趋化因子在临床孤立综合征转化为多发性硬化中的作用

趋化因子在临床孤立综合征转化为多发性硬化中的作用
趋化因子是一类能够使免疫细胞发生特定趋化运动的化学趋化蛋白，在炎症反应中起着重要作用。

近年来，大量研究发现趋化因子及其受体在临床孤立综合征的发病、病情进展及转归方面有重要的作用。

本文阐述了趋化因子及其受体的定义、结构、致炎机制及其在临床孤立综合征的发病机制及转归方面的作用，为系统评价趋化因子对临床孤立综合征转化为多发性硬化的预测价值提供了基本依据。

临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）是在1993年开始使用的新概念，指排除其他疾病后，中枢神经系统（CNS）首次发生的单时相单病灶或多病灶的脱髓鞘病综合征，急性或亚急性起病，持续时间在24 h以上[1-3]。

CIS主要以单时相（时间上的孤立）且大多数为单发病灶（空间上的孤立）为特点。

CIS根据受累部位不同，大致可分为视神经炎（ON）型、脑干孤立综合征、孤立的横断性脊髓炎，另外，还包括大脑半球及小脑的脱髓鞘孤立综合征[4]。

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以脱髓鞘、轴突损伤和神经退行性变为典型特征的中枢神经系统疾病，病变可累及脑、脊髓和视神经等多个部位，临床上可出现各种各样的症状和体征，并有多次复发的趋势，故有空间多发性及时间多发性的临床特点，是一种可治但易留后遗症的疾病。

1 流行病学资料
CIS可以有多种转归，有多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎（neuro-myelitis optica，NMO）、横断性脊髓炎（Transverse myelitis，TM）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等。

当患者确诊为CIS后，其发展为MS的危险性也就增高了，大量研究表明：85%～90%的MS患者以CIS为首发表现，30%～70%的CIS最终发展为MS[5]。

因此对CIS 的转归研究主要集中在向MS的转归方面。

相关研究表明，首次发病时的年龄、性别、种族、季节、临床表现、早期MRI是否正常、脑脊液有无感染等因素，均可影响CIS的转归。

其中脑脊液中细胞因子的检测是CIS及MS重要的临床指标，对CIS的早期诊断及其预后的预测也有重要的指导作用。

2 免疫发病机制
MS与CIS的发病机制至今为止尚不清楚，但是近期大量数据表明，自身免疫性炎症在疾病的发生发展过程中起着重要的作用。

过去人们认为T淋巴细胞介导的免疫反应为中枢神经系统的主要致炎反应。

在一些病毒或者炎性刺激作用下，淋巴细胞尤其是T淋巴细胞通过血脑屏障脑与脊髓的外周被激活，之后致病炎性细胞进入中枢神经系统内再次被激活，同时释放大量的炎性细胞因子，这些细胞因子与相应的受体结合并相互作用，导致轴突损害和髓鞘脱失。

与此同时，越来越多的数据显示趋化因子及其受体参与了巨噬细胞和T淋巴细胞向CNS聚集的过程，并且认为趋化因子及其受体是MS发病机理中最终要的机制。

近年来，关于对B细胞介导免疫反应在MS发病机制中重要性的认识越来越多，同时CSF
中B细胞相关生物标记物的价值也得到了提高[6]。

B细胞通过血脑屏障进入脑脊液发挥致炎作用的过程与趋化因子的作用密不可分，故趋化因子及其配体在脑脊液中的含量对CIS的病情发展与转归极其重要。

3 趋化因子与趋化因子受体
趋化因子（Chemokines）也称趋化性细胞因子，是一类小分子的多肽超家族，大小约8～14 kD，其主要作用是趋化白细胞向炎症和感染部位聚集[7]。

目前，趋化因子家族被人们广泛研究，超过50多种趋化因子被发现。

根据半胱氨酸残基参与形成二硫键的数目和距离，趋化因子被分为5个亚家族，包括：（1）CC 亚家族（β-chemokines）；（2）CXC亚家族（α-chemokines）；（3）C亚家族（δ-chemokines）；（4）CX3C亚家族（γ-chemokines）；（5）CX型趋化因子亚家族[8]。

虽然CXC、CC和CX3C家族中的趋化因子含有4个半胱氨酸，而C亚家族中却只含有2个半胱氨酸[9]。

第5亚家族中CX趋化因子是2008年Nomiyama在斑马鱼中发现的，这种趋化因子中的前两个N-半胱氨酸少一个，但第3、4个保留[8]。

趋化因子因其表达方式和功能可以分为两种：炎症型/诱导型趋化因子和自稳型/构成型趋化因子[10]。

自稳型趋化因子在非炎性部位持续表达，参与生理状态下淋巴细胞的迁移，而炎性趋化因子是与炎症反应相关的细胞分泌的，它对白细胞向炎性部位迁移有调节作用[11]。

趋化因子受体（chemokine receptors）是G蛋白偶联受体超家族成员之一，表达在一些特定的细胞表面的跨膜受体。

趋化因子受体选择性的与细胞外配体趋化因子相结合。

趋化因子受体的命名遵循其相应的趋化因子，即CXCRn、CCRn、CX3CRn、XCRn，目前共发现22个趋化因子受体。

然而，是否存在一个特定的CX趋化因子受体子群仍不清楚。

趋化因子的活性与其相应的受体有关，一个趋化因子受体可以识别一个以上的趋化因子配体，相应地，大部分的趋化因子也可以与一个以上的受体相结合，这样在免疫应答过程中形成了一个复杂的趋化因子网络[12]。

4 趋化因子的免疫作用方式
过去人们认为中枢神经系统对自身抗原物质以及外来的细菌病毒等有免疫豁免的。

近期发现，这种免疫豁免不是绝对的，一些异源性物质进入中枢神经系统也可以引起免疫反应，证明中枢神经系统存在着特殊的免疫反应[13-14]。

而白细胞进入中枢神经系统引起炎症反应的过程与其表面的趋化因子受体、黏附分子及脂类化学趋化物受体有关。

趋化因子参与中枢神经系统免疫炎症反应的机制包括两个方面：诱导白细胞穿过血脑屏障、激活并趋化脑实质内的白细胞。

趋化因子参与免疫反应的方式主要有：（1）直接作用：趋化因子与白细胞表面相应的受体结合而激活整合素，启动G蛋白偶联信号使整合素的亲和力升高，导致白细胞在内皮细胞表面聚集；同时提高内皮细胞表面黏附分子配体的活性，使其黏附力增高，通过趋化因子形成的可溶性梯度而使白细胞穿过血管内皮，移行至炎症部位引起炎症反应。

（2）间接作用：趋化因子可诱导其他细胞（如胶质细胞、血管内皮细胞等）生成各种趋化因子，引起级联反应，使炎性反应进一步扩大，以致吸引更多炎症细胞向病变部位聚集，从而引起更严重的组织炎性损害。

部分趋化因子的配体能够与B细胞表面的趋化因子受体结合，参与B细胞的活化与迁移。

早期CIS患者鞘内B细胞的聚集及克隆性增殖与这些趋化因子有关，使机体产生一种以B细胞介导的体液免疫为主的免疫反应，而这种体液免疫被认为
是MS早起重要的炎症反应。

因此，趋化因子不仅参与炎症反应的调节，在炎症发生发展的过程中也有参与，是重要的炎症“组织者”[15]。

5 趋化因子与临床孤立综合征及多发性硬化的关系
近年来，在EAE动物模型的实验中证实多发性硬化斑块中存在白细胞，包括淋巴细胞，同时发现这些白细胞的存在与趋化因子的化学趋化作用有关。

免疫组化实验也证实MS的病变部位存在几种趋化因子配体及其相应的受体。

趋化因子在CIS发病过程中的作用方式可能为：活化的T细胞在抗原呈递细胞（APC）介导下与抗原再次结合，再次活化并产生趋化因子等细胞因子，提高白细胞表面的整合素和内皮细胞黏附分子的活性，并降低血脑屏障的防御作用；趋化因子与内皮细胞表面的趋化因子受体相互作用，吸引炎性细胞在局部大量聚集，通过与内皮细胞表面的蛋白多糖作用，使炎细胞穿过血脑屏障进入脑实质，之后炎性细胞继续分泌趋化因子等细胞因子，刺激CNS中的胶质细胞分泌趋化因子进一步募集炎性细胞到损伤部位；当炎性细胞浸润到一定程度，产生级联程序。

由此可见，趋化因子是通过促进非特异性炎性细胞移行至脑实质而使炎性病灶形成并扩大而发挥作用的。

趋化因子通过与其相应的受体结合而参与了多种炎性细胞的聚集和介导炎症反应，在细胞移行过程中起了重要的作用。

多项研究表明，在MS 病灶中存在多种趋化因子及其受体，而在其他神经系统疾病或正常组织中无此现象。

通过趋化因子的化学趋化作用，使白细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统引发炎症反应，促进脱髓鞘的发生，进而影响MS的进程和病情发展[16]。

因此，越来越多的国内外研究通过测定脑脊液及外周血液中趋化因子的含量来评估其在CIS转归及MS病情演变评估中的作用。

2010年Brettschneider等[6]设计了一项临床试验，以明确外周血液及CSF中CXCL13（趋化因子CXC配体13，即B 淋巴细胞趋化因子-1）的水平在CIS转归中的作用，CXCL13是趋化因子家族的重要成员之一，在次级淋巴组织的发育和B淋巴细胞的迁移、聚集过程中起着重要的作用，是B淋巴细胞聚集的标志物[2，17]。

这项研究纳入91例CIS患者和30例正常人作为对照组，随访2年，91例CIS患者中45例发展为MS（转化率为49.5%），结果显示CSF CXCL 13含量在CIS-MS组、CIS-CIS及对照组存在显著差异（P＜0.001）；且CIS-MS组CSF CXCL 13含量分别与CIS-CIS组及对照组CSF CXCL 13含量也有显著差异（两组P分别小于0.05）；而外周血液CXCL 13含量在各组中均无显著差异（P=0.08）。

该研究显示了CSF CXCL 13在CIS转化为MS中的相关性。

国内一项研究，纳入了78例，其中CIS患者18例，RRMS患者22例，NMO患者21例，NND患者17例，随访2年后，随访的18例CIS患者，脑脊液CXCL 13水平>15 pg/mL者8例中3例（37.5%）转化为MS，脑脊液CXCL 13水平<10 pg/mL者10例，1例（10%）转化为MS，也证明CXCL 13在MS的发生、发展及CIS的预后转归过程中起着重要的作用[18]。

近年来，关于趋化因子对CIS转化为MS预测价值的研究越来越多，但其研究结果间存在着较明显的差异性，结果评价不一，主要表现在以下两方面：（1）趋化因子在血液中含量的改变能否预测CIS向MS转归；（2）趋化因子在脑脊液中含量的改变能否预测CIS向MS转归。

本研究尽可能收集有关趋化因子对CIS 预测转归的文章，采用Cochrane系统评价的方法，对现有临床试验结果进行质量评价和分析，以求对在CIS阶段提示转化为MS的趋化因子预测因素做出客观
评价，进而为具有向MS进展的高危CIS患者的早期合理治疗提供循证医学依据。

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