受体酪氨酸激酶通路

信号通路5—Tyrosine KinaseAPExBIO一、Tyrosine Kinase酪氨酸激酶（tyrosine kinase）是细胞中将磷酸基团从ATP转移到蛋白质的酶。

磷酸基与蛋白质上的酪氨酸连接。

酪氨酸激酶属于蛋白激酶的较大类别亚组，将磷酸基团连接到其它氨基酸（丝氨酸和苏氨酸）。

酪氨酸残基的磷酸化影响蛋白质的很多性质，如酶活性，亚细胞定位和分子之间的相互作用。

酪氨酸激酶在许多信号转导级联中发挥重要作用。

突变可能导致一些酪氨酸激酶具有组成型活性，促进癌症的发生或发展。

酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK 家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。

受体酪氨酸激酶在跨膜信号传导中起作用，胞质酪氨酸激酶在信号转导至细胞核过程中起作用，核中的酪氨酸激酶活性与细胞周期控制和转录因子功能有关。

通路图：二、相关蛋白或基因1. Bcl-AblBcl-Abl是组成型激活的嵌合酪氨酸激酶。

Bcr-Abl酪氨酸激酶失活导致慢性粒细胞白血病(CML)。

Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂用于大多数CML患者的一线治疗。

2. GSK-3Glycogen synthase kinase 3，糖原合成酶激酶3。

GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要作用是使糖原合成酶发生磷酸化而失活。

GSK-3基因家族包括GSK-3α和 GSK-3β。

胰岛素引起的Akt激活，上皮生长因子、血小板衍化生长因子等引起的Ras/Raf/ERK/p90Rsk1激活以及p90Rsk、P70S6K均能引起GSK-3α和 GSK-3β磷酸化使其失去活性，参与调节多种疾病的生理过程，包括II型糖尿病，阿尔茨海默病，炎症，癌症和双相情感障碍。

3. SykSpleen tyrosine kinase，脾脏酪氨酸激酶。

Syk是非受体细胞质酪氨酸激酶家族，在各种细胞表面受体（包括CD74，Fc受体和整合素）信号传导中起作用。

概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能。

1.引言1.1 概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路是细胞内一种重要的信号传导机制，它通过调控各种生物化学反应来参与细胞内的多种生理过程。

该信号通路的组成主要包括受体酪氨酸激酶、底物和下游的信号分子等。

受体酪氨酸激酶是一类能够磷酸化酪氨酸残基的酶，它能够通过与外界的信号分子结合，诱导其自身的激活，进而引发一系列的生物效应。

受体酪氨酸激酶可以被分为两种类型：单体型和受体型。

单体型受体酪氨酸激酶主要包括一些细胞内酪氨酸激酶；受体型受体酪氨酸激酶则包括一些质膜上的受体酪氨酸激酶。

这些受体酪氨酸激酶在结构上存在一定的相似性，但在功能上却可能有所差异。

受体酪氨酸激酶介导的信号通路具有一些特点。

首先，它是一种高度调控的信号传导网络，可以根据不同的外界刺激改变其活性。

其次，受体酪氨酸激酶的激活往往能够启动多条平行的信号通路，从而实现更为复杂的细胞反应。

此外，该信号通路具有信号传导速度快、反应机制多样等特点。

受体酪氨酸激酶介导的信号通路在许多生理过程中发挥着重要的功能。

例如，它参与了细胞的生长、增殖和分化过程；调节了细胞的凋亡和存活等。

此外，该信号通路还与多种疾病的发生和发展密切相关，如癌症、炎症和神经系统疾病等。

综上所述，受体酪氨酸激酶介导的信号通路具有复杂的组成、多样的特点和重要的功能。

深入了解该信号通路的组成、特点及其主要功能，对于揭示细胞信号传导的机制，以及发展相关疾病的治疗策略具有重要意义。

文章结构部分应该介绍文章的组织结构和各个章节的内容概述。

以下是一种可能的写作方式：1.2 文章结构本文将分为三个主要部分进行论述，分别是引言、正文和结论。

引言部分将首先对受体酪氨酸激酶介导的信号通路进行概述，包括其在细胞内的重要性和作用机制。

接着，本部分将介绍文章的结构和各个章节的内容。

正文部分将详细探讨受体酪氨酸激酶的组成、特点和主要功能。

在2.1小节中，将介绍受体酪氨酸激酶的组成成分，包括受体酪氨酸激酶本身和相关的配体和受体。

概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的特点和主要功能
受体酪氨酸激酶(RTKS)是细胞表面一大类重要受体家族,当配体与受体结合,导致受体二聚化,激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性,随即引起一系列磷酸化级联反应,终至细胞生理和基因表达的改变.RTK-Ras信号通路是这类受体所介导的重要信号通路.其基本模式为：配体→RTK→接头蛋白→GEF →Ras →Raf (MAPKKK) →MAPKK →MAPK →进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白(转录因子)的磷酸化修饰,对基因表达产生多种效应.\x0d组成：该受体家族包括6个亚族.其胞外配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素.还有RTK-Ras 信号通路中各种因子.\x0d特点：（1）激活机制为受体之间的二聚化、自磷酸化、活化自身；（2）没有特定的二级信使,要求信号有特定的结构域；（3）有Ras分子开关的参与；（4）介导下游MAPK的激活\x0d功能：RTKS信号通路主要参与控制细胞生长、分化过程.RTK-Ras信号通路具有广泛的功能,包括调节细胞的增殖分化,促进细胞存活,以及细胞代谢的调节与校正。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

酪氨酸激酶信号通路及其在癌症中的作用
随着越来越多的人患上癌症，癌症的治疗也变得越来越重要。

目前，许多研究人员正在寻找治疗癌症的新途径，其中酪氨酸激酶信号通路被认为是一种很有潜力的治疗手段。

酪氨酸激酶信号通路包括多个酪氨酸激酶受体，这些受体可以被活化，并向下游分子释放信号，以控制细胞的增殖、分化、凋亡和迁移。

这些酪氨酸激酶信号通路在正常代谢和生理过程中都扮演着重要的角色。

然而，在癌症中，这些通路的异常激活可以导致细胞的异常增殖和凋亡，从而促进癌症的发展和转移。

最近的研究表明，酪氨酸激酶信号通路在许多不同类型的癌症中都发挥着关键的作用。

例如，它在乳腺癌、结直肠癌、肺癌和胰腺癌等癌症中的作用已经得到广泛的研究。

更进一步的研究还发现，某些药物可以阻止这些信号通路的活化，从而抑制癌细胞的生长和转移。

虽然酪氨酸激酶信号通路已经被证明是一种有效的治疗手段，但是在临床实践中它的应用还处于初期阶段。

许多研究人员仍在继续研究这个信号通路的生物学机制和治疗应用。

尽管这个领域还有很多未知的问题，但我们可以确定一点：酪氨酸激酶信号通路是一个非常有前途的治疗手段，它有望改善许多癌症患者的生命质量，为人类带来更好的未来。

概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能1. 引言1.1 概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路是细胞内重要的信号传递机制，它参与调控多种生物过程，如细胞增殖、分化、命运决定和免疫应答等。

该信号通路在维持细胞正常功能以及疾病的发生和发展中起着关键作用。

1.2 文章结构本文将从以下几个方面对受体酪氨酸激酶介导的信号通路进行阐述：受体酪氨酸激酶的组成、特点及其调节机制；信号通路的特点，包括蛋白质相互作用网络、多样性和复杂性；以及该信号通路中一些重要分子的功能和调控机制。

此外，我们还将重点讨论该信号通路在细胞增殖与生长调控、细胞分化和命运决定以及免疫应答调节等方面的主要功能。

1.3 目的本文旨在全面了解受体酪氨酸激酶介导的信号通路在生物体内扮演的角色，以及其对细胞功能和疾病发生发展的影响。

通过深入了解和探讨该信号通路的组成、特点及其主要功能，我们可以加深对细胞信号传递机制的认识，并为相关疾病的治疗和预防提供理论依据。

请注意，本文中的“受体酪氨酸激酶”是指一类特定的酶分子，其底下涵盖了多种具体类型的受体酪氨酸激酶。

2. 受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成:受体酪氨酸激酶是一种重要的信号传导分子，在细胞内起到了关键的调节作用。

它通过与特定的配体结合，激活其自身内在的激酶活性，并进而启动一系列下游信号通路。

这些信号通路可以干预各种细胞过程，并参与调控细胞增殖、生长、分化以及免疫应答等功能。

受体酪氨酸激酶主要由以下几个组成部分构成：2.1 受体酪氨酸激酶的定义和分类：受体酪氨酸激酶是一类膜上受体分子，能够感知和传递外界信息。

根据其结构和功能特点，受体酪氨酸激酶可被分为单个蛋白链型（RTKs）和多个蛋白链复合物型（RTKc）。

RTKs主要包括表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。

RTKc则由多个蛋白链聚集而成，其中一条链包含激酶结构域，如胞浆性酪氨酸激酶之类的。

2.2 受体酪氨酸激酶的结构特点：受体酪氨酸激酶通常由外部区、跨膜区和胞浆性区组成。

细胞生物学：受体酪氨酸激酶/Ras途径2007-8-12 14:27【大中小】【我要纠错】受体酪氨酸激酶，简称RTKs（receptor tyrosine kinase）是最大的一类酶联受体；Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。

■受体的结构特点及类型● 结构特点所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域（图5-47）。

● 已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括：表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。

图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体■受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物（图5-48）。

图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成受体酪氨酸激酶是如何被激活的？■胰岛素受体信号转导途径● 受体结构胰岛素受体（insulin receptor）是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。

● 激活当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化，这种过程称为自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化（图5-49），磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。

图5-49 胰岛素受体与配体结合反应胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体，胰岛素与α亚基结合引起β亚基构型改变，激活了β亚基的酪氨酸激酶。

常见的几种信号通路1 JAK-STAT信号通路1) JAK与STAT蛋白JAK—STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程.与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK 和转录因子STAT。

(1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor)许多细胞因子和生长因子通过JAK—STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2？7(IL-2?7)、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素)等等。

这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。

这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。

受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化,来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

（2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体,它们统称为酪氨酸激酶受体（receptortyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。

JAK是英文Janus kinase 的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神.之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。

JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域.（3）转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子"。

细胞表面受体是一类位于细胞膜上的蛋白质分子，能够与外界的生物学信号分子结合，并将这些信号传递到细胞内部，触发特定的生物学效应。

细胞表面受体三大家族参与信号通路的特征，是近年来细胞生物学研究的热点之一。

本文将对细胞表面受体三大家族的特征、结构和信号通路等方面进行详细的探讨，并结合个人观点，希望能为读者提供一份全面深入的文章。

一、细胞表面受体三大家族的概念和分类1. G蛋白偶联受体（GPCRs）家族G蛋白偶联受体是一类广泛存在于哺乳动物细胞膜上的受体蛋白，其活性主要通过G蛋白介导的信号传导。

这一家族的受体能够响应多种信号分子，包括化学传感器、嗅覚和视觉受体等。

2. 酪氨酸激酶受体（RTKs）家族酪氨酸激酶受体是一类能够与细胞外的生长因子结合，并通过激酶活化的受体蛋白。

这一家族的受体在调控细胞生长、分化和代谢等生理过程中起着重要作用。

3. 离子通道受体家族离子通道受体是一类能够通过细胞外的化学或物理刺激，控制细胞内离子通道开启或关闭状态的受体蛋白。

这一家族的受体在神经元兴奋性调节、肌肉收缩和细胞外钙导入等过程中扮演重要角色。

二、细胞表面受体三大家族的结构特征1. 七次跨膜结构G蛋白偶联受体家族的受体蛋白在细胞膜内外都具有结构域。

细胞外的N端含有配体结合位点，细胞内的C端含有G蛋白结合位点。

2. 蛋白激酶结构酪氨酸激酶受体家族的受体蛋白包含一个独特的酪氨酸激酶结构域，当生长因子结合后，激酶活化，进而启动下游信号通路。

3. 离子通道结构离子通道受体家族的受体蛋白含有跨膜的离子通道结构域，受到细胞外的化学或物理刺激时，离子通道开启或关闭，传递特定的离子信号。

三、细胞表面受体三大家族在信号通路中的作用1. 信号转导G蛋白偶联受体家族通过激活腺苷酸环化酶、磷脂酰肌醇-磷酸激酶C等下游蛋白，调节细胞内二信号分子的生成和代谢。

2. 细胞增殖酪氨酸激酶受体家族的激活，能够通过调控MAPK信号通路促进细胞增殖。

3. 神经递质释放离子通道受体家族的开启或关闭，能够调节细胞内钙离子浓度，进而影响神经递质的释放。

布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)信号通路与疾病陈潇ꎬ龚国清(中国药科大学药理学研究室ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)是Ｂ细胞受体(ＢＣＲ)信号传导的关键组分ꎬ并且作为体内Ｂ细胞增殖和细胞存活的重要调节剂起作用ꎮ本文综述了布鲁顿酪氨酸激酶信号通路的传导过程ꎬ包括主要的Ｂ细胞受体信号通路与其他通路ꎮ布鲁顿酪氨酸激酶基因缺陷会引发免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)ꎬ而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂如依鲁替尼最近在患有各种Ｂ细胞恶性肿瘤的患者的临床研究中显示出令人印象深刻的抗肿瘤活性ꎬ在狼疮和类风湿性关节炎的实验动物模型中也观察到一定治疗作用ꎮ关键词:布鲁顿酪氨酸激酶ꎻＢ细胞受体ꎻ免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)ꎻ依鲁替尼ꎻＢ细胞恶性肿瘤ꎻ自身免疫疾病中图分类号:Ｒ９６７㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２０)０３－０１６９－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２０.０３.０１１Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｄｉｓｅａｓｅＣＨＥＮＸｉａｏꎬＧＯＮＧＧｕｏｑｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｉｓａｋｅｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆＢｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＢＣＲ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎＢｃｅｌｌｓｉｎｖｉｖｏ.ＴｈｅｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆＢＴＫꎬｂｏｔｈｉｎＢＣＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎬｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｍａｊｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎬａｎｄｔｈｅｏｔｈｅｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ.ＢＴＫ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｗｏｕｌｄｃａｕｓｅｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＸ－ｌｉｎｋｅｄｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ(ＸＬＡ)ꎬｗｈｉｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＢＴＫｓｕｃｈａｓＩｂｒｕｔｉｎｉｂｈａｖｅｖｅｒｙｒｅｃｅｎｔｌｙｓｈｏｗｎｉｍｐｒｅｓｓｉｖｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓꎬａｎｄｐｒｏｍ￣ｉｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆＢＴＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｅｒｅａｌｓｏｓｅｅｎｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒｌｕｐｕｓａｎｄｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢＴＫꎻＢＣＲꎻＸＬＡꎻＩｂｒｕｔｉｎｉｂꎻＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓꎻＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ㊀㊀生化分析和体内基因靶向实验已经暗示酪氨酸激酶是Ｂ细胞发育和功能中细胞分化ꎬ增殖ꎬ存活和迁移的关键调节剂ꎮ其中一种ꎬ布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)ꎬ在人类的原发性免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)和小鼠的Ｘ连锁免疫缺陷(Ｘｉｄ)中发生突变ꎮＸＬＡ和Ｘｉｄ的特征在于分别在前Ｂ细胞阶段几乎完全阻止Ｂ细胞发育和成熟Ｂ细胞的分化缺陷[１－２]ꎮ自１９９３年鉴定ＢＴＫ作为该疾病的缺陷基因以来ꎬ我们对其发病机制的认识已经大大深入ꎮ在其发现后不久ꎬ证明了ＢＴＫ在成熟Ｂ细胞中与Ｂ细胞受体(ＢＣＲ)信号传导密切相关ꎮ除Ｔ细胞和ＮＫ细胞外ꎬＢＴＫ几乎在造血系统的所有细胞中表达ꎬ并且还参与Ｂ细胞中的许多其他信号传导途径ꎬ包括Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)和趋化因子和Ｆｃ受体信号传导ꎮ在ＢＴＫ被成功鉴别后ꎬ很快ＢＴＫ小分子抑制剂便被开发出来ꎬ并且在体外白血病细胞中显示出具有抗肿瘤活性[３]ꎮ２００７年ꎬ一种不可逆ＢＴＫ抑制剂依鲁替尼(Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂꎬ代号ＰＣＩ－３２７６５)的发现[４]ꎬ是抑制Ｂ细胞恶性肿瘤中的信号转导治疗的里程碑ꎮ依鲁替尼在２０１３年被美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)批准为用于治疗套细胞淋巴瘤(ｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａꎬＭＣＬ)和慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)[５]ꎬ２０１５年ꎬ获得ＦＤＡ和欧洲药品管理局(ＥＭＡ)的批准ꎬ用于治疗有症状的Ｗａｌｄｅｎｓｔｒöｍ巨球蛋白血症(ＷＭ)患者[６]ꎮ临床前研究以及临床试验现已提供证据表明ＢＴＫ抑制剂的抗肿瘤活性在很大程度上取决于其在ＢＣＲ信号传导之外的作用ꎬ例如Ｂ细胞中的趋化因子和ＴＬＲ信号传导或骨髓微环境中破骨细胞或其他细胞产生肿瘤支持因子[７]ꎮ此外ꎬ小鼠中的各种研究证明了适当调节ＢＴＫ活性的㊀作者简介:陈潇ꎬ女ꎬ研究方向:生化药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｘｉａｏ＿ｃｐｕ＠１６３.ｃｏｍ㊀通信作者:龚国清ꎬ男ꎬ博士研究生ꎬ副教授ꎬ研究方向:生化药理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５３０７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｇｏｎｇｇｑ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ至关重要性ꎮ例如ꎬＢ细胞中ＢＴＫ的转基因过表达与自发生发中心(ＧＣ)形成ꎬ自身抗体产生和系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)样自身免疫病理学相关[８]ꎮ相反ꎬ在患有胶原诱导的关节炎(ＣＩＡ)的小鼠中或在患有ＳＬＥ样疾病的小鼠中的依鲁替尼治疗降低了自身免疫症状[９－１０]ꎮ在这篇综述中ꎬ我们讨论了ＢＴＫ在ＢＣＲ信号传导途径与其他信号通路中的功能ꎬ以及ＢＴＫ缺陷对正常生理功能造成的影响与ＢＴＫ抑制对疾病的治疗意义ꎮ１㊀ＢＴＫ结构与ＢＣＲ信号１.１㊀ＢＴＫ的结构与活性调节㊀ＢＴＫ是由６５９个氨基酸组成的蛋白质ꎬ与在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(ＴＥＣ)㊁诱导型Ｔ细胞激酶(ＩＴＫ)㊁静息淋巴细胞激酶(ＲＬＫ)和骨髓表达激酶(ＢＭＸ)４个成员一起ꎬ属于非受体酪氨酸激酶的Ｔｅｃ家族ꎬ在整个进化过程中都非常保守ꎬ高度表达于造血细胞[１１]ꎮＢＴＫ的结构域结构类似于ＳＲＣ家族激酶的结构域结构ꎬ并且它包含ＳＲＣ同源结构域(ＳＨ结构域)ＳＨ２和ＳＨ３ꎬ以及催化结构域ꎮ然而ꎬ与ＳＲＣ家族激酶不同ꎬＢＴＫ具有氨基末端的ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ同源(ＰＨ)结构域和富含脯氨酸的ＴＥＣ同源(ＴＨ)结构域ꎬ其含有锌指基序ꎬ这对于最佳活性和稳定性是重要的[１２]ꎮＳＲＣ家族激酶组成性地与膜结合ꎬ而ＢＴＫ在细胞质中ꎬ并且仅会在其ＰＨ结构域与由ＰＩ３Ｋ产生的磷脂酰肌醇－３ꎬ４ꎬ５－三磷酸(ＰＩＰ３)结合时短暂地募集到膜上[１３]ꎮ在Ｂ细胞中ꎬＢＴＫ活化由ＰＨ结构域介导的质膜结合引发ꎬ其能够通过脾酪氨酸激酶(ＳＹＫ)或ＳＲＣ家族激酶如ＬＹＮ在激酶结构域的残基Ｙ５５１处磷酸化ꎮ这促进了ＢＴＫ的催化活性ꎬ并导致其在ＳＨ３结构域中的位置Ｙ２２３处的自身磷酸化[１３－１４]ꎮＢ细胞谱系中Ｙ２２３Ｆ－ＢＴＫ的转基因表达基本上校正了ＢＴＫ缺陷Ｘｉｄ小鼠的表型[１５]ꎬ证明了在体内前Ｂ细胞或Ｂ细胞中ＢＴＫ功能不需要Ｙ２２３Ｆ自磷酸化ꎮ因此ꎬＳＨ３结构域ꎬ特别是ＳＨ３结构域Ｙ２２３自身磷酸化位点的功能意义仍不清楚ꎬＹ２２３的磷酸化似乎不影响ＢＴＫ活性[１５]ꎮ在ＢＣＲ刺激后ꎬ成熟Ｂ细胞中ＢＴＫ水平增加ꎬ但所涉及的转录后机制十分复杂ꎬ并且至今为止仅有部分得到研究证实ꎮ包括ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１８５(ｍｉＲ－１８５)调节ＢＴＫ表达[１６]ꎬＢＣＲ与Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)相互作用ꎬＢＴＫ通过涉及核因子－κＢ(ＮＦ－κＢ)的途径刺激其自身启动子的转录ꎬ启动蛋白酶体依赖性阳性自动调节反馈环[１７－１８]ꎮ１.２㊀ＢＣＲ信号激活ＢＴＫ㊀ＢＣＲ复合物与二硫键连接的Ｉｇα－Ｉｇβ异二聚体非共价结合ꎮ在抗原与ＢＣＲ结合后ꎬＳＲＣ家族蛋白酪氨酸激酶ＬＹＮ磷酸化Ｉｇα和Ｉｇβ免疫受体酪氨酸激活基序(ＩＴＡＭ)ꎬ从而产生ＳＹＫ的停靠位点[１９]ꎮ同时ꎬＬＹＮ磷酸化ＢＣＲ共受体ＣＤ１９的细胞质尾部中的酪氨酸残基ꎬ这使得能够结合和激活ＰＩ３Ｋ和ＶＡＶ[２０]ꎮ除了ＣＤ１９ꎬ用于ＰＩ３Ｋ的细胞质Ｂ细胞衔接子也可以募集ＰＩ３Ｋ并激活ꎮＰＩ３Ｋ产生ＰＩＰ３ꎬ其是用于激活下游途径的重要第二信使ꎮＰＩ３Ｋ通过ＰＩＰ３－ＰＨ结构域相互作用将ＢＴＫ吸引至细胞膜ꎬ其允许ＳＹＫ和ＬＹＮ通过Ｙ５５１的反式磷酸化完全激活ＢＴＫ[２１]ꎮＢＴＫ活化可以通过磷酸酶ＰＴＥＮ和含有ＳＨ２结构域的肌醇５ᶄ磷酸酶１(ＳＨＩＰ１)调节ꎬ其使ＰＩＰ３去磷酸化从而抑制ＢＴＫ膜结合ꎮ一旦ＳＹＫ被激活ꎬ通过募集和磷酸化６５ｋＤａ的含有ＳＨ２结构域的白细胞蛋白(ＳＬＰ６５)将信号传导至下游效应子ꎬ其作为各种信号分子的支架ꎬ包括ＳＹＫ㊁ＢＴＫ及其关键底物磷脂酶Ｃ－γ２(ＰＬＣγ２)[２２]ꎮ１.３㊀ＢＴＫ的下游信号传导㊀ＳＬＰ６５介导的ＢＴＫ和ＰＬＣγ２的募集完成了所谓的微信号体的形成ꎬ其包括ＶＡＶꎬＰＩ３ＫꎬＢＴＫꎬＳＬＰ６５和ＰＬＣγ２ꎮＢＴＫ主要负责Ｙ７５３和Ｙ７５９位置的ＰＬＣγ２磷酸化ꎬ这对ＰＬＣγ２的脂肪酶活性至关重要[２３]ꎮ此外ꎬＢＴＫ不依赖于其激酶活性ꎬ可以募集磷脂酰肌醇－４－磷酸－５－激酶(ＰＩＰ５Ｋ)ꎬ从而刺激产生磷脂酰肌醇－４ꎬ５－二磷酸(ＰＩＰ２)的正反馈环ꎬＰＩＰ２可作为ＰＩ３Ｋ和ＰＬＣγ２的底物[２４]ꎮ被ＢＴＫ活化后ꎬＰＬＣγ２切割ＰＩＰ２以产生两个第二信使ꎬ肌醇三磷酸(ｉＩＰ３)和二酰基甘油(ＤＡＧ)ꎬ其激活分叉和部分重叠的信号传导途径[２５]ꎮＤＡＧ介导蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)β的激活ꎬ其诱导细胞外信号调节激酶ＥＲＫ１和ＥＲＫ２的ＲＡＳ信号传导依赖性磷酸化ꎮ与ＥＲＫ１和ＥＲＫ２不同ꎬ其他丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫ)如ｐ３８ꎬ可由ＰＬＣγ２诱导ꎬ无须通过ＲＡＳ进行中间信号传导[２６]ꎮ重要的是ꎬＰＫＣβ还通过支架复合物激活ＮＦ－κＢ途径ꎬ该支架复合物包括含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白１１(ＣＡＲＤ１１)ꎬＢＣＬ１０和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白１(ＭＡＬＴ１)[２７]ꎮ１.４㊀ＢＴＫ在ｐｒｅ－ＢＣＲ信号传导中的作用㊀由于人类ｐｒｅ－ＢＣＲ结合后形成由酪氨酸磷酸化的ＬＹＮ㊁ＳＹＫ㊁ＳＬＰ６５㊁ＰＩ３Ｋ㊁ＢＴＫ㊁ＶＡＶ和ＰＬＣγ２组成的筏相关Ｃａ２＋信号传导模块ꎬ所以可以假设由ｐｒｅ－ＢＣＲ和ＢＣＲ介导的信号通路是相似的[２８]ꎮ在小鼠中ꎬ在ｐｒｅ－ＢＣＲ信号在功能上与白细胞介素７受体(ＩＬ－７Ｒ)信号传导途径相互作用ꎬ除了Ｊａｎｕｓ激酶３(ＪＡＫ３)－信号转导和转录激活因子５(ＳＴＡＴ５)信号传导之外ꎬ它还激活ＳＲＣ家族激酶和ＥＲＫ途径ꎮＩＬ－７Ｒ和ｐｒｅ－ＢＣＲ信号传导协同诱导前Ｂ细胞的增殖[２９]ꎮ缺乏关键的ｐｒｅ－ＢＣＲ分子的小鼠ꎬ例如ＳＹＫ㊁ＳＬＰ６５㊁ＢＴＫ和ＰＬＣγ２ꎬ仅在前Ｂ细胞阶段显示出一些发育阻滞ꎮＳＬＰ６５缺陷的白血病前Ｂ细胞在细胞表面表达高水平的ｐｒｅ－ＢＣＲꎬ但这不可能有助于它们在体内的强增殖能力ꎬ因为ＳＬＣ的转基因过表达不诱导或增加白血病的发展[３０]ꎮ在正常的前Ｂ细胞中ꎬＳＬＰ６５通过直接抑制ＪＡＫ３－ＳＴＡＴ５信号传导途径下调ＩＬ－７介导的前Ｂ细胞增殖和存活[３１]ꎮＢｔｋ缺陷型小鼠不会发生前Ｂ细胞白血病ꎬ然而ꎬ与其激酶活性无关ꎬＢＴＫ确实与ＳＬＰ６５合作调节ＩＬ－７介导的前Ｂ细胞增殖和存活ꎬ这表明ＢＴＫ可以作为肿瘤抑制剂起作用[３２]ꎮ２㊀ＢＴＫ在其他信号通路中的作用２.１㊀ＢＴＫ与趋化因子受体信号传导㊀生化分析和体外黏附和迁移测定已经确定ＢＴＫ参与趋化因子受体途径ꎬ其对于Ｂ细胞运输ꎬ组织归巢和体内平衡是必需的ꎮＢＴＫ是趋化因子受体ＣＸＣＲ４和ＣＸＣＲ５的关键信号传导因子[３３]ꎮ由骨髓和生发中心的基质细胞高度表达的ＣＸＣ－趋化因子配体１２(ＣＸＣＬ１２)诱导ＢＴＫ活化ꎬ最可能是通过ＢＴＫ和ＣＸＣＲ４连接的异源三聚体Ｇ蛋白亚基之间的直接相互作用ꎮＧα和Ｇβγ亚基都可以直接结合ＢＴＫ的ＰＨ结构域和相邻的ＴＨ结构域ꎮ因为在缺乏ＬＹＮ或ＳＹＫ的Ｂ细胞中发现ＣＸＣＬ１２控制的迁移减少ꎬ所以可以推测这些激酶在ＣＸＣＲ４连接后激活ＢＴＫ[３４]ꎮ在ＳＹＫ抑制剂的存在下ꎬ在Ｙ５５１诱导ＣＸＣＬ１２诱导ＢＴＫ磷酸化的发现证实了这一点ꎮ在体外实验中ꎬ依鲁替尼可以抑制ＭＣＬ和ＣＬＬ细胞中ＣＸＣＬ１２诱导和ＣＸＣＬ１３诱导的ＰＬＣγ２㊁ＥＲＫ１㊁ＥＲＫ２㊁ＪＮＫ和ＡＫＴ的磷酸化ꎬ以及细胞黏附和迁移ꎬ这与ＢＴＫ在趋化因子受体信号传导中起关键作用的观点一致[３５]ꎮＢＴＫ在体内趋化因子信号传导中的作用首先通过小鼠中ＢＴＫ缺陷型Ｂ细胞的过继转移实验证明ꎬ其显示Ｂ细胞归巢至淋巴结特别受影响[３４]ꎮ２.２㊀ＢＴＫ和ＴＬＲ信号通路㊀ＢＴＫ在ＴＬＲ信号中的作用首先通过发现ＢＴＫ缺陷型Ｂ细胞的增殖响应于ＴＬＲ４配体细菌脂多糖(ＬＰＳ)而降低ꎮＴＬＲ信号传导诱导下游转录因子ＮＦ－κＢꎬ激活蛋白１(ＡＰ１)和干扰素调节因子３(ＩＲＦ３)其在Ｂ细胞中导致活化标志物的上调㊁增殖㊁抗体分泌㊁类别转换重组和产生促炎细胞因子ꎮＢＴＫ可与大多数ＴＬＲ的细胞质Ｔｏｌｌ/ＩＬ－１受体(ＴＩＲ)结构域以及下游衔接子ＭｙＤ８８ꎬＴＲＩＦ和ＭｙＤ８８衔接子样蛋白(ＭＡＬ)和ＩＬ－１Ｒ相关激酶１(ＩＲＡＫ１)直接相互作用[３６]ꎮＴＬＲ９和ＢＣＲ刺激可以协同诱导ＩＬ－６的产生ꎬ因此ＢＴＫ是自噬体样区室中ＴＬＲ９和ＢＣＲ共定位所必需的ꎮ由于ＢＣＲ信号传导在细胞表面开始并且当其传递至细胞内区室时继续激活ＭＡＰＫꎬ可以推测ＴＬＲ和ＢＣＲ信号传导通过ＢＴＫ互连[３７]ꎮ３㊀ＢＴＫ缺陷病３.１㊀Ｘ连锁无丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)㊀ＸＬＡ是原发性免疫缺陷病(ＰＩＤｓ)的遗传形式之一ꎮ它是由ＢＴＫ基因突变引起的ꎬ导致骨髓内Ｂ细胞的发育和成熟缺陷ꎬ外周血中成熟Ｂ细胞显著减少或完全缺失ꎮＸＬＡ患者中的前Ｂ细胞体积小ꎬ与ＢＴＫ在诱导或其增殖中的基本功能一致[３８－３９]ꎮ由于缺乏成熟的Ｂ细胞ꎬＸＬＡ患者血清中所有主要免疫球蛋白(Ｉｇ)的水平显著降低ꎬ因此会遭受严重和慢性细菌感染ꎮＸＬＡ患者在其循环中具有<１％的正常Ｂ细胞数量ꎬ导致明显缺乏浆细胞ꎬ因此外周血中所有亚类的Ｉｇｓ水平非常低[４０]ꎮＭｉｒｓａｆｉａｎ等[４１]利用深度高通量ＲＮＡ测序(ＲＮＡ－Ｓｅｑ)方法ꎬ发现ＢＴＫ突变可能导致先天免疫系统的失调ꎬ并增加ＸＬＡ患者单核细胞中细胞凋亡的易感性ꎮ通过分析该疾病的雌性携带者中循环Ｂ细胞的Ｘ染色体失活状态ꎬ显示ＸＬＡ的发育缺陷是Ｂ细胞谱系固有的ꎮ载体表现出突变体ＢＴＫ基因对Ｘ染色体的单侧失活ꎬ表明在活性Ｘ染色体上具有缺陷ＢＴＫ等位基因的Ｂ谱系细胞具有选择性缺陷ꎮ因此ꎬＸＬＡ的女性携带者是健康的并且没有表现出免疫异常[４２－４３]ꎮ在母体给予的Ｉｇ消失后ꎬ男孩患者通常在上呼吸道或下呼吸道中出现严重或复发的包囊细菌感染ꎬ主要是中耳炎㊁鼻窦炎和肺炎ꎬ少部分会患脑膜炎[４４－４５]ꎮ病毒感染通常不会引起ＸＬＡ的异常问题ꎬ因为Ｔ细胞和ＮＫ细胞功能正常ꎮＸＬＡ患者终生且完全依赖抗生素和静脉或皮下Ｉｇ替代疗法[４６]ꎮ３.２㊀小鼠的Ｘ连锁免疫缺陷(Ｘｉｄ)㊀Ｘｉｄ表型的ＣＢＡ/Ｎ小鼠的免疫缺陷是由单个保守蛋白酪氨酸激酶ＢＴＫ结构改变引起的遗传疾病ꎬ其特征是骨髓中Ｂ细胞发育前的部分阻断ꎬ外周成熟Ｂ细胞数量的中度减少ꎬ淋巴器官ＩｇＭ和ＩｇＧ３的循环抗体滴度低[４７]ꎮ与ＸＬＡ相反ꎬ表达Ｒ２８Ｃ－ＢＴＫ突变的Ｘｉｄ小鼠或在ＢＴＫ基因中具有靶向破坏的小鼠仅表现出轻度Ｂ细胞病症ꎮ与野生型小鼠的Ｂ细胞相比ꎬＢＴＫ缺陷型小鼠中的外周Ｂ细胞具有明显的存活劣势[４８－４９]ꎮＢＴＫ缺陷型小鼠对Ｔ细胞非依赖性Ⅱ型抗原无反应ꎬ与野生型同窝小鼠相比ꎬ抗原特异性血清ＩｇＭ和ＩｇＧ３水平显著降低ꎬ对Ｔ细胞依赖性抗原的初级反应也受到损害[５０]ꎮＸｉｄ小鼠对ＰＲ８流感感染的免疫反应相对正常ꎮＸ－３１流感病毒鼻内感染ＢＴＫ缺陷小鼠和同窝野生型小鼠ꎬ发现二者病毒清除率相当ꎮ在流感感染后ꎬ野生型小鼠的肺中Ｂ－１细胞数量增加ꎬ而在幼稚ＢＴＫ缺陷小鼠中ꎬ肺和胸膜腔中不存在Ｂ－１细胞ꎬ并且在流感感染后不诱导Ｂ－１细胞[５１]ꎮＢＴＫ缺陷的Ｘｉｄ表型还可导致对各种病原体的易感性降低ꎬ与ＷＴ对照相比ꎬ感染肺炎支原体的Ｘｉｄ小鼠显示出存活率增加和组织损伤减少ꎬ可能是因为它们未能产生破坏性抗原－抗体反应[５２]ꎮ４㊀ＢＴＫ抑制对疾病的治疗４.１㊀Ｗａｌｄｅｎｓｔｒöｍ巨球蛋白血症(ＷＭ)㊀ＷＭ以其发现者命名ꎬ是一种罕见的淋巴增生性疾病ꎬ其特征是骨髓和其他器官中淋巴浆细胞淋巴瘤细胞的恶性积聚ꎬ以及血清中单克隆ＩｇＭ副蛋白的存在[５３]ꎮＷＭ是一种异质性疾病ꎬ可出现血细胞减少㊁淋巴结肿大㊁肝脾肿大㊁高粘血症㊁神经病变㊁冷球蛋白血症或淀粉样变性ꎮ尽管ＷＭ患者往往存活数年ꎬ甚至数十年ꎬ病情无法治愈ꎬ并且绝大多数患者的疾病过程表现为影响患者生活质量和日常生活活动的症状性疾病复发[５４]ꎮ在ＷＭ患者中ꎬＭｙＤ８８中常见的Ｌ２６５Ｐ点突变导致ＭｙＤ８８的组成型活性形式ꎬ且ＢＴＫ也具有诱导活性ꎬ尽管所涉及的机制仍不清楚ꎮ最近显示ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ与ＷＭ细胞中的磷酸化ＢＴＫ结合ꎬ这表明ＢＴＫ可能在这些细胞中的ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ中具有直接作用[５５]ꎮ依鲁替尼治疗ＷＭ细胞可消除ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ－ＢＴＫ相关性并降低ＮＦ－κＢ活化ꎮ在两种ＷＭ细胞系和原代ＷＭ细胞中ꎬ当ＩＲＡＫ１和ＩＲＡＫ４也被抑制时ꎬ依鲁替尼诱导细胞凋亡并增加细胞凋亡水平ꎮ因此ꎬ依鲁替尼治疗ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ突变ＷＭ细胞的功效可能完全依赖于ＮＦ－κＢ活化的消除[５６]ꎮ４.２㊀慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)㊀ＣＬＬ的特征在于血液中非增殖性单克隆ＣＤ５＋成熟Ｂ细胞的积累ꎮＣＬＬＢ细胞通常具有低表面ＩｇＭ表达并显示对ＢＣＲ连接的无反应性反应ꎬ这表明慢性ＢＣＲ内化和信号转导[５７]ꎮ一些发现表明ＢＴＫ信号传导基本上有助于ＣＬＬ的启动或维持ꎮ在ＣＬＬ小鼠模型中ꎬＢＴＫ缺乏使肿瘤形成消失ꎬ而转基因ＢＴＫ过表达增加肿瘤发生率和总体死亡率[８]ꎮ体外用依鲁替尼治疗ꎬ可以减少ＣＬＬ细胞的存活和增殖ꎬ消除了ＢＣＲ刺激的ＡＫＴ和ＥＲＫ磷酸化ꎬ以及ＶＣＡＭ１介导的黏附和淋巴细胞胞质蛋白１(ＬＣＰ１)的表达ꎬ是Ｆ肌动蛋白交联分子ꎬ对ＣＸＣＬ１２介导的迁移至关重要[３５]ꎮＢＴＫ的抑制干扰多种途径ꎬ这些途径对于ＣＬＬ细胞存活ꎬ增殖和体内迁移可能是重要的ꎮＢＴＫ信号传导可能支持ＣＬＬ细胞向淋巴结中的增殖中心迁移ꎬ因为体外伊布鲁尼治疗ＣＬＬ细胞有效阻断ＣＸＣＬ１２诱导的和ＣＸＣＬ１３诱导的迁移ꎮ此外ꎬ当与Ｂ细胞激活因子(ＢＡＦＦ)㊁肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)㊁ＩＬ－６㊁ＩＬ－４和ＣＤ４０Ｌ一起培养时ꎬ依鲁替尼处理的ＣＬＬ细胞在体外显示出降低的活力ꎬ这表明ＢＴＫ抑制可能抵消促存活因子在ＣＬＬ微环境中的作用ꎮ当ＣＬＬ细胞与护士细胞(ＮＬＣｓ)共培养时ꎬＣＬＬ细胞存活ꎬ增殖和ＣＣＬ３和ＣＣＬ４产生的减少也表明了破坏淋巴结微环境中共刺激反馈的可能性[５８]ꎮ４.３㊀套细胞淋巴瘤(ＭＣＬ)㊀ＭＣＬ显著偏向的ＢＣＲ谱表表明抗原刺激在其发病过程中起着至关重要的作用ꎬ但所涉及的抗原是未知的ꎮ在有限的患者组中观察到ＬＹＮ㊁ＳＬＰ６５㊁ＳＹＫ和ＰＫＣβ的组成型磷酸化ꎬ提示ＢＣＲ信号传导的促存活作用ꎮ此外ꎬ发现ＳＹＫ基因和ＳＹＫ蛋白过表达ꎬ并且ＭＣＬ细胞显示ＮＦ－κＢ和ＡＫＴ的组成性激活ꎬ这可能反映ＢＣＲ或ＴＬＲ信号的激活[５９]ꎮＢＴＫ在ＭＣＬ中显示出高表达ꎬ并且在未刺激的原代ＭＣＬ细胞中观察到Ｙ２２３处的ＢＴＫ自身磷酸化增加ꎮ依鲁替尼治疗原代ＭＣＬ细胞或细胞系导致活力降低ꎬ以及在ＢＣＲ活化或响应ＣＸＣＲ４或ＣＸＣＲ５时黏连和迁移受损ꎮ接受间歇性或连续依鲁替尼治疗的ＭＣＬ患者分别有复发性淋巴细胞增多症或单次淋巴细胞增多症[６０]ꎮ４.４㊀多发性骨髓瘤㊀多发性骨髓瘤细胞来源于不再在其细胞表面表达ＢＣＲ的浆细胞ꎮ为了存活和增殖ꎬ多发性骨髓瘤细胞似乎依赖于由增加的破骨细胞活性和骨重建产生的信号ꎮ骨髓基质细胞ꎬ破骨细胞和成骨细胞为多发性骨髓瘤细胞提供关键的激活和归巢信号ꎬ例如增殖诱导配体(Ａ￣ＰＲＩＬ)㊁ＩＬ－６和ＣＸＣＬ１２[６１]ꎮ在小鼠中ꎬＢＴＫ和ＴＥＣ对于成骨细胞形成是必不可少的ꎬ其由ＮＦ－κＢ配体的受体活化剂(ＲＡＮＫＬ)诱导ꎮ与此观察结果一致ꎬ依鲁替尼阻断ＲＡＮＫＬ诱导的ＢＴＫ和下游ＰＬＣγ２的磷酸化ꎬ并通过骨吸收活性测量体外抑制人破骨细胞功能ꎮ在来自患有多发性骨髓瘤的患者的破骨细胞或骨髓基质细胞中ꎬ依鲁替尼下调肿瘤支持因子的产生ꎬ包括ＣＣＬ３㊁转化生长因子β㊁ＡＰＲＩＬ和ＣＸＣＬ１２ꎮ依鲁替尼阻断了ＣＸＣＬ１２诱导的多发性骨髓瘤细胞的黏附和迁移ꎬ并减少了由ＩＬ－６引发的多发性骨髓瘤细胞生长和存活[６２]ꎮ依鲁替尼还抑制了多发性骨髓瘤样细胞在体外形成集落的潜力ꎬ可以想象这种药物也可能破坏多发性骨髓瘤细胞中的ＢＴＫ信号传导ꎮ多发性骨髓瘤细胞中的ＢＴＫ抑制也可能阻断涉及疾病进展的其他途径ꎬ因为多发性骨髓瘤中的ＴＬＲ信号传导可能增加疾病进展[６３]ꎮ４.５㊀自身免疫性疾病㊀类风湿性关节炎(ＲＡ)是一种使人衰弱的全身性自身免疫性疾病ꎬ其特征在于在受影响的关节中循环自身抗体㊁滑膜炎症㊁血管翳形成以及软骨和骨质破坏[６４]ꎮ已经进行了几项研究以研究ＢＴＫ抑制在动物模型中的自身免疫中的功效ꎮ依鲁替尼在人Ｂ细胞中选择性地阻断ＢＣＲ信号传导ꎬ但不影响Ｔ细胞受体(ＴＣＲ)信号传导ꎮＣｈａｎｇ等[６５]通过对依鲁替尼在体内疾病模型中的作用研究了其在关节炎中的作用机制ꎮ依鲁替尼治疗在ＣＩＡ模型和ＣＡＩＡ模型中降低了在该模型中起重要作用的促炎细胞因子和趋化因子ꎬ包括滑膜和血清中ＩＬ－６㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－１７㊁ＴＮＦ－α㊁ＫＣ和ＩＦＮ－γ的水平ꎻ对关节滑膜炎㊁血管翳形成㊁软骨和骨破坏的有效抑制ꎬ并且观察到ＢＣＲ介导的Ｂ淋巴细胞增殖和功能的显著抑制ꎮＲＮ４８６是ＢＴＫ的选择性可逆抑制剂[６６]ꎬ在体外处理限制了人和鼠Ｂ细胞中ＣＤ６９的上调以及向浆细胞的分化ꎮ它还限制了ＰＢＭＣ－Ｂ细胞共培养系统中体外ＩＬ－６和ＩＬ－２的产生ꎮ这表明ＢＴＫ抑制也可以影响Ｂ细胞的细胞因子产生ꎬ尽管所涉及的途径仍有待阐明ꎮ除类风湿性关节炎外ꎬ还在系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)模型中研究了ＢＴＫ抑制剂的功效ꎮ在患有狼疮的ＭＲＬ.ｌｐｒ/ｌｐｒ小鼠中ꎬ用依鲁替尼治疗限制了蛋白尿和血尿素氮水平的升高ꎬ说明肾功能障碍或损伤得到了保护ꎮ在该模型中ꎬ自身抗体和免疫复合物的形成对于疾病是必需的ꎬ并且在依鲁替尼治疗后血清抗ｄｓＤＮＡ抗体水平降低[９]ꎮ依鲁替尼在Ｂ６.Ｓｌｅ１/Ｂ６.Ｓｌｅ１.Ｓｌｅ３狼疮易感小鼠发病前给药ꎬ降低了其自身反应性ＩｇＧ但不降低ＩｇＭ的水平ꎬ小鼠脾脏大小和脾细胞数量显著降低ꎮ这是由于活化的Ｂ细胞㊁ＧＣＢ细胞和血浆母细胞ꎬ间接限制了ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化ꎬ且巨噬细胞ꎬ树突细胞和嗜中性粒细胞未受影响ꎬ这表明依鲁替尼单独在Ｂ细胞中的作用足以抑制Ｔ细胞ꎮ与未处理的对照相比ꎬ处理的小鼠表现出肾损伤明显减少[１０]ꎮＲＮ４８６在ＮＺＢˑＮＺＷ狼疮小鼠疾病发作后ꎬ与未给药治疗的对照相比ꎬ停止了蛋白尿的进展并且降低了肾脏中ＩｇＭ㊁ＩｇＧ和Ｃ３以及巨噬细胞浸润的沉积ꎮＲＮ４８６抑制了Ｂ细胞活化ꎬ并且ｄｓＤＮＡ特异性ＩｇＧ浆细胞的数量减少ꎬ导致抗ｄｓＤＮＡ抗体的血清水平降低ꎬ而不影响总浆细胞数量[６７]ꎮ以上数据表明ꎬ通过靶向不同病理途径抑制ＢＴＫꎬ可以抑制或预防不同自身免疫模型中的疾病症状ꎮ５　结论与展望在这篇综述中ꎬ我们概述了我们目前对ＢＴＫ信号通路的研究进展ꎬ以及ＢＴＫ缺陷疾病与ＢＴＫ抑制剂能够有效治疗的相关疾病ꎮ近年来在确定ＢＴＫ抑制剂的作用机制方面取得了很大进展ꎬＢＴＫ参与不同的病理机制ꎬ现在看来很可能在很多情况下ＢＴＫ抑制对肿瘤进展的影响是由Ｂ细胞上的各种受体和对微环境刺激的反应产生的信号的复杂相互作用的结果ꎮ因此ꎬ对恶性肿瘤中基因组畸变背景下ＢＴＫ信号传导的致癌作用的新见解对于优化ＢＴＫ靶向治疗剂的使用是至关重要的ꎮ需要更多的研究来了解哪些患者从哪种特定化合物中获益最多ꎮ高通量组合筛查策略应有助于确定可以优先用于临床研究的依鲁替尼组合ꎮ预期这种组合方案通过阻止对ＢＴＫ抑制的抗性的发展和避免终身用抑制剂治疗而产生持久的反应ꎮ我们已经讨论了ＢＴＫ在自身免疫病理学中的潜在意义ꎮ然而ꎬ目前尚不清楚ＢＴＫ蛋白是否在各种外周血Ｂ细胞亚群中差异表达ꎬ或者在自身免疫的情况下其在Ｂ细胞中的表达或活性是否增加ꎮ来自自身免疫动物模型中ＢＴＫ抑制的有希望的数据表明ꎬＢＴＫ的药理学调节可以为治疗Ｂ细胞分化中的自身免疫ＢＴＫ信号传导和ＲＡ和ＳＬＥ等自身免疫疾病提供有效的新治疗策略ꎮ参考文献:[１]㊀ＣＯＮＬＥＹＭＥꎬＤＯＢＢＳＡＫꎬＦＡＲＭＥＲＤＭꎬｅｔａｌ.ＰｒｉｍａｒｙＢｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ:ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓａｎｄｃｏｎｔｒａｓｔｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２００９(２７):１９９－２２７.[２]ＴＳＵＫＡＤＡＳꎬＳＡＦＦＲＡＮＤＣꎬＲＡＷＬＩＮＧＳＤＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａＢｃｅｌｌｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９３ꎬ７２(２):２７９－２９０.[３]ＭＡＨＡＪＡＮＳꎬＧＨＯＳＨＳꎬＳＵＤＢＥＣＫＥＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｏｖｅｌａｎｔｉ－ｌｅｕｋｅｍｉｃａｇｅｎｔｔａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ꎬＬＦＭ－Ａ１３[ａｌｐｈａ－ｃｙａｎｏ－ｂｅｔａ－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｔａ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－(２ꎬ５－ｄｉｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ)ｐｒｏｐｅｎａｍｉｄｅ][Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９９９ꎬ２７４(１４):９５８７－９５９９.[４]ＰＡＮＺꎬＳＣＨＥＥＲＥＮＳＨꎬＬＩＳＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｒｒｅ￣ｖｅｒｓｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００７ꎬ２(１):５８－６１.[５]ＦＥＮＧＹꎬＤＵＡＮＷꎬＣＵＸꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒ:ａｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗ(２０１０－２０１８)[Ｊ].Ｅｘ￣ｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔꎬ２０１９ꎬ２９(４):２１７－２４１.[６]ＣＡＳＴＩＬＬＯＪＪꎬＰＡＬＯＭＢＡＭＬꎬＡＤＶＡＮＩＲꎬｅｔａｌ.ＩｂｒｕｔｉｎｉｂｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ:ｌａｔｅｓｔｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅ￣ｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].ＴｈｅｒＡｄｖＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ７(４):１７９－１８６.[７]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＳＡＲＡＶＡＮＡＮＹꎬＫＩＬＬＰ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１４(４):２１９－２３２.[８]ＫＩＬＬＰꎬＤＥＢＲＵＩＪＮＭＪꎬＶＡＮＨＵＬＳＴＪＡꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＡｍＪＢｌｏｏｄＲｅｓｅꎬ２０１３ꎬ３(１):７１－８３.[９]ＨＯＮＩＧＢＥＲＧＬＡꎬＳＭＩＴＨＡＭꎬＭＩＮＴＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｂｌｏｃｋｓＢ－ｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｉｓｅｆｆｉｃａ￣ｃｉｏｕｓｉｎｍｏｄｅｌｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅａｎｄＢ－ｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｙ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１０ꎬ１０７(２９):１３０７５－１３０８０.[１０]ＨＵＴＣＨＥＳＯＮＪꎬＶＡＮＡＲＳＡＫꎬＢＡＳＨＭＡＫＯＶＡꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｘｉｍａｌｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＢｔｋａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｈｕｍｏｒａｌａｕｔｏｉｍ￣ｍｕｎｉｔｙａｎｄｅｎｄ－ｏｒｇａｎｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｕｒｉｎｅｌｕｐｕｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴ￣ｈｅｒꎬ２０１２ꎬ１４(６):Ｒ２４３.[１１]ＫＨＡＮＷＮ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２００１ꎬ２３(２－３):１４７－１５６. [１２]ＢＲＡＤＳＨＡＷＪＭ.ＴｈｅＳｒｃꎬＳｙｋꎬａｎｄＴｅｃｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓ:Ｄｉｓｔｉｎｃｔｔｙｐｅｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｗｉｔｃｈｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２０１０ꎬ２２(８):１１７５－１１８４.[１３]ＭＯＨＡＭＥＤＡＪꎬＹＵＬꎬＢÄＣＫＥＳＪÖＣＭꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(Ｂｔｋ):ｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｐｅｃｉａｌｅｍｐｈａｓｉｓｏｎｔｈｅＰＨｄｏｍａｉｎ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖꎬ２００９ꎬ２２８(１):５８－７３.[１４]ＲＡＷＬＩＮＧＳＤＪꎬＳＣＨＡＲＥＮＢＥＲＧＡＭꎬＰＡＲＫＨꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＢＴＫｂｙａｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙＳＲＣｆａｍｉｌｙｋｉ￣ｎａｓｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９９６ꎬ２７１(５２５０):８２２－８２５.[１５]ＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳꎬＤＩＮＧＪＡＮＧＭꎬＭＡＡＳＡꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＢｒｕ￣ｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｄｕｒｉｎｇＢｃｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｓｐａｒｔｉａｌｌｙｉｎｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｏｆｉｔｓｃａｔａｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ１７１(１１):５９８８－５９９６.[１６]ＢＥＬＶＥＲＬꎬＤＥＹéＢＥＮＥＳＶＧꎬＲＡＭＩＲＯＡＲ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｐｒｅｖｅｎｔｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１０ꎬ３３(５):７１３－７２２.[１７]ＤＡＣＵＮＨＡ－ＢＡＮＧＣꎬＮＩＥＭＡＮＮＣＵ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＡｃｒｏｓｓＢ－ＣｅｌｌＭａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ７８(１６):１６５３－１６６３.[１８]ＲＩＰＪꎬＤＥＢＲＵＩＪＮＭＪＷꎬＡＰＰＥＬＭＡＮＭＫꎬｅｔａｌ.Ｔｏｌｌ－ＬｉｋｅＲｅ￣ｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇＤｒｉｖｅｓＢｔｋ－ＭｅｄｉａｔｅｄＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):９５.[１９]ＫＩＭＭＫꎬＰＡＮＸＱꎬＨＵＡＮＧＺＹꎬｅｔａｌ.ＦｃγＲｅｃｅｐｔｏｒｓＤｉｆｆｅｒｉｎＴｈｅｉｒＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉ￣ｎａｓｅＳｙｋｉｎｔｈｅＩｎｉｔｉａｌＳｔｅｐｓｏｆＳｉｇｎａｌｉｎｇｆｏｒＰｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００１ꎬ９８(１):１２５－１３２.[２０]ＳＡＴＴＥＲＴＨＷＡＩＴＥＡＢꎬＣＨＥＲＯＵＴＲＥＨꎬＫＨＡＮＷＮꎬｅｔａｌ.ＢｔｋｄｏｓａｇｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏＢｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ１９９７ꎬ９４(２４):１３１５２－１３１５７.[２１]ＶＡＬＬＡＫꎬＦＬＯＷＥＲＳＣＲꎬＫＯＦＦＪＬ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＢｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｔｈｗａｙｉｎｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ２７(６):５１３－５２２.[２２]ＪＯＮＧＳＴＲＡ－ＢＩＬＥＮＪꎬＰＵＩＧＣＡＮＯＡꎬＨＡＳＩＪＡＭꎬｅｔａｌ.ＤｕａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄＴｅｃｋｉｎａｓｅｄｕｒｉｎｇＦｃｇａｍ￣ｍａｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００８ꎬ１８１(１):２８８－２９８.[２３]ＷＥＢＥＲＭꎬＴＲＥＡＮＯＲＢꎬＤＥＰＯＩＬＤꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ－ｇａｍ￣ｍａ２ａｎｄＶａｖｃｏｏｐｅｒａｔｅｗｉｔｈｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｉｃｒｏｃｌｕｓｔｅｒｓｔｏｐｒｏｐａｇａｔｅＢｃｅｌｌｓｐｒｅａｄｉｎｇｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｅｍｂｒａｎｅ－ｂｏｕｎｄａｎｔｉｇｅｎ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００８ꎬ２０５(４):８５３－８６８.[２４]ＣＯＰＰＯＬＩＮＯＭＧꎬＤＩＥＲＣＫＭＡＮＲꎬＬＯＩＪＥＮＳＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－４－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ５－ｋｉｎａｓｅＩａｌｐｈａｉｍｐａｉｒｓｌｏｃａｌｉｚｅｄａｃｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００２ꎬ２７７(４６):４３８４９－４３８５７.[２５]ＫＩＭＹＪꎬＳＥＫＩＹＡＦꎬＰＯＵＬＩＮＢꎬｅｔａｌ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＢ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ－ｇａｍｍａ２[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００４ꎬ２４(２２):９９８６－９９９９.[２６]ＳＰＡＡＲＧＡＲＥＮＭꎬＢＥＵＬＩＮＧＥＡꎬＲＵＲＵＰＭＬꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｉｎｔｅｇｒｉｎａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈＢｔｋａｎｄＰＬＣｇａｍ￣ｍａ２[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００３ꎬ１９８(１０):１５３９－１５５０.[２７]ＱＵＣꎬＬＩＵＹꎬＫＵＮＫＡＬＬＡＫꎬｅｔａｌ.ＴｒｉｍｅｒｉｃＧｐｒｏｔｅｉｎ－ＣＡＲＭＡ１ａｘｉｓｌｉｎｋｓｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄꎬｔｈｅｈｅｄｇｅｈｏｇｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｎｓｄｕｃｅｒꎬｔｏＮＦ－ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２１(２３):４７１８－４７２８.[２８]ＧＵＯＢꎬＫＡＴＯＲＭꎬＧＡＲＣＩＡ－ＬＬＯＲＥＴＭꎬｅｔａｌ.ＥｎｇａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＰｒｅ－ＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒＧｅｎｅｒａｔｅｓａＬｉｐｉｄＲａｆｔ–Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＣａｌｃｉｕｍＳｉｇｎａｌｉｎｇＣｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０００ꎬ１３(２):２４３－２５３.[２９]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳ.Ｔｈｅｐｒｅ－ＢＣＲｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔａｓａｃｅｌｌ－ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓｗｉｔｃｈ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００４ꎬ２５(５):２４９－２５６.[３０]ＫＥＲＳＳＥＢＯＯＭＲꎬＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳꎬＤＩＮＧＪＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｃｏｏｐｅｒａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅＢｃｅｌｌｌｉｎｋｅｒｐｒｏｔｅｉｎＳＬＰ－６５ａｓａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｉｎＰｒｅ－Ｂｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００３ꎬ１９８(１):９１－９８.[３１]ＦＬＥＭＭＩＮＧＡꎬＢＲＵＭＭＥＲＴꎬＲＥＴＨＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎＳＬＰ－６５ａｃｔｓａｓａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｔｈａｔｌｉｍｉｔｓｐｒｅ－Ｂｃｅｌｌｅｘｐａｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ４(１):３８－４３.[３２]ＹＩＮＳꎬＧＡＭＢＥＲꎬＳＵＮＪꎬｅｔａｌ.ＡＭｕｒｉｎｅＭｏｄｅｌｏｆＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍ￣ｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａＢａｓｅｄｏｎＢＣｅｌｌ－ＲｅｓｔｒｉｃｔｅｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｆ３ｂ１ＭｕｔａｔｉｏｎａｎｄＡｔｍＤｅｌｅｔｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１９ꎬ３５(２):２８３－２９６.[３３]ＵＭＥＺＡＷＡＹꎬＡＫＩＹＡＭＡＨꎬＯＫＡＤＡＫꎬｅｔａｌ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｓｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１－ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｅｍｏｔａｘｉｓｂｙｐｌａｔｅｌｅｔｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１(ＰＥ￣ＣＡＭ－１)[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１７ꎬ２９２(４８):１９６３９－１９６５５. [３４]ＤＥＧＯＲＴＥＲＤＪꎬＢＥＵＬＩＮＧＥＡꎬＫＥＲＳＳＥＢＯＯＭＲꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣｇａｍｍａ２ｍｅｄｉａｔｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＢｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｈｏｍｉｎｇ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２００７ꎬ２６(１):９３－１０４.[３５]ＤＥＲＯＯＩＪＭＦꎬＫＵＩＬＡꎬＧＥＥＳＴＣＲꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅＢＴＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｔａｒｇｅｔｓＢ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｎｄｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１１):２５９０－２５９４.[３６]ＫＥＬＬＹＰＮꎬＲＯＭＥＲＯＤＬꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏ￣ｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｌｙｍｐｈｏｉｄｍａｌｉｇｎａｎｃｙ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１５ꎬ２１２(１３):２１８９－２２０１.[３７]ＫＥＮＮＹＥＦꎬＱＵＩＮＮＳＲꎬＤＯＹＬＥＳＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉ￣ｎａｓｅＭｅｄｉａｔｅｓｔｈｅＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃＳｉｇｎａｌｌｉｎｇｂｅｔｗｅｅｎＴＬＲ９ａｎｄｔｈｅＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＣａｌｃｉｕｍａｎｄＣａｌｍｏｄｕｌｉｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(８):ｅ７４１０３.[３８]ＣＡＲＲＩＬＬＯ－ＴＡＰＩＡＥꎬＧＡＲＣＩＡ－ＧＡＲＣＩＡＥꎬＨＥＲＲＥＲＡ－ＧＯＮＺＡＬＥＺＮＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｌａｙｅｄｄｉａｇｎｏｓｉｓｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＢＴＫｎｏｎ－ｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(１):８３－９３.[３９]ＮＯＭＵＲＡＫꎬＫＡＮＥＧＡＮＥＨꎬＫＡＲＡＳＵＹＡＭＡＨꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｄｅｆｅｃｔｉｎｈｕｍａｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｉｍｐｅｄｅｓａｍａｔｕｒａ￣ｔｉｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｐｒｏ－Ｂｃｅｌｌｓｉｎｔｏａｌａｔｅｒｓｔａｇｅｏｆｐｒｅ－ＢｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅＢ－ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０００ꎬ９６(２):６１０－６１７.[４０]ＶＡＮＺＥＬＭＭＣꎬＰＵＭＡＲＭꎬＳＨＵＴＴＬＥＷＯＲＴＨＰꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＲｅｓｐｏｎｓｅｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＳｔｅｍＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＴＰ５３Ｍｕｔａｎｔｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬｉｎａＰａｔｉｅｎｔＷｉｔｈＸ－ＬｉｎｋｅｄＡｇａｍｍａｇｌｏｂｕ￣ｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):８９５.[４１]ＭＩＲＳＡＦＩＡＮＨꎬＲＩＰＥＮＡＭꎬＬＥＯＮＧＷＭꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍＸＬＡｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｄｕｅｔｏｔｈｅＢＴＫｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅ￣ｆｉｃｉｅｎｃｙ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):６８３６.[４２]ＣＯＮＬＥＹＭＥꎬＢＲＯＷＮＰꎬＰＩＣＫＡＲＤＡＲꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｇｅｎｅｄｅｆｅｃｔｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８６ꎬ３１５(９):５６４－５６７.[４３]ＦＥＡＲＯＮＥＲꎬＷＩＮＫＥＬＳＴＥＩＮＪＡꎬＣＩＶＩＮＣＩꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｒｉｅｒｄｅｔｅｃ￣ｔｉｏｎｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｂｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆＸ－ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８７ꎬ３１６(８):４２７－４３１.[４４]ＥＬ－ＳＡＹＥＤＺＡꎬＡＢＲＡＭＯＶＡＩꎬＡＬＤＡＶＥＪＣꎬｅｔａｌ.Ｘ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ(ＸＬＡ):Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＡｌｌｅｒｇｙＯｒｇａｎＪꎬ２０１９ꎬ１２(３):１０００１８.[４５]ＷＩＮＫＥＬＳＴＥＩＮＪＡꎬＭＡＲＩＮＯＭＣꎬＬＥＤＥＲＭＡＮＨＭꎬｅｔａｌ.Ｘ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ:ｒｅｐｏｒｔｏｎａＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｒｅｇｉｓｔｒｙｏｆ２０１ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２００６ꎬ８５(４):１９３－２０２. [４６]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＢＲＥＤＩＵＳＲＧꎬＰＩＫＥ－ＯＶＥＲＺＥＴＫꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｌｏｇｙａｎｄｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒＸＬＡꎬｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍｏｎｏｇｅｎｅｔｉｃｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｍａｎ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒ￣ｇｅｔｓꎬ２０１１ꎬ１５(８):１００３－１０２１.[４７]ＴＡＲＡＫＨＯＶＳＫＹＡ.ＸｉｄａｎｄＸｉｄ－ｌｉｋｅｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓｆｒｏｍａｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｏｉｎｔｏｆｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ９(３):３１９－３２３.[４８]ＴＡＮＷＡＲＳꎬＤＨＡＲＡꎬＶＡＲＡＮＡＳＩＶꎬｅｔａｌ.ＭｅｄｉａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌＢｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７(７):４６０２９.[４９]ＣＯＲＮＥＴＨＯＢＪꎬＷＯＬＴＥＲＩＮＫＲＧＪＫꎬＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷ.ＢＴＫＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＢＣｅｌｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇꎬ２０１５(３９３):６７－１０５.[５０]ＭＡＵＲＹＡＮꎬＧＵＪＡＲＲꎬＧＵＰＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＴｃｅｌｌＩｇａｎｄｍｕｃｉｎｐｒｏｔｅｉｎ－３ｖｉａＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄｃ－Ｓｒｃ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１９３(７):３４１７－３４２５.[５１]ＢＡＵＭＧＡＲＴＨＮ.ＴｈｅｄｏｕｂｌｅｌｉｆｅｏｆａＢ－１ｃｅｌｌ:ｓｅｌｆ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｓｅ￣ｌｅｃｔｓｆｏｒｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１１ꎬ１１(１):３４－４６.[５２]ＳＡＮＤＳＴＥＤＴＫꎬＢＥＲＧＬöＦＡꎬＦＥＩＮＳＴＥＩＮＲꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏＭｙｃｏｐｌａｓｍａｐｕｌｍｏｎｉｓｉｎｔｒａｎａｓａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ(ｘｉｄ)ꎬｓｅｖｅｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ(ｓｃｉｄ)ꎬａｎｄｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ１０８(３):４９０－４９６.[５３]ＫＲＡＵＳＥＪＲ.ＷＨＯＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｕｒｓｏｆＨａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃａｎｄＬｙｍｐｈｏｉｄＴｉｓｓｕｅｓ:ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｒｉｔｉｃａｌＶａｌｕｅｓꎬ２００９ꎬ２(２):３０－３２.[５４]ＴＲＥＯＮＳＰ.ＨｏｗＩｔｒｅａｔＷａｌｄｅｎｓｔｒöｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００９ꎬ１１４(１２):２３７５－２３８５.[５５]ＮＡＫＡＭＵＲＡＡꎬＯＨＷＡＤＡＣꎬＴＡＫＥＵＣＨＩＭꎬｅｔａｌ.ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐｍｕｔａｔｉｏｎｂｙｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｅｅｐｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓｏｆＷａｌｄｅｎｓｔｒöｍᶄｓｍａｃｒｏｇｌｏｂｕ￣ｌｉｎｅｍｉａａｎｄＩｇＭｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｇａｍｍｏｐａｔｈｙｏｆｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４(９):ｅ０２２１９４１.[５６]ＹＡＮＧＧꎬＺＨＯＵＹꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.ＡｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＭＹＤ８８(Ｌ２６５Ｐ)ｓｕｐｐｏｒｔｓｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２２(７):１２２２－１２３２.[５７]ＭＵＺＩＯＭꎬＡＰＯＬＬＯＮＩＯＢꎬＳＣＩＥＬＺＯＣꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｄｉｓｔｉｎｃｔＢＣＲ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎａｓｕｂｓｅｔｏｆＣＬＬｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｔｕｒｅｏｆａｎｅｒｇｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１２(１):１８８－１９５.[５８]ＰＯＮＡＤＥＲＳꎬＣＨＥＮＳＳꎬＢＵＧＧＹＪＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉ￣ｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｔｈｗａｒｔｓｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｔｉｓｓｕｅｈｏｍｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(５):１１８２－１１８９.[５９]ＪＡＲＥＳＰꎬＣＯＬＯＭＥＲＤꎬＣＡＭＰＯＥ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１２ꎬ１２２(１０):３４１６－３４２３.[６０]ＰＡＬＳＩＮＧＨＳꎬＤＡＭＭＥＩＪＥＲＦꎬＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷ.ＲｏｌｅｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＢｃｅｌｌｓａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１７(１):５７.[６１]ＷＡＮＧＷꎬＷＥＩＲꎬＬＩＵＳꎬｅｔａｌ.ＢＴＫｉｎｄｕｃｅｓＣＡＭ－ＤＲｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＸＣＲ４ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ１１(７):４１３９－４１５０.[６２]ＴＡＩＹＴꎬＣＨＡＮＧＢＹꎬＫＯＮＧＳＹꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｉｏｎｉｓａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１２０(９):１８７７－１８８７.[６３]ＮＡＹＭＡＧＯＮＬꎬＡＢＤＵＬ－ＨＡＹＭ.Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:ａｒｅｖｉｅｗａｂｏｕｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ９(１):５２.[６４]ＬＩＮＤＳＴＲＯＭＴＭꎬＲＯＢＩＮＳＯＮＷＨ.ＡＭｕｌｔｉｔｕｄｅｏｆＫｉｎａｓｅｓ ＷｈｉｃｈａｒｅｔｈｅＢｅｓｔＴａｒｇｅｔｓｉｎＴｒｅａｔｉｎｇＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ?[Ｊ].ＲｈｅｕｍＤｉｓＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍꎬ２０１０ꎬ３６(２):３６７－３８３.[６５]ＣＨＡＮＧＢＹꎬＭＩＮＭＨꎬＦＲＡＮＣＥＳＣＯＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａｒｔｈｒｉｔｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｅｆｆｅｃｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴ￣ｈｅｒꎬ２０１１ꎬ１３(４):Ｒ１１５.[６６]ＸＵＤꎬＫＩＭＹꎬＰＯＳＴＥＬＮＥＫＪꎬｅｔａｌ.ＲＮ４８６ꎬａｓｅｌｅｃｔｉｖｅＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬａｂｒｏｇａｔｅｓｉｍｍｕｎｅｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｒｏｄｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０１２ꎬ３４１(１):９０－１０３.[６７]ＭＩＮＡ－ＯＳＯＲＩＯＰꎬＬＡＳＴＡＮＴＪꎬＫＥＩＲＳＴＥＡＤＮꎬｅｔａｌ.Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓｉｎｌｕｐｕｓ－ｐｒｏｎｅＮＺＢˑＮＺＷｍｉｃｅｂｙＲＮ４８６ꎬａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍꎬ２０１３ꎬ６５(９):２３８０－２３９１.(上接第１２９页)验中３种植物激素对于熏倒牛种子萌发的影响强度ꎬ表现为ＧＡ３>ＩＡＡ>ＮＡＡꎮ统计不同处理条件下熏倒牛种子的发芽率和发芽势等发现ꎬ采用植物激素并不能彻底打破熏倒牛种子的休眠ꎬ原因概括如下:①应用外源萌发促进物质处理熏倒牛种子仅能解除部分休眠ꎬ而达不到层积处理过程中种子内部发生的一系列反应ꎻ②种子中存在其他抑制种子萌发的物质ꎬ植物激素并不能消除其影响[１３－１４]ꎮ因此ꎬ针对熏倒牛种子休眠机制的分析和萌发特性还应进一步深入研究ꎮ参考文献:[１]㊀王晶晶ꎬ景明ꎬ李炀ꎬ等.藏药熏倒牛质量标准研究[Ｊ].中国中医药信息杂志ꎬ２０１３ꎬ２０(４):４８－４９.[２]王维恩ꎬ张晓峰ꎬ沈建伟ꎬ等.藏药熏倒牛化学成分研究[Ｊ].天然产物研究与开发ꎬ２００９ꎬ２１(２):１９９－２０２. 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受体酪氨酸激酶在细胞信号传导中的作用在细胞运作的过程中，不同种类的分子之间的相互作用是必不可少的。

细胞信号传导是维持正常机体生理功能的基础，而受体酪氨酸激酶作为重要的调节因子，在细胞信号传导中扮演着至关重要的角色。

本文将从分子结构、酪氨酸激酶信号通路以及生物学功能三个方面展开探讨，深入阐述受体酪氨酸激酶在细胞信号传导中的重要作用。

一、分子结构受体酪氨酸激酶又被称为RTK（Receptor Tyrosine Kinase，受体酪氨酸激酶）或TK（Tyrosine Kinase，酪氨酸激酶）。

在所有的RTK家族成员中，酪氨酸激酶是最普遍的一类。

它们的筛选方式是：细胞膜表面有大量的RTK，这些RTK呈多聚态，在接受到激活因子（如细胞外的生长因子）后，RTK发生跨膜自聚合，并激活其内部的酪氨酸激酶活性，从而启动细胞内信号转导途径。

其主要结构包括N 端、胞外域、跨膜域、细胞内域，依次由N末端向C末端排列。

其中胞外域具有多类结构，有Ig样折叠、Fibronectin样结构、肝素结构等，各自对应不同的生长因子家族。

跨膜域长度一般为20～30个氨基酸残基，通过疏水相互作用，在质膜上形成单个的α螺旋。

而最重要的部分是C末端的酪氨酸激酶结构域，其由两个相互作用的叶状蛋白质构成，每个叶状蛋白质包含N和C两翼。

N翼包含胞内氨基酸序列、ATP结合位点和碳水化合物酰基转移酶结构域，C翼则含有底物结合位点和酪氨酸磷酸化作用位点。

通过这些区域的协同作用，酪氨酸激酶能够将底物（主要是自身）上的酪氨酸残基磷酸化。

二、酪氨酸激酶信号通路细胞在接受到封装在信号分子中的指令时，便会立刻启动其内部信号传递过程，从而作出相应的反应。

对于酪氨酸激酶而言，其信号传递可以大致分为以下几个过程：1.生长因子结合生长因子被RTK的胞外域捕获后，RTK就会在膜上 dimerize（自聚合）。

这样其相互作用的胞内域就会形成一个略微扭曲的结构，尽管不一定将底物磷酸化。

1 JAK—STAT信号通路1) JAK与STAT蛋白JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程.与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

（1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）7)、GM—CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子)、PDGF7（IL—2许多细胞因子和生长因子通过JAK—STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2 （血小板衍生因子)以及IFN （干扰素）等等。

这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。

这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。

受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递.（2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase)很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase， RTK），而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。

JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神.之所以称为两面神激酶,是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。

JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域(如图4）.(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription)STAT被称为“信号转导子和转录激活子"。

受体酪氨酸激酶分类受体酪氨酸激酶（RTKs）是一种重要的细胞膜受体家族，在细胞信号传导中发挥着关键作用。

RTKs的分类通常基于其结构和序列相似性，不同类型的RTKs在结构和功能上有所区别。

本文将对RTKs进行分类，并对每个分类进行简要介绍。

1.基本的RTKs类基本的RTKs类是最常见的RTKs类型，包括一系列重要的受体如胰岛素受体、表皮生长因子受体（EGFR）和血小板源生长因子受体（PDGFR）等。

它们共同特点是具有胞外结构域、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶结构域。

这些受体在各种生物过程中起到关键作用，如细胞增殖、分化和存活等。

2.钠离子依赖的RTKs类钠离子依赖的RTKs类是一类特殊的RTKs，其结构域中含有钠离子结合位点。

它们包括血红蛋白酶受体和肝细胞生长因子受体等。

这些受体在胚胎发育和细胞分化中扮演重要角色。

3.间充质受体酪氨酸激酶类间充质受体酪氨酸激酶（STK）类是一类结构上与RTKs相似的受体，但其酪氨酸激酶结构域与传统RTKs不同。

这类受体包括TGF-β受体和BMP受体等。

它们通过激活SMAD信号通路调节细胞增殖、分化和胚胎发育过程。

4.精索激酶受体类精索激酶受体类是一类包含特殊激酶结构域的RTKs。

精索激酶受体包括ROR受体家族和DYRK家族等。

这些受体在细胞增殖、发育和免疫调节中起到重要作用。

5.类钛素激酶受体类类钛素激酶受体类是一类与RTKs结构上相似但功能上不同的受体。

这些受体包括RET受体和ROS受体等。

它们在神经系统发育和甲状腺发育中发挥着重要作用。

总结起来，RTKs根据结构和功能的差异可以分为基本的RTKs类、钠离子依赖的RTKs类、间充质受体酪氨酸激酶类、精索激酶受体类和类钛素激酶受体类等。

这些不同类型的RTKs在细胞信号传导过程中起到关键作用，对于理解细胞生物学和疾病发生发展具有重要意义。

通过深入研究各类RTKs，我们能够更好地理解细胞信号网络的调控机制，为疾病的治疗提供新的靶点和策略。