌ:ｆｅｎｇｌｈｓ＿２００２＠１６３.ｃｏｍ作为氧化黄嘌呤和次黄嘌呤时的电子受体ꎮ黄嘌呤脱氢酶在缺血期间转化为黄嘌呤氧化酶ꎬ通过氧作为电子受体ꎬ在黄嘌呤和次黄嘌呤的氧化过程中产生超氧阴离子和过氧化氢ꎮ因为缺血缺氧ꎬＡＴＰ依次分解为ＡＤＰ㊁ＡＭＰ㊁腺苷㊁肌苷和次黄嘌呤ꎬ而次黄嘌呤自身不能代谢生成黄嘌呤ꎬ使黄嘌呤氧化酶的底物堆积[６]ꎮ再灌注时ꎬ缺血组织重新得到氧ꎬ在缺血时大量蓄积的次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下形成黄嘌呤ꎬ继而又催化黄嘌呤转化为尿酸ꎬ这两步反应都是以分子氧作为电子受体ꎬ结果产生大量的超氧阴离子和过氧化氢ꎬ二者在金属铁参与下ꎬ形成羟自由基[７]ꎮ二㊁再灌注过程中损伤当缺血后血流恢复ꎬ再灌注的组织发生复杂反应ꎬ中度缺血后再灌注可能引起比单纯缺血更严重的缺血后组织损伤的爆发ꎮ１.氧自由基的大量生成和产生的损伤:如前文所述ꎬ缺血阶段出现的大量黄嘌呤氧化酶底物堆积ꎬ随着在再灌注过程中供氧的恢复ꎬ迅速发生反应ꎬ产生大量的超氧阴离子和羟自由基ꎮ氧自由基则从多方面对机体造成损伤:(１)氧自由基通过氧化修饰组织中的生物分子直接造成缺血再灌注的病理损害ꎮ为细胞杀手ꎬ它可以协助巨噬细胞杀伤入侵体内的微生物ꎬ但同时对蛋白质㊁核酸㊁骨胶原和多糖等生物物质均有毒性ꎻ(２)氧自由基对细胞膜双层磷脂结构中的重要脂类进行氧化作用ꎬ生成多种脂质过氧化物ꎬ膜脂质过氧化而损伤细胞膜㊁线粒体㊁溶酶体和微粒体ꎬ蛋白质降解和失活ꎬ脂质过氧化产物如丙二醛可以造成蛋白质㊁磷脂和核酸交联ꎬ这些氧化剂导致的分子结构的变化通过干预结构㊁收缩和转运蛋白㊁酶㊁受体㊁膜糖脂㊁葡萄糖胺糖以及核酸的活性而影响细胞功能ꎮ从而直接损伤细胞ꎻ(３)氧自由基能通过损伤细胞器的膜ꎬ进而引起溶酶体㊁微粒体及线粒体的破裂ꎻ(４)氧自由基能引起血小板㊁粒细胞在微血管中粘附㊁聚集ꎬ造成微循环障碍[８￣１１]ꎮ２.中性粒细胞的呼吸爆发:再灌注期间组织重新获得氧供应ꎬ激活的中性粒细胞耗氧显著增加ꎬ分泌髓过氧化物酶ꎬ产生大量氧自由基ꎬ称为呼吸爆发或氧爆发ꎬ可损伤组织细胞ꎮ再灌注过程中性粒细胞的趋化性㊁与内皮细胞的粘附性以及游走性成指数增长ꎮ这使得中性粒细胞更容易和更快的进入细胞间质并活化ꎮ除了前文提到的引起钙离子增多等作用ꎬ这些活化的中性粒细胞释放毒性活性氧㊁蛋白酶和弹性蛋白酶ꎮ这些物质会加剧血管的通透性㊁水肿㊁血栓形成ꎬ并导致实质细胞的坏死[１２￣１３]ꎮ３.线粒体功能受损:线粒体是细胞内最大的细胞器ꎬ参与氧化多种磷酸化的蛋白ꎬ通过电子传递产生ＡＴＰꎮ因缺血㊁缺氧可以改变所有电子传递复合物的活性ꎬ使ＡＴＰ减少ꎬ钙进入线粒体增多ꎬ使线粒体功能受损ꎬ细胞色素氧化酶系统功能失调ꎬ进入细胞的氧经电子还原成水减少ꎬ而经单电子还原生成氧自由基增多ꎮ而钙离子进入线粒体可使锰超氧化物歧化酶减少ꎬ对自由基的清除能力降低ꎬ使氧自由基生成进一步增加[３ꎬ１４]ꎮ４.再灌注过程中钙离子的作用:在肢体缺血过程中ꎬ细胞内的钙离子浓度已经开始明显上升ꎬ而再灌注后ꎬ复氧可使细胞外液ｐＨ升高ꎬ进而加大细胞膜内外的氢离子梯度ꎬ使得氢/钠离子㊁钠/钙离子交换得到加强ꎬ进一步造成细胞内钙超载ꎮ将ＮＨＥ交换器的活性是通过细胞外氢离子的洗出加速缺血期间积累的离子ꎬ从而增加穿过质膜和进一步增加细胞内的Ｃａ２＋的质子梯度[１５￣１７]ꎮ此外ꎬ内质/肌浆网(ＥＲ/ＳＲ)ＳＥＲＣＡＡＴＰ酶对Ｃａ２＋的处理受到Ｉ/Ｒ的损害ꎬ这限制了细胞质中Ｃａ２＋的再摄取ꎮ在另一方面ꎬＣａ２＋经由兰尼碱受体从ＥＲ/ＳＲ释放被增强[５ꎬ１８￣１９]ꎮ这些ＥＲ/ＳＲ钙处理的扰动进一步加剧了细胞质Ｃａ２＋水平的致死性升高ꎮ５.再灌注过程中细胞因子和炎症趋化因子的作用:炎症因子是参与肢体缺血再灌注损伤的一个重要因素ꎬ在肢体发生缺血再灌注后ꎬ细胞会释放一氧化氮㊁肿瘤坏死因子－α(ＴＮＦ－α)㊁白细胞介素－１及白细胞介素－６(ＩＬ－１㊁ＩＬ－６)等炎症因子ꎬ对受损的细胞组织产生二次损伤[２０]ꎮＴＮＦ－α可提高中性粒细胞的吞噬能力ꎬ也能促进内皮细胞对ＩＬ－１㊁ＩＬ－６的分泌ꎬ并能促进中性粒细胞和内皮细胞的粘附作用ꎬ从而刺激扩大机体局部炎症反应及组织的损伤ꎬ同时ＴＮＦ可刺激单核细胞与巨噬细胞分泌ＩＬ－１ꎮ而ＩＬ－１的产生又能诱导ＴＮＦ－α的产生ꎬ当机体因内毒素刺激而产生过量的ＴＮＦ－α后ꎬ可诱发机体发热ꎬ并对心肺㊁肾功能产生严重的损伤ꎬ严重者可引起呼吸㊁循环衰竭ꎬ更甚者会引起机体的死亡ꎬ其机体中ＴＮＦ水平与病死率正相关ꎮ其发病机制可能是ＴＮＦ刺激内皮细胞引起炎症ꎬ组织损伤和凝血反应等一系列综合征的原因[３ꎬ２１￣２２]ꎮ㊀㊀结论与展望㊀肢体缺血再灌注因素造成大量炎性细胞因子和有害物质的生成和释放ꎬ从而对远隔的心㊁肺㊁脑㊁肾等重要器官功能造成损害ꎮ探讨肢体缺血再灌注损伤的规律和机制ꎬ对于缺血再灌注的治疗思路及其与组织保护作用具有重要的意义ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＭａｇｎｏｎｉＦꎬＰｅｄｒｉｎｉＬꎬＰａｌｕｍｂｏＮꎬｅｔａｌ.Ｉｓｃｈｅｍｉａ:ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅｏｆｔｈｅｌｏｗｅｒｌｉｍｂｓ[Ｊ].ＩｎｔＡｎｇｉｏｌꎬ１９９６ꎬ１５(４):３５０￣３５３. [２]㊀ＷａｔｓｏｎＪＤꎬＧｉｆｆｏｒｄＳＭꎬＣｌｏｕｓｅＷＤ.Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｏｆａｃｕｔｅｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａꎬｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｙｓｉｓꎬａｎｄｉｍｐａｃｔｏｎｌｉｍｂｓａｌｖａｇｅ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＶａｓｃＳｕｒｇꎬ２０１４ꎬ２７(３－４):１７６￣８１.[３]㊀ＹａｎｇＹＨꎬＷａｎｇＷꎬＨｕＢꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＨｙｄｒｏｇｅｎＳｕｌｆｉｄｅｏｎＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＦａｃｔｏｒｓａｎｄＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｏｒｄｅｒｓＡｆｔｅｒＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙｉｎＲａｔｓ[Ｊ].ＺｈｏｎｇｇｕｏＹｉＸｕｅＫｅＸｕｅＹｕａｎＸｕｅＢａｏꎬ２０１９ꎬ４１(２):２３４￣２４１.[４]㊀ＳａｄｉＡＭꎬＡｆｒｏｚｅＴꎬＳｉｒａｊＭＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉａｃ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｄｕｃｉｂｌｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅＣａ２＋ＡＴＰａｓｅ４ｂｉｓｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｉｃｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｌｉｎＳｃｉ(Ｌｏｎｄ)ꎬ２０１８ꎬ１３２(６):６４１￣６５４. [５]㊀ＣａｉＨꎬＹａｏＺꎬＬｉＷ.ＩＲＦ－５ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｄｈｅｓｉｏｎｔｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆＶＣＡＭ－１[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ４９２(２):１９２￣１９８.[６]㊀ＡｎｄｅｒｓｏｎＳＬꎬＳｉｎｇｈＢ.Ｅｑｕｉｎｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙａｎｄｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅｓꎬ２０１８ꎬ３７１(３):６３９￣６４８.[７]㊀ＨｏｎｇＸꎬＺｈａｏＸꎬＷａｎｇＧꎬｅｔａｌ.ＬｕｔｅｏｌｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔＰｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＲｅｎａｌＩｓｃｈｅｍｉａ－ＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙｉｎＲａｔｓ[Ｊ].ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍꎬ２０１７ꎬ２０１７:９７８３８９３.[８]㊀ＴａｔａｒＴꎬＰｏｌａｔＹꎬＣｏｍｕＦＭꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃｅｒｉｕｍｏｘｉｄｅｏｎｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙｉｎｒａｔｌｏｗｅｒｅｘｔｒｅｍｉｔｙｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｒａｔｉｓｌＬｅｋＬｉｓｔｙꎬ２０１８ꎬ１１９(７):４４１￣４４３. [９]㊀ＥｒｋｕｔＡꎬＣｕｒｅＭＣꎬＫａｌｋａｎＹꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｙｍｏｑｕｉｎｏｎｅａｎｄａｌｐｈａ－ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｏｎｔｈｅｓｃｉａｔｉｃｎｅｒｖｅａｎｄｆｅｍｏｒａｌｍｕｓｃｌｅｄｕｅｔｏｌｏｗｅｒｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＥｕｒＲｅｖＭｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２０１６ꎬ２０(６):１１９２￣２０２.[１０]㊀ＫａｒａｈａｎＭＡꎬＹａｌｃｉｎＳꎬＡｙｄｏｇａｎＨꎬｅｔａｌ.Ｃｕｒｃｕｍｉｎａｎｄｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｐｒｅｖｅｎｔｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙｉｎｈｉｎｄｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＲｅｎＦａｉｌꎬ２０１６ꎬ３８(５):６９３￣６９８.[１１]㊀ＴｓｕｉＪＣꎬＢａｋｅｒＤＭꎬＳｈａｗＳＧꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎａｃｕｔｅｌｏｗｅｒｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].Ａｎｇｉｏｌｏｇｙꎬ２００７ꎬ５８(５):５８６￣５９２.[１２]㊀ＬｏｒｅｎｚｅｎＪＭꎬＢａｔｋａｉＳꎬＴｈｕｍＴ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃａｎｄｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｍｉｃｒｏＲＮＡｓ[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１３ꎬ６４:７８￣８４.[１３]㊀ＣｈｏｉＫꎬＫｉｍＪꎬＫｉｍＧＷꎬｅｔａｌ.Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｃｒｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｖｉａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｉｒａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｕｒｓｔｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２００９ꎬ６(４):２１３￣２２.[１４]㊀ＢａｇｉｓＺꎬＯｚｅｒｅｎＭꎬＢｕｙｕｋａｋｉｌｌｉＢꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｉｌｏｐｒｏｓｔｏｎｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ[Ｊ].ＰｈｙｓｉｏｌＩｎｔꎬ２０１８ꎬ１０５(１):６１￣７５.[１５]㊀ÖｚｅｒＡꎬＤｅｍｉｒｔａᶊＨꎬçｏｍｕＦＭꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｅｒｄｏｓｔｅｉｎｅｏｎｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｌｏｗｅｒｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＴｕｒｋＪＭｅｄＳｃｉꎬ２０１８ꎬ４８(１):１８７￣１９０. [１６]㊀ＥｒｂａｔｕｒＭＥꎬＳｅｚｅｎᶊＣꎬＢａｙｒａｋｔａｒＡＣꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｏｎｒｅｎａｌｔｉｓｓｕｅａｆｔｅｒｌｏｗｅｒｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎｉｎｄｕｃｅｄｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＬｉｂｙａｎＪＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１２(１):１２７００２１.[１７]㊀ＧｉｂｌｅｔｔＪＰꎬＨｏｏｌｅＳＰ.ＲｅｍｏｔｅＩｓｃｈｅｍｉｃＣｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｉｎＥｌｅｃｔｉｖｅＰＣＩ[Ｊ].ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ２２(４):３１０￣３１５. [１８]㊀ＬｅｅＧＡꎬＬｉｎＴＮꎬＣｈｅｎＣＹꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１５ｂｌｏｃｋａｄｅｐｒｏｔｅｃｔｓｔｈｅｂｒａｉｎｆｒｏｍｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｒａｉｎＢｅｈａｖＩｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ７３:５６２￣５７０.[１９]㊀ＧｕｅｒｒｅｒｏＡ.Ａ２ＡＡｄｅｎｏｓｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄｔｈｅｉｒＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ.ＡｎＵｐｄａｔｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ２５(３０):３５９７￣３６１２.[２０]㊀ＦｅｒｈａｔＭꎬＲｏｂｉｎＡꎬＧｉｒａｕｄＳꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＩＬ－３３ＣｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏＫｉｄｎｅｙＩｓｃｈｅｍｉａ－ＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙａｓａｎＡｌａｒｍｉｎ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１８ꎬ２９(４):１２７２￣１２８８.[２１]㊀ＧａｉｎｅｓＧＣꎬＷｅｌｂｏｒｎＭＢꎬＭｏｌｄａｗｅｒＬＬꎬｅｔａｌ.Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ[Ｊ].ＪＶａｓｃＳｕｒｇꎬ１９９９ꎬ２９(２):３７０￣３７６. [２２]㊀ＵｒｂａｈｎＭＡꎬＫａｕｐＳＣꎬＲｅｕｓｓｗｉｇＦꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＤ１ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＮＦ－ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏＬＰＳ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１０００６.(收稿日期:２０２０￣０３￣２０)。