《无菌工艺模拟试验指南》
征求意见稿
由食品药品审核查验中心组织起草
➢2016年1月起草第一稿
➢历经5次电话小组会议、3次碰面会议➢所有内容更改10稿
➢2016年12月06日
国家食品药品监督管理总局
发布征求意见稿
无菌工艺模拟试验检查时常见问题
➢形式化
➢检查中极少出现问题
《无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）》无菌结晶工艺
无菌冻干工艺
无菌喷干工艺
《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》
冻干制剂
悬浊液/乳浊液
粉末制剂
无菌工艺模拟试验
2.定义
无菌工艺模拟试验vs 模拟灌装
2.定义
本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
工艺验证
产品功能
产品无菌安全无菌工艺模拟人员环境设备
人员无菌操作素养
灌装等关键操作等防护措施
设备（或管道）的无菌连接
无菌工艺模拟试验的意义
试验？验证？
1.必要条件
2.不能通过模拟试验来证实其无菌控制的合理性
3.当产品无菌检查出现阳性时，不能以模拟灌装试验结果，排除生产过程所带来的污染可能性
无菌工艺模拟试验
无菌生产工艺及模拟范围
无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。
无菌边界
Bulk Raw Fermentation Prep. Drug Aseptic Filling Line Sterile Vials
讨论5.无菌生产工艺及模拟范围
无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。
无菌边界
Bulk Raw Fermentation Prep. Drug Aseptic Filling Line Sterile Vials
设备流程图无菌生产工艺及模拟范围
无菌工艺模拟试验
溶液A
1um 0.45um 0.22um
0.22um
溶液固体
混合物
无菌粉末分装C级区B级区A级区
无菌工艺模拟试验
无菌生产工艺模拟中的除菌过滤
◆无菌工艺模拟中的模拟除菌过滤过程
•生产过程中有除菌过滤，就必须使用吗
•有必要培养基增菌再过滤考察滤芯的性能吗
•除菌滤芯可以和生产不同吗
◆无菌边界
Bulk Raw Fermentation Prep. Drug Aseptic Filling Line Sterile Vials
无菌工艺相关
人：相关培训、更衣程序、无菌操作区域及无菌操作项目机：工艺设备、公用系统和辅助设施
料：物料药液、消毒剂、气体、容器等
法：无菌操作的SOP 、无菌工艺环：气流模型、环境要求
前提条件
无菌工艺模拟试验
模拟介质包括：
培养基
水
安慰剂赋型剂模拟介质media
模拟介质性能：抑菌作用、促生长能力、无菌性（包括设备残留的抑菌性）溶解性过滤性、及适当的灭菌方式
包装形式
对环境的破坏
易于清洗、及清洁验证无菌工艺模拟试验应结合被模拟产品的特点以及模拟介质的可过滤性、澄清度、灭菌方式等选择合适的模
拟介质。不应选择明显具有抑菌性的模拟介质，以确保模拟试验结果的可信度。
无菌工艺模拟试验
6.3.2.4 对于包含动物来源成分的培养基，应考虑培养基引入外源性病毒污染的风险。如
BSE
（可传染性海绵脑病）/TSE （疯牛病）的风险。
培养基的风险
◆对产品线的风险
✓BSE/TSE 污染✓支原体污染
✓培养基对环境的污染风险
✓模拟试验后的残留风险
◆对无菌工艺模拟试验的风险
✓过度灭菌的假阴性风险
✓抑菌性引发的假阴性风险-模拟介质抑菌、产品抑菌
✓灭菌不完全的假阳性风险
模拟介质
media
Aspergillus niger (黑曲霉菌)
Growth/Turbidity
within 5 days at 20 -25°C
Candida albicans (白色念珠菌)Bacillus subtilis (枯草芽孢杆菌）Pseudomonas aeruginosa (铜绿假单胞菌）
Bacillus subtilus (枯草芽孢杆菌）Staphylococcus aureus (金黄色葡萄球菌）Growth/Turbidity
within 72hours at 30 -35°C
Bacillus subtilus 枯草芽孢杆菌（CMCC63501）Candida albicans 白色念珠菌（CMCC98001
）Growth/Turbidity
within 7days at 20 -25°C
其它模拟介质的抑菌试验：培养基+模拟介质+菌液
无菌工艺模拟试验前及14天培养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长能力试验
Staphylococcus aureus (金黄色葡萄球菌）Pseudomonas aeruginosa (
铜绿假单胞菌）Clostridium sporogenes (生孢梭菌）
Growth/Turbidity
within 72hours at 30 -35°
C
TSB FTM
无菌工艺模拟试验
