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TLR10作为功能性受体与多种致病菌免疫应答的研究进展摘要：TLR家族广泛的存在于生物体中，参与调控机体的先天性免疫应答和获得性免疫应答。
TLR10是该家族中唯一一个没有明确配体来源和未知生物性功能的孤儿受体，本文将阐述该受体的结构，分布以及潜在的配体，通过对不同病毒，细菌感染产生的免疫应答，初步表明了它的生物学功能。
关键词：TLR10；生物学功能；配体；流感病毒；单核细胞增多性李斯特氏菌入侵微生物高度保守的分子结构被免疫细胞通过模式识别受体识别，TLRs家族是一种模式识别受体，在启动天然免疫反应和获得性免疫反应中起着关键作用[1]。
人类的TLR家族包括10个成员，分别为TLRs1-10，而在小鼠家族有12个成员，有TLRs1-9，TLR11-13[2]，由于序列的缺失和多数逆转录病毒的植入TLR10在小鼠体内是一个假基因[3]。
TLRs家族受体可以广泛的从细菌，病毒和真菌，以及某些宿主源分子中识别病原微生物相关的分子模式[2]。
TLRs受体结合配体活化后与下游接头蛋白相互作用可激活转录因子，诱导促炎性细胞因子，趋化因子，干扰素的产生，在宿主防御和发病机制中发挥重要作用[1]。
1.TLR10的结构与分布2001年TLR10首次被克隆，对其的了解知之甚少，它是TLRs家族中唯一的孤儿受体，没有已知的特异性配体，信号通路和生物学功能。
TLR10与TLR1和TLR6彼此之间结构相似总的氨基酸序列同源性分别为50%，49%，与TLR2的同源性为30%，而与其它成员的相似度不超过25%。
2.TLR10的信号通路TLR10区别于TLRs家族中其它成员的是它缺乏经典的下游信号通路，尽管它可以与MyD88分子相互作用，但不能激活TLR信号通路的转录因子。
据试验报道，通过融合小鼠CD4细胞外部分和TLR10的跨膜区和TIR功能区生成一个成型活化的构造作为TLR10TIR功能区的潜在的基础信号。
3.TLR10与各种致病菌的相关性3.1 TLR10与cSSSI的关系。
il-10指标偏高IL-10是一种细胞因子，它在免疫系统中发挥着重要的调节作用。
然而，当IL-10指标偏高时，可能会引发一系列健康问题。
本文将以IL-10指标偏高为题，探讨其对人类健康的影响以及相关的研究进展。
IL-10是一种由多种免疫细胞分泌的细胞因子，它在抗炎和免疫调节过程中起到重要的作用。
正常情况下，适度的IL-10水平可以帮助维持免疫系统的平衡，抑制过度炎症反应。
然而，当IL-10指标偏高时，可能会导致免疫系统的异常调节，从而引发一系列疾病。
IL-10指标偏高与免疫系统失调有关。
研究表明，IL-10的过度分泌可以抑制细胞免疫和体液免疫的功能，导致机体对病原体的抵抗力下降。
这可能会增加感染疾病的风险，使人容易患上各种感染性疾病。
IL-10指标偏高还与自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。
自身免疫性疾病是免疫系统对自身组织产生异常免疫反应，导致组织和器官损伤。
IL-10过度分泌可能会抑制自身免疫细胞的活性，导致免疫耐受的丧失，从而引发自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、炎症性肠病等。
IL-10指标偏高还与肿瘤的发生和发展有关。
研究发现，IL-10能够抑制免疫细胞的抗肿瘤活性，促进肿瘤细胞的逃逸和生长。
因此，IL-10过度分泌可能会增加肿瘤的发生风险，并使肿瘤对治疗的抵抗力增强。
针对IL-10指标偏高的治疗策略主要包括抑制IL-10的产生和功能。
目前，已经有一些药物用于抑制IL-10的产生或阻断其受体的结合，以恢复免疫系统的正常功能。
此外，通过调节免疫细胞的活性，也可以间接地影响IL-10的水平。
然而，这些治疗策略仍处于研究阶段，需要进一步的临床试验验证其疗效和安全性。
IL-10指标偏高可能会引发多种健康问题，包括免疫系统失调、自身免疫性疾病和肿瘤的发生等。
针对IL-10指标偏高的治疗策略仍在研究中，希望能够为患者提供更有效的治疗手段。
通过深入研究IL-10的功能和调控机制，我们可以更好地理解其在健康和疾病中的作用，为相关疾病的预防和治疗提供科学依据。
10-HDA生理活性的研究进展一14一中国饲料添加剂2007年第4期(总第58期)10一HDA生理活性的研究进展王文风徐玲王海燕王腾飞王瑞明(山东轻工业学院食品与生物工程学院,山东济南250100)摘要:本文介绍了10一羟基一2一癸烯酸(10一HDA)的来源,基本性质,生理活性及其生产工艺.并初步阐述了生理活性的功能机制.关键词:10一HDA;生理活性;功能机制DevelopmentSituationofthePhysiologicalActiveof10——HDA WangWenfengXuLingWangHaiyanWangTengfeiWangRuiming (DepartmentofFoodandBiologyEngineering,ShandongInstituteofLi曲tIndusty,Jinan250100)Abstract:Inthispaper,thesource,basiccharacter,physiologicalactive,procreativetechnics of1O—Hydroxy一2一Decenoicacid(10一HDA)werestudied.Andthenweexpoundedthe mechanismofphysiologicalactiveof10一HDA.KeyWords:10一HDA;physiologicalactive;mechanism蜂王浆(Royaljelly)简称王浆,又名蜂乳,是从工蜂头部营养腺分泌出来的一种乳白色或淡黄色(取决于所含花粉色素种类),略带甜,酸,涩味的半透明浆液,带辛辣,略甜.在水和乙醇中部分溶解,在氯仿中不溶.遇光热,空气或置室温中均易变质并产生强烈臭气.pH值3.5—4.5,酸价3.63—4.60.蜂王浆有活化细胞,使各种内分泌旺盛,促进食欲,增强体力,防衰老,安神,抗菌,抗癌,抗辐射等多种生理活性作用.其中大部分的生理活性功能都与其功能因子10一羟基一2一癸烯酸(10一HDA)有关.10 一HDA又称为王浆酸或蜂王酸,该成分的量占总脂肪酸的一半以上,是蜂王浆中含量最高的脂肪酸,在鲜蜂王浆中的含量约1.4%～2.O%…. 110一HDA的简介1.1来源l0一羟基一2一癸烯酸是由德国科学家D.J.朗格(1921)首次在工蜂上颚腺中发现的,13本学者佐藤道夫也以大量数据证实,10一HDA 主要分泌于工蜂的上颚腺.1957年Batendt首先报导从王浆中分离出10一HDA,至今还未在自然界其他物质中发现此化合物,所以l0一HDA通常又被称为王浆酸J.随后科学家们对10一HDA的研究取得了突破性的进展,他们利用红外光谱的方法确定了10一HDA的结构为1O一羟基一2一癸烯酸.以后随着科学技术的不断发展,新仪器的不断应用,经元素分析,紫外光谱,红外光谱,质谱及核磁共振等测定数据,确定其结构为(E)一lO一羟基一2一癸烯酸J.1.2性质,结构10一羟基一2一癸烯酸(10一Hydroxy一2一Decenoicacid,10一HDA),分子量186.25,其分子式是:HO—CH2一(CH2)6一CH=CH—COOH (C.H,.O,).白色晶体,熔点64℃,溶于甲醇,乙醇,乙醚和氯仿,微溶于丙酮,不溶于水,对石蕊试纸显酸性,能使溴水迅速退色,也能使高锰酸钾溶液迅速退色,对三氯化铁不显紫色,是一种天然的不饱和脂肪酸,常温时为白色晶体,性王文风,等:10一HDA生理活性的研究进展一15一质稳定,在室温或高温下长时间存放时,结构不会被破坏或完全消失.1981年日本琦玉养蜂株式会社技术部通过实验证明,蜂王浆在130~C加温60min,10一HDA几乎全部存在,其残存率在96.6%,说明10一HDA在高温环境中相当稳定,并且可以比较容易地从蜂王浆中将其分离出来,也可进行人工合成.210一HDA的生理活性的研究10一HDA有多种生理活性,它具有抗菌,灭菌J,强壮机体和强烈抑制淋巴癌,乳腺癌等多种癌细胞的作用....还有增强机体免疫功能J,防治脱发J,并用作化妆品的增效剂Ll,还用作治疗急性辐射损伤和化学物质所致损伤】引.因此,10一HDA及其制品是老年人,癌症患者及化学工作者的最佳补品.2.1抗菌,灭菌作用实验表明,10一HDA对金黄色葡萄球菌,链球菌,变形杆菌,大肠杆菌,枯草杆菌,结核杆菌,星状发癣菌,表皮癣菌等低浓度时有抑制作用,高浓度时有杀菌作用.其抗菌作用比青霉素小4倍,比氯霉素小5倍¨.2.2抗癌,抗肿瘤作用我国戴静芝等于1985年经过实验也表明,10一HDA抑制肿瘤细胞生长的作用明显,并能促进吞噬细胞的吞噬功能¨.黄强等经动物实验研究,结果提示10一HDA有明显的抗肿瘤作用,并可提高骨髓增殖能力¨J.如预先将1mL腹水癌细胞悬浮液与1mL10一HDA混合后再给小鼠接种,则可使小鼠得到完全保护,无一发生肿瘤;但两者剂量减少时,只能延长移植肿瘤小鼠的生存时间,而不能使其免于死亡.证明10一HDA为高生物活性物质,可通过刺激环状一腺磷甘的合成,使蛋白质螺旋结构和氨基酸序列正常化,从而使受肿瘤破坏的结构正常化,因而对癌细胞有抑制作用,可延长患癌动物的生存期-J.此外,10一HDA是不饱和脂肪酸,其酸化特性对肿瘤也可起到缓冲作用.2.3抗辐射作用10一HDA抗急性辐射损伤的实验是用三组小白鼠,分为预防组,治疗组和对照组,分别在照射前服用10一HDA,照射后服用10一HDA及不服用10一HDA,三组饲养条件相同.用钴60的射线对小鼠作全身一次性照射,观察小鼠30天存活情况.结果发现,预防组可提高存活率44.5%,治疗组可提高33.4%,并都能延长死亡小鼠的平均寿命.分析受照射小鼠肝,脾,肾的含氮量表明,小鼠受照射后RNA和DNA的含量明显降低,而服用10一HDA后,上述各重要物质含量明显提高.由此可知,10一HDA能保护和恢复生命的核心物质一内脏里的蛋白质,核糖核酸和脱氧核糖核酸,并对机体组织的含氮量, RNA和DNA有保护和恢复的作用,所以它能对急性辐射损伤起防治作用,从而使被照射动物的死亡率降低.2.4其它功能此外,10一HDA还能完全拮抗可的松对鼠炭粒廓清速率的抑制作用,并可拮抗环磷酰胺对小鼠皮肤迟发性超敏反应的抑制作用,可促进环磷酰胺所致免疫功能,抑制小鼠溶血素的形成, 而对正常小鼠的上述免疫功能无明显影响¨. 它能升高白细胞的含量及降低血浆中甘油三酯提高游离脂肪酸含量.10一HDA与百里醌或者含有百里醌的植物产物结合用来治疗艾滋病和其它的免疫缺乏疾病药物已经被发明-2¨.遗传毒理学和药理学研究结果表明,1O —HDA能促进骨髓细胞分裂,促进人体外周血淋巴细胞脱氧核糖核酸合成,促进被PHA激活的淋巴细胞的转化作用,增强免疫力.10一HDA 还能广泛应用于发酵食品与发酵饮料中,增加营养保健功能.310一HDA的生产工艺的研究J目前生产10一HDA主要有两条基本途径:一种方法是物理提取法;另一种方法是化学合成法.物理提取法是从废弃的王浆残渣或变质的蜂王浆中提取.3.1物理提取法从蜂王浆中提取10一HDA是先将蜂王浆用乙醚萃取,再用稀碳酸氢钠反萃取,用盐酸调pH 值至2,置冰浴中沉析,然后滤出结晶,洗涤,干燥得白色晶体,再用稀乙醇重结晶,得白色晶体.多年来,人们一直采用以乙醚从新鲜王浆中抽提得到王浆酸,然后加到蜂王浆制品中以提高蜂王浆制品王浆酸的含量.尽管10一HDA在蜂王浆中有一定含量,但由于10一HDA易受空气,光线,酸碱和温度等影响引起活性丧失,故实际产率很低,同时由于对蜂王浆中其它活性成分不能综合利用,造成了极大浪费.应用提取法生产10一HDA操作简单,但因一l6一中国饲料添加剂2007年第4期(总第58期) 10一HDA在王浆中含量很少,况且变质废弃的蜂王浆毕竟数量不多,因此不适宜于大规模生产,而且还需用大量有机溶剂,成本较高.3.2化学合成法化学合成法是从简单易得的原料出发,经一步或多步化学反应合成10一HDA,成本较低,适宜于大规模生产,而且产品的纯度会更高,质量更易于保证.有关10一HDA的合成路线,文献有很多报道,经报道的合成路线不下十多种,如格氏试剂法,Witting—homer试剂法,臭氧化法,溴化法,Knoevenagel缩合法等,但从实用观点来看,许多路线一般工艺流程较长,且收率低,由于合成条件苛刻,工业生产的实用价值不大,其中比较有价值的是缩合法.3.3发酵生产法近几年来国内外不断采用的微生物生产目的脂肪酸,关于1O一羟基一2一癸烯酸微生物菌株的选育在国内也有报道,但技术仍不是很成熟,其中我院的王腾飞老师就通过不同的诱变手段初步筛选出产10一HDA的高产菌株J,但产脂肪酸的性能并不稳定,需进一步完善.另外我们应在通过对菌株代谢途径的研究,发现新的代谢途径,以及控制代谢的关键酶和关键基因片断,通过基因手段改造菌种产10一HDA的能力.4前景展望10一HDA是一种十分重要的功能保健品,2l世纪以后,我国已进入老年社会,由于人民生活水平的提高,对功能天然保健品的需求在快速增长.随着人们对绿色保健品的用量的增长,lO—HDA将在我国存在巨大的发展潜力.参考文献[1]宋卫中,宋晓勇,刘蔚.蜂王浆的研究和应用综述[J].中华实用中西医杂志,2005,(6):917—919.[2]史伯伦.蜂王浆与1O一羟基癸烯酸[J].中国养蜂, 1993,5(2):27—28.[3]A.Butenandt;H.Rembonld;Hoppe—Seylers,Z,￡Physiolchemie.1957,(308):285—289.[4]Y atSunamiK,eta1.Antibacterialactionofroyaljelly [J].TamagawaDaigakuNagakubuKenkuHokoku, 1985,6(25):13—22.[5]SewaB.J,anicacidsinfluenceOilthemicro—biologicalqualityandbacteriostaticactivityofroyaljel- 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细胞生物学的探索与研究进展细胞生物学是现代生物学的重要领域之一，从微观层面研究生命的基本单位——细胞，探索其结构、功能、组成等方面的问题。
近年来，随着技术的不断进步和研究方法的不断创新，细胞生物学的研究进展也越来越迅猛。
本文将从多个角度分别探讨细胞生物学的探索与研究进展。
一、进一步探索细胞的结构细胞结构是细胞生物学的基础，对于细胞的功能和活动具有重要的影响。
针对细胞结构的研究一直是细胞生物学的热点问题之一。
随着高分辨率成像技术的突破，如超分辨显微镜技术，科学家们能够更加准确地探索细胞的结构。
例如，2017年诺贝尔化学奖得主 Xiaowei Zhuang 就发明了一种新的超分辨显微镜技术——单分子定位显微镜（sptPALM），实现了活细胞内蛋白质的高分辨成像。
而今年，日本科学家们通过将受精卵移植到小鼠卵巢中培育，成功地利用电子显微镜观察到了人类受精卵的超微结构，这项技术的应用范围进一步扩大，有望为医学研究提供一些新的思路和丰富的数据。
在未来，科学家们还将进一步开发新的技术手段，探索细胞结构的更多细节信息，推动细胞生物学的发展。
二、细胞信号转导的研究细胞信号转导是指细胞内通过一系列化学反应，完成外界信号传导到细胞内部的过程。
这个过程涉及到了信号分子的识别、传递、放大和调节等多个步骤。
对于这个过程的深入了解对于人类疾病的治疗和基因工程的发展均具有重要的意义。
如何更加准确地定位信号分子、如何更精细地控制信号传递等问题都是细胞信号转导研究中亟待解决的难题。
近年来，科学家们提出了一些新的研究思路，帮助人们更好地了解细胞信号转导的机制。
例如，2018 年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了James P. Allison和Tasuku Honjo，他们发现了在免疫反应中调节免疫细胞激活的分子突破口——CTLA-4和PD-1及其配体。
这个发现在癌症治疗方面具有重要意义，通过这两种分子可以启动免疫系统，帮助人体自身对癌细胞进行攻击，成为治疗癌症的一种新思路。
2021医学遗传学论文（最新期刊范文8篇）范文 医学遗传学是医学研究的热点，主要以出生缺陷生命科学为主要研究课题，通过DNA技术，进行基因诊断、基因治疗、预防出生缺陷，是一种新型又有效的诊断技术和治疗方法。
本文汇总了8篇“医学遗传学论文范文”，供医学工作者们参考阅读。
医学遗传学论文（最新期刊范文8篇）之第一篇：基于医学遗传学的抑郁症研究 摘要：抑郁症作为常见精神障碍,给患者造成了极大的负担。
目前,人们对抑郁症遗传机制的理解远不如精神分裂症、双相障碍等其他常见精神障碍透彻。
近年来,随着临床样本量的不断积累以及研究方法与技术的进步,抑郁症的遗传学研究取得了一定的进展。
该文从抑郁症的候选基因、常见变异位点、罕见变异位点以及染色体结构变异等方面对该病的遗传学研究进展作一综述。
关键词：抑郁症,遗传学,研究进展;医学遗传学 抑郁症是一类以情绪低落为主要表现的常见精神障碍,全球约3.5亿人罹患抑郁症;从伤残调整生命年来看,抑郁症在全球疾病总负担中所占比例高达10.2%,是当今社会重要的健康问题[1]。
但经过几十年的研究,科学家们仍难以阐明抑郁症的分子机制,因此抑郁症的治疗并未取得突破性的进展。
其他复杂疾病如肿瘤的遗传学研究进展所带来的靶向治疗取得了瞩目的成就,提示抑郁症的遗传学研究拥有巨大潜力,有望为抑郁症的治疗提供新方向。
相比于遗传度较高的自闭症、双相情感障碍以及精神分裂症,抑郁症的遗传度为31%～42%[2],遗传学研究发现的变异位点数目也远不及上述精神障碍,揭示抑郁症的遗传机制需要更大的样本量研究。
近年来随着诸如精神障碍基因组学研究合作组织(PsychiatricGenomics Consortium,PGC)、CONVERGE(China,Oxford,and Virginia Commonwealth University Experimental Research on Genetic Epidemiology)等组织的抑郁症临床队列样本数的增加,抑郁症的遗传学研究将迎来新的曙光。
白介素IL-10家族及各成员研究进展概述目前，已经获得克隆的细胞因子至少有400种，各因子之间根据具体的功能、结构等相似之处，可以有多种分类标准。
比如，螺旋细胞因子可以通过其受体的结构特征分为两类。
Ⅰ类细胞因子主要包含IL-2、IL-4、IL-6和IL-12等，这类因子的受体在细胞外部均含有一个或多个保守的二硫键和色氨酸-丝氨酸-丝氨酸-丝氨酸（WSYWS）的膜近端序列。
而Ⅱ类细胞因子缺乏WSYWS序列，主要有IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26以及III 型IFN（IL-28A、IL-28B、IL-29）。
在2002年正式确定将Ⅱ类白介素因子归为一个家族，即IL-10家族。
在IL-10家族中，各成员之间的编码基因聚类关系很近，基因组的结构类似，蛋白质的一级结构相似，结合的受体结构相似。
但是这些成员却具有不同的生物学功能，有的具有抗炎作用，有的却恰恰相反，具有促炎作用。
有研究证明，不同来源的细胞因子，其靶标和免疫反应的相位也会发生变化，IL-10家族的高度多态性，可能就是由于表达细胞的多样性导致的（见表一）。
除此之外，白介素IL-10家族介导的生物反应还有免疫抑制、增强抗细菌和抗病毒能力、提高抗肿瘤活性以及促进自身免疫疾病中的自我耐受等（见表二）。
从染色体定位及信号转导过程，可以看出IL-10家族之间存在不同。
编码IL-10、IL-19、IL-20和IL-24的基因位于染色体1q32上，而IL-22、IL-26、IL-28A、IL-28B和IL-29编码基因位于染色体12q15上的IFN-γ基因聚簇。
白介素IL-10与IL-10R1/IL-10R2结合，并导致STA T3的磷酸化，STA T3是IL-10的免疫抑制作用的关键转录因子。
白介素IL-19、IL-20和IL-24通过IL-20R1/IL-20R2受体复合物诱导其信号传导。
研究发现，白介素IL-20和IL-24优先与IL22RA1/IL-20R2受体复合物结合。
第59卷 第2期2023年04月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .2A pr i l 2023[收稿日期]2021-03-25; [修订日期]2023-03-31[基金项目]山东省新旧动能转换重大工程重大课题攻关项目(鲁发改重大办[2018]1268号);山东省重大科技创新工程项目(2018C X G C 1404)[第一作者]王贞丽(1971-),女,硕士,副主任药师㊂E -m a i l :q d -w z h e n l i @163.c o m ㊂[通信作者]丁会芹(1987-),女,博士,高级工程师㊂E -m a i l:d i n g h u i q i n @k l t ph a r m.c n ㊂白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展王贞丽1,秦欢2,王建刚3,丁会芹2,3(1 中国人民解放军海军青岛特勤疗养中心质量管理科,山东青岛 266071;2 青岛大学基础医学院;3 康立泰生物医药(青岛)有限公司)[摘要] 白细胞介素-10(I L -10)是抗炎细胞因子,近年来,大量研究显示I L -10兼具免疫刺激和免疫抑制的双重作用㊂本文分析了I L -10发挥双重免疫调节作用的机制与主要抗炎作用通路,综述了I L -10在炎性疾病中的治疗潜力及I L -10的药物开发方向㊂[关键词] 白细胞介素10;免疫调节;炎症;基因治疗[中图分类号] R 979.5 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)02-0313-04d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.061[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s 2/d e t a i l /37.1517.R.20230522.1154.011.h t m l ;2023-05-23 17:09:07A D V A N C E S I NT H ED U A LI MM U N O R E G U L A T O R YR O L EO FI N T E R L E U K I N -10A N DI T SA P P L I C A T I O NI N A N T I -I N F L A M -M A T I O N WA N GZ h e n l i ,Q I N H u a n ,WA N GJ i a n g a n g ,D I N G H u i qi n (Q u a l i t y M a n a g e m e n tS e c t i o no fQ i n g d a oS p e c i a l S e r v i c eS a n a t o r i u m C e n t e r o f P L A N a v y ,Q i n gd a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] I n te r l e u k i n -10(I L -10)i s a na n t i -i nf l a mm a t o r y c y t o k i n e ,a n d i n r e c e n t y e a r s ,a l a r gen u m b e r o f s t u d i e sh a v e s h o w n t h a t I L -10h a s t h e d u a l r o l e o f i mm u n o s t i m u l a t i o n a n d i mm u n o s u p p r e s s i o n .T h i s a r t i c l e a n a l yz e s t h em e c h a n i s mo f t h e d u a l i mm u n o r e g u l a t o r y r o l e o f I L -10a n d t h em a i n a n t i -i n f l a mm a t o r y p a t h w a y s o f I L -10a n d r e v i e w s t h e t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l o f I L -10i n i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s a n d t h e f u t u r e d i r e c t i o n f o r d r u g d e v e l o pm e n t .[K E Y W O R D S ] i n t e r l e u k i n -10;i mm u n o m o d u l a t i o n ;i n f l a mm a t i o n ;g e n e t i c t h e r a p y30年前,人们首次发现白细胞介素-10(I L -10),认为其是T h 2细胞分泌的标志性细胞因子㊂在I L -10发现初期,人们便证明它可以抑制T h 1细胞产生炎性细胞因子[1],以及通过下调主要组织相容性复合体Ⅱ(MH C -Ⅱ)抑制单核细胞的抗原递呈能力,从而阻止T 细胞特异性增殖[2]㊂但随着研究的深入,人们逐渐发现I L -10不仅具有抗炎的免疫抑制作用,同时又有免疫刺激作用,这可能是阻碍I L -10临床应用的重要原因㊂本文通过对I L -10免疫双重作用的分析及抗炎作用的机制研究进展进行综述,分析I L -10抗炎方面的治疗潜力,旨在为I L -10抗炎作用的临床应用和药物开发提供参考依据㊂1 I L -10结构与来源I L -10是由两个非共价键结合的单体组成的同型二聚体分子,分子量约36000,每个单体由160个氨基酸组成,在单体之间存在两个二硫键连接㊂I L -10主要由活化的T 细胞㊁单核细胞㊁巨噬细胞㊁树突状细胞㊁自然杀伤细胞和B 细胞分泌,其中T 细胞是I L -10的主要来源[3]㊂值得注意的是,近年来研究显示,一些非造血细胞(如上皮细胞)也能够产生I L -10,当内源性和外源性递质(例如脂多糖㊁儿茶酚胺和c AM P 升高药物)激活这些细胞时,I L -10就会释放出来[4]㊂2 I L -10在免疫反应中的双重作用及影响因素早先的研究认为,I L -10的主要作用是抑制炎症反应㊂然而,近些年的研究结果却表明I L -10可能存在免疫双重作用,即在某些情况下促进炎症反应的发生而非抗炎,这一作用可能是阻碍I L -10在炎症性疾病中应用的原因之一㊂例如,R E N N I C K 等[5]研究发现,I L -10缺陷型小鼠自发性发展为炎症性肠病(I B D ),体内产生大量促炎细胞因子;而过表达I L -10的小鼠可以抵抗葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎,这表明内源性I L -10能够预防I B D 的发生㊂此外,I L -10在胰腺炎[6]㊁糖尿病[7]㊁脓毒症[8]动物模型中均表现出了抑制炎症作用㊂然而临床研究结果却与预期相反,给予重组人源I L -10(r h I L -10)病人临床症状并没有显著地改善,且疗效在病人间存在较大差异,r h I L -10对疾病严重程度高㊁内源性I L -10血清水平低病人的疗效高于疾病严重程度低㊁I L -10血清水平高的病人[9];此外,低至中剂量的r h I L -10给药可改善病人临床症状,而高剂量r h I L -10全身给药促进疾病进展,这与血清促炎细胞因子水平升高有关[10]㊂以上研究结果提示,I L -10的免疫双重作用取决于炎症程度和I L -10剂量,此外还与靶细胞类型㊁免疫反应阶段等有关系㊂2.1 I L -10作用于不同靶细胞介导不同的免疫效应I L -10在免疫系统中的作用可以分为固有免疫与适应性免疫两个方面㊂在固有免疫中I L -10作用于抗原递呈细胞Copyright ©博看网. All Rights Reserved.314青岛大学学报(医学版)59卷(A P C s),主要诱导免疫抑制反应㊂A P C s如巨噬细胞(Mø)和树突状细胞(D C s)表达高水平的I L-10受体(I L-10R),并在激活后进一步上调其表达[11],A P C s中I L-10信号通路的一般功能是维持免疫稳态,抑制促炎反应㊂因此,在固有免疫中I L-10发挥抗炎作用㊂而适应性免疫中I L-10发挥免疫双重作用,这取决于T 细胞的异质性㊂T细胞主要参与适应性免疫,不同于A P C s 本身高表达I L-10R,T细胞一般在激活后才上调I L-10R,即在幼稚T细胞中表达最低,在记忆T细胞中表达最高[12]㊂因此,I L-10影响T细胞在不同炎症阶段的功能㊂一方面, I L-10在炎症过程中直接抑制C D4+T细胞亚群的促炎效应[13]㊂F o x p3高表达的C D4+T细胞是重要的促炎细胞,其表面表达C D40L蛋白,能够激活B细胞从而促进炎症的发生[14]㊂此外I L-10还可影响F o x p3+调节性T细胞(F o x p3+ T r e g)的稳定性,抑制炎症的发生㊂而1型调节T(T R1)细胞是一类F o x p3低表达的C D4+T细胞,其特征是表达多种共抑制受体(L A G-3㊁T I M-3㊁P D-1㊁C T L A-4㊁T I G I T)但不表达C D40L,研究发现I L-10能促进T R1细胞的稳定性和功能,发挥抗炎作用[15]㊂此外,I L-10还能够抑制T h17细胞的分化[16]㊂另一方面,I L-10调控C D8+T细胞可能发挥相反的效应,肿瘤内C D8+T细胞经I L-10诱导后释放I F N-γ和颗粒酶/穿孔素,I F N-γ一般可促进炎症,但也有报道认为其与I L-10可能在免疫抑制中起协同抗炎作用;另外,I L-10还刺激C D8+T细胞的细胞毒性功能以及记忆免疫的形成,发挥促炎作用[17]㊂2.2 T细胞中I L-10的浓度与功能的关系在健康志愿者体内进行的I L-10临床试验显示,在脂多糖(L P S)诱导内毒素血症的情况下,高剂量的r h I L-10除了能够抑制A P C s和C D4+T细胞活化外,还可诱导细胞毒性C D8+T细胞活化[18]㊂提示I L-10的双重功能不仅依赖于靶细胞,还依赖于I L-10的浓度,即A P C s和C D4+T细胞在低浓度和高浓度I L-10水平时均可以被控制,而C D8+T细胞则需要高浓度I L-10才能被激活㊂但是I L-10在什么情况下激活相同靶细胞(如C D8+T细胞㊁T h1细胞和T h17细胞)的促炎或抗炎信号还需要进一步的研究㊂此外,I L-10的细胞来源和辅助因子(如其他细胞因子)是否会影响I L-10的双重功能尚不清楚㊂在肿瘤治疗研究方面,N A I N G等[19]选择晚期实体瘤病人作为研究对象,聚乙二醇修饰的I L-10(P E G-I L-10)以1~ 40μg/k g剂量每日一次皮下给药,研究药物安全性和耐受性,结果表明P E G-I L-10可激活全身免疫反应,免疫刺激细胞因子升高,血清中转化生长因子β降低,其中1例葡萄膜黑色素瘤病人和4例肾细胞癌病人以20μg/k g剂量治疗8周后病情缓解㊂而在炎症性疾病的研究方面,F E D O R A K 等[20]应用r h I L-10(1~20μg/k g)治疗轻度至中度活动性克罗恩病病人,结果显示5μg/k g剂量的治疗效果最佳㊂此外T I L G等[21]研究显示,应用20μg/k g剂量r h I L-10皮下注射治疗克罗恩病会导致病人血清I F N-γ水平升高,不仅没有观察到对克罗恩病的临床疗效,反而观察到发热㊁头痛等副作用㊂以上结果提示低剂量I L-10可抑制C D4+T细胞发挥抗炎作用,用于治疗炎症疾病;而高剂量I L-10可诱导C D8+T 细胞活化,抗炎作用减弱,但可用于抗肿瘤治疗㊂3I L-10抗炎作用相关级联通路I L-10作用于靶细胞后发生何种反应取决于细胞表面I L-10R的参与和细胞内的信号级联[22]㊂I L-10R由α㊁β两个亚基组成,I L-10Rα主要表达于白细胞,与I L-10高亲和性结合,而I L-10Rβ则是广泛表达的,与I L-10辅助性结合㊂与I L-10Rα亚单位相关的J a n u s激酶(J A K)和与I L-10Rβ亚单位相关的酪氨酸激酶(T Y K)在I L-10的作用下发生磷酸化,然后激活信号转导蛋白和转录激活蛋白(S T A T s)同源/异源二聚化并移位到细胞核中,进而调节免疫反应,如降低MH C-Ⅱ的表达,减少A P C s分泌促炎细胞因子,以及上调参与调节巨噬细胞失活的肌腱膜纤维肉瘤基因B型蛋白,从而抑制炎性因子的表达㊂研究表明,除经典的J A K-S T A T 级联通路外,I L-10还可以通过激活磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶(P I3K)/A k t级联通路,增强抗凋亡因子B c l-2和B c l-x l的表达,同时降低c a s p a s e-3的表达水平,从而阻止细胞凋亡[23]㊂E D D I E I P等[24]提出了另一条与I L-10代谢有关的机制通路:I L-10抑制L P S诱导的葡萄糖摄取和糖酵解,并促进氧化磷酸化;此外,I L-10通过激活S T A T-D D I T4通路抑制雷帕霉素靶蛋白(m T O R)靶点的活性来控制细胞代谢,并认为I L-10的这种代谢控制对炎症的控制至关重要㊂因此,与其多重来源一样,I L-10也靶向多种细胞和通过多种分子途径来抑制或刺激免疫反应[22]㊂4I L-10的抗炎应用研究进展4.1外源性I L-10蛋白治疗鉴于I L-10具有广泛的抗炎作用,人们首先想到通过应用外源性I L-10治疗疾病,目前已在多种动物模型或临床试验中证实了重组I L-10蛋白对疾病的疗效㊂MA Z E R等[25]通过建立小鼠脓毒症模型研究显示,I L-10一方面抑制单核细胞产生T N F-α,降低炎症反应;另一方面激活适应性免疫促进T细胞产生I F N-γ,激活机体抗感染反应,表明I L-10不论是对先天性免疫的抑制作用还是对适应性免疫系统的刺激作用均对脓毒症具有积极的治疗作用㊂K R I S HN A-MU R T H Y等[26]对小鼠急性心肌梗死模型研究显示,造模后第0㊁1㊁3㊁5㊁7天皮下注射50μg/k g重组I L-10可改善心室功能,减轻心肌纤维化,降低小鼠死亡率㊂HO S等[27]建立了角膜缝线诱导的大鼠角膜新生血管模型,结膜注射小鼠重组I L-10蛋白10μg/L治疗,结果表明I L-10可以抑制炎症反应并抑制血管生成,证明I L-10具有治疗病理性角膜炎的潜力㊂T I N S L E Y等[28]的研究显示,连续向孕鼠腹腔注射r h I L-10可减轻其子痫样症状㊂Z HA O等[29]用不同浓度I L-10处理小鼠视网膜色素上皮细胞(R P E),结果显示I L-10可抑制R E P细胞增殖和迁移,下调炎症因子分泌,表明I L-10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2期王贞丽,等.白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展315具有改善风湿性视网膜脱离的潜力㊂尽管外源性I L-10蛋白治疗在动物实验中表现出了不错的效果,然而在临床试验中却并未表现出良好的疗效㊂原因可能是由于I L-10半衰期短,药代动力学不确定,作用机制复杂,很难通过简单地提供外源性I L-10蛋白来达到临床需求㊂4.2I L-10抗体药物治疗I L-10全身性给药不仅治疗效果不佳,还容易引起不良反应,新的开发策略倾向于I L-10的靶向给药㊂例如,由意大利P h i l o g e n公司开发的单克隆抗体-细胞因子融合蛋白F8-I L-10(D e k a v i l)就是基于抗体的药物传递策略,由人F8抗体(靶向纤维连接蛋白结构域A)与I L-10融合,能够在疾病部位传递和积累细胞因子,在治疗类风湿性关节炎(R A)和I B D中很有前景[30]㊂F R A N Z等[31]研究显示,F8/I L-10在慢性排斥反应发展过程中有治疗效果㊂G A L E A Z Z I等[32]在临床试验中应用F8/I L-10与甲氨蝶呤联合治疗R A,与安慰剂组相比显示出较好的疗效㊂Q I A O等[33]则开发了基于西妥昔单抗的I L-10融合蛋白,能够延长I L-10半衰期并有助于I L-10肿瘤靶向递送,具有更好的抗肿瘤效果㊂I L-10抗体药物解决了单独使用重组I L-10蛋白给药特异性差的问题,是未来新药开发的一个有效途径㊂4.3I L-10基因治疗基因治疗和基因编辑(基因的功能修饰)代表了人类疾病治疗的未来方向㊂I L-10的基因治疗同样成为了近年来主要的研究方向㊂C Y P E L等[34]在肺移植前使用编码I L-10的腺病毒载体(A d h I L-10)进行基因治疗以修复原发性移植物功能障碍导致的供体肺损伤,结果显示A d h I L-10治疗后肺功能(动脉氧压和肺血管阻力)有显著改善,促炎细胞因子表达向抗炎细胞因子表达转变,肺泡-血液屏障恢复完整性㊂O I S H I等[35]研究也显示,慢病毒I L-10基因疗法增加了肺移植模型小鼠I L-10的表达,具有积极作用㊂为了对抗移植排斥反应,J E O N G等[36]构建了携带巨细胞病毒I L-10(v I L-10)基因重组腺病毒载体,治疗供体大鼠1h后进行皮肤异体移植,结果证明移植物中的v I L-10基因提高了移植物存活率并减少急性排斥反应,证明I L-10基因治疗是预防移植排斥反应的一种有效的免疫抑制方法㊂此外,结肠炎小鼠模型直肠给药编码I L-10的慢病毒载体和腹腔注射编码I L-10的质粒均安全地穿透局部黏膜组织,对小鼠结肠炎有治疗作用[37]㊂将编码h I L-10质粒注入去卵巢大鼠牙龈,能抑制牙槽骨吸收,抑制促炎细胞因子的表达,治疗牙周炎[38]㊂不同于以上研究中直接使用I L-10基因载体,有研究构建了慢病毒C X C L10载体,以C X C L10启动子基因间接调节I L-10的过表达,结果显示R A病人滑膜细胞产生的炎症细胞因子减少,该研究提供了一种适用于R A的诱导型局部基因治疗方法㊂综上所述,I L-10是一种具有抗炎和促炎特性的多效细胞因子,炎症程度㊁I L-10剂量㊁靶细胞类型㊁免疫反应阶段等均可影响I L-10的抗炎效应㊂外源性重组I L-10蛋白已经在众多炎症性疾病动物模型中表现出了良好的药理作用,近年来,随着抗体药物与基因治疗的发展,研究者们开始致力于I L-10融合蛋白药物㊁抗体药物或基因治疗药物的开发㊂本综述聚焦在I L-10免疫调节双重作用的因素与I L-10成药性研究上,旨在为I L-10抗炎药物开发提供参考㊂[参考文献][1]F I O R E N T I N O DF,Z L O T N I K A,MO S MA N N T R,e ta l.I L-10i n h i b i t sc y t o k i n e p r o d u c t i o nb y a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s[J].T h e J o u r n a l o f I mm u n o l o g y,1991,147(11):3815-3822.[2]N E UMA N N C,S C H E F F O L D A,R U T Z S.F u n c t i o n sa n dr e g u l a t i o no fTc e l l-d e r i v e d i n t e r l e u k i n-10[J].S e m i n a r s i n I m-m u n o l o g y,2019,44:101344.[3]WA N GXT,WO N G K,O U Y A N G WJ,e t a l.T a r g e t i n g I L-10f a m i l y c y t o k i n e s f o r t h et r e a t m e n to fh u m a nd i s e a s e s[J].C o l dS p r i n g H a r b o rP e r s p e c t i v e si n B i o l o g y,2019,11(2):a028548.[4]O U Y A N G W J,O G A R R A A.I L-10f a m i l y c y t o k i n e s I L-10a n d I L-22:f r o mb a s ic s c i e n c e t o c l i n i c a l t r a n s l a t i o n[J].I mm u-n i t y,2019,50(4):871-891.[5]R E N N I C K D M,F O R T M M.L e s s o n s f r o m g e n e t i c a l l y e n g i-n e e r e da n i m a lm o d e l s.Ⅻ.I L-10-d e f i c i e n t(I L-10(-/-)m i c ea n d i n t e s t i n a l i n f l a mm a t i o n[J].A m e r i c a n J o u r n a l o fP h y s i o l o-g y G a s t r o i n t e s t i n a la n d L i v e r P h y s i o l o g y,2000,278(6):G829-G833.[6]林荣贵.白介素-10对重症急性胰腺炎大鼠血脑屏障损伤的影响及机制研究[D].福州:福建医科大学,2018.[7]赵辉.过表达I L-10的脂肪间充质干细胞促进糖尿病小鼠慢性创面愈合的研究[D].北京:北京协和医学院,2019. 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白细胞介素￣１１免疫调控功能㊁在肿瘤发生发展和治疗中作用的研究进展赵猛ꎬ柳雅慧ꎬ任丽(天津医科大学肿瘤医院ꎬ国家肿瘤临床医学研究中心ꎬ天津市肿瘤防治重点实验室ꎬ天津市恶性肿瘤临床医学研究中心ꎬ天津３０００６０)㊀㊀摘要:白细胞介素(ＩＬ)￣１１是ＩＬ￣６家族的一种细胞因子ꎬ其通过共同的信号转导分子糖蛋白１３０(ｇｐ１３０)介导下游信号转导ꎮＩＬ￣１１是一种抗炎因子ꎬ可通过直接作用于巨噬细胞及ＮＫ细胞等发挥抑制炎症作用ꎮＩＬ￣１１在肿瘤发生与发展中发挥促进作用ꎮＩＬ￣１１在多种恶性疾病中上调表达ꎬ并通过活化ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３㊁ＲＡＳ/ＥＲＫ㊁ＰＩ３Ｋ/ｍＴＯＲ等信号通路发挥促进癌症增殖㊁肿瘤存活及转移的功能ꎮ针对ＩＬ￣１１㊁ＩＬ￣１１Ｒ与ｇｐ１３０等ＩＬ￣１１治疗靶点及其下游信号通路(如ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３㊁ＲＡＳ/ＥＲＫ及ＰＩ３Ｋ/ｍＴＯＲ等)的药物可为ＩＬ￣１１相关肿瘤治疗提供新的选择ꎮ㊀㊀关键词:白细胞介素１１ꎻ免疫调控ꎻ抗炎作用ꎻ细胞增殖ꎻ细胞迁移ꎻ肿瘤治疗ꎻＪＡＫ１/ＪＡＫ２抑制剂㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１８.０３０㊀㊀中图分类号:Ｒ７３㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１８￣０１０７￣０５基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１６０２０２６ꎬ８１４０２１７４)ꎻ天津市自然科学基金资助项目(１８ＪＣＺＤＪＣ３２６００ꎬ１８ＪＣＺＤＪＣ３２６００)ꎮ通信作者:任丽(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｌｉｒｅｎｔｍｕ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀白细胞介素(ＩＬ)６家族是一类主要作用于炎症及免疫反应的细胞因子家族ꎮ其主要成员包括ＩＬ￣６㊁ＩＬ￣１１㊁白细胞抑制因子(ＬＩＦ)㊁制瘤素Ｍ(ＯＳＭ)㊁睫状神经营养因子(ＣＮＴＦ)㊁心肌营养素(ＣＴ￣１)㊁心肌营养素样细胞因子(ＣＬＣ)㊁ＩＬ￣２７和ＩＬ￣３１ꎮ目前ꎬＩＬ￣６是研究最广泛的家族成员ꎬ但关于ＩＬ￣６家族其他成员的相关研究较少ꎮＩＬ￣１１是由１９号染色体编码的一种细胞因子ꎬ长２３ｋＤａꎮＩＬ￣１１首先在骨髓来源的纤维样细胞中被发现ꎬ早期研究认为ＩＬ￣１１主要在造血过程中发挥作用ꎬ可促进骨髓产血小板巨核系祖细胞的成熟ꎬ但随后研究显示ꎬ在多种外周血液细胞特别是血小板中ＩＬ￣１１也有较高的表达ꎬ因此临床可用ＩＬ￣１１治疗血小板减少症[１]ꎮＩＬ￣１１不仅在机体免疫反应中具有抗炎作用ꎬ在信号转导㊁免疫调控㊁肿瘤进展中都扮演着重要的角色ꎮ现将ＩＬ￣１１的免疫调控功能㊁在肿瘤发生发展及治疗中的作用综述如下ꎮ１㊀ＩＬ￣１１的免疫调控功能１.１㊀ＩＬ￣１１及其受体的组织表达㊀ＩＬ￣１１是一种多效性细胞因子ꎬ具有多种造血和免疫功能ꎬ如刺激造血祖细胞和巨核细胞增殖和成熟ꎮ尽管已经在成骨细胞㊁滑膜细胞㊁成纤维细胞㊁软骨细胞㊁滋养层细胞㊁肝细胞㊁胃肠上皮细胞㊁Ｔ细胞㊁Ｂ细胞㊁巨噬细胞㊁心肌细胞及其他细胞类型中均可检测到ＩＬ￣１１表达ꎬ但ＩＬ￣１１主要的分泌来源尚不明确[２]ꎮＩＬ￣１１在人体中表达水平较低ꎬ在健康人的血清中很少能检测到ＩＬ￣１１的表达ꎮ但在感染㊁损伤和炎症反应时人体血清ＩＬ￣１１ｍＲＮＡ的表达增多ꎬ表明炎症是刺激ＩＬ￣１１表达的因素[３]ꎮＩＬ￣１１的受体亚单位ＩＬ￣１１Ｒα通常用于鉴定ＩＬ￣１１的表达ꎬＩＬ￣１１Ｒα有两种跨膜模型:ＩＬ￣１１Ｒα１和ＩＬ￣１１Ｒα２ꎮＩＬ￣１１Ｒα１低表达于脑㊁肺㊁胸腺㊁脾㊁心脏㊁膀胱㊁肾㊁肌肉㊁小肠和大肠㊁唾液腺㊁骨髓㊁睾丸㊁卵巢和子宫等器官组织中ꎮＩＬ￣１１Ｒα２不具有细胞质结构域ꎬ并且在胸腺㊁淋巴结和睾丸中具有受限的表达模式ꎮ因此ꎬＩＬ￣１１的表达模式在免疫细胞和上皮细胞中占优势ꎮ最新研究[４]发现ꎬ在癌细胞㊁癌细胞受体㊁肿瘤相关的巨噬细胞和Ｔ细胞在受到一定的刺激后也可分泌ＩＬ￣１１ꎬ表明ＩＬ￣１１在肿瘤组织中高表达ꎮ１.２㊀ＩＬ￣１１主要下游信号转导通路㊀ＩＬ￣６细胞因子家族的所有配体都有其细胞因子特异性受体ꎬ通常称为α￣受体ꎬ与共用的跨膜糖蛋白β亚基(称为ＧＰ１３０)耦联后ꎬ主要通过酪氨酸激酶/信号转导与活化转录因子３(ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３)㊁ＲＡＳ/ＥＲＫ㊁磷脂酰肌醇３激酶/雷帕霉素靶蛋白(ｍＴｏｒ/ＰＩ３Ｋ)[４]三种重要途径发挥其信号传导活性ꎮ㊀㊀可溶性ＩＬ￣１１与膜上ＩＬ￣１１受体(ＩＬ￣１１Ｒａ)结合ꎬ然后与ＧＰ１３０结合ꎬ最后形成一个ＧＰ１３０同型二聚体加两个ＩＬ￣１１/ＩＬ￣１１Ｒａ的六聚体复合物ꎮ该复合物随后募集ＪＡＫ激酶ꎬ导致位于ＧＰ１３０的细胞质部分中的五个酪氨酸(Ｙ)残基的磷酸化ꎮ然后ꎬ其中四个膜远端磷酸化酪氨酸(ｐＹ)引起负责信７０１号转导的转录激活因子(ＳＴＡＴ)￣３的酪氨酸残基７０５的磷酸化和活化ꎬ并且在较小程度上活化ＳＴＡＴ１[１]ꎮ两个磷酸化的ＳＴＡＴ３二聚体化ꎬ然后转运至细胞核并与ＤＮＡ结合ꎬ从而触发影响细胞增殖ꎬ存活ꎬ运动和侵袭靶基因的转录[５]ꎮ另一方面ꎬ通过与酪氨酸磷酸酶ＳＨＰ２结合ꎬ膜近端ｐＹ７５９激活Ｒａｓ/Ｅｒｋ途径和ＳＯＣＳ３蛋白[６]ꎮ活化的ＳＯＣＳ３可终止ＧＰ１３０活性[７]ꎮ㊀㊀除ＳＴＡＴ３经典酪氨酸磷酸化外ꎬＳＴＡＴ３中的Ｃ末端丝氨酸残基也可能被磷酸化ꎬ其可能通过促进线粒体电子传递链参与致癌过程ꎮＧＰ１３０还可以激活ＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ￣ｍＴＯＲＣ１通路ꎬ在这个过程中不需要ＧＰ１３０的酪氨酸磷酸化[７]ꎮ１.３㊀ＩＬ￣１１的免疫调控机制㊀ＩＬ￣１１被认为是一种抗炎细胞因子ꎬ在炎症部位对巨噬细胞和其他效应细胞有直接调控作用[８]ꎮ当ＩＬ￣１１作用于巨噬细胞时可减少细胞内促炎因子(ＴＮＦ￣α㊁ＩＬ￣１β㊁ＩＬ￣１２ｐ４０和ＩＬ￣６)的分泌ꎻＩＬ￣１１也可通过阻断转录因子ＮＦ￣κＢ的核转位ꎬ增加ＮＦ￣κＢ抑制蛋白如１ｋＢ￣α和１ｋＢ￣β的表达ꎬ直接抑制巨噬细胞的活性ꎻ小鼠模型的动物研究也显示了ＩＬ￣１１对ＣＤ４＋Ｔ细胞的直接调控作用ꎬ促进抗炎细胞因子ＩＬ￣４和ＩＬ￣１９的产生ꎬ抑制了ＩＬ￣１２和ＩＦＮ￣γ的产生ꎬ从而减少炎性组织的损伤ꎻＩＬ￣１１同样在自然杀伤细胞(ＮＫ)的分化中发挥作用[９]ꎮ相反ꎬＩＬ￣１１似乎并不影响嗜中性粒细胞的功能ꎮ小鼠模型还发现ＩＬ￣１１在刺激Ｂ细胞产生ＩｇＧ和促进Ｂ细胞分化中可能具有作用ꎮ此外ꎬＩＬ￣１１在诱导金属蛋白酶组织抑制因子１(ＴＩＭＰ￣１)和金属硫蛋白表达的作用已经在大鼠肝细胞中得到证实ꎬ进一步提示其抗炎作用ꎮ此外ꎬＩＬ￣１１的这种保护作用与ＩＬ￣１１通过ＳＴＡＴ３途径诱导内皮细胞中抗凋亡蛋白ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达的能力相关ꎮ由于上述原因ꎬ在小鼠模型中研究发现外源性ＩＬ￣１１在炎性病症如急性移植物抗宿主病ꎬ炎性肠病和炎性关节炎中具有临床作用ꎬ并且ＩＬ￣１１的保护作用已经在疾病过程中得到了充分的证明ꎮ㊀㊀研究[１０]发现ꎬＩＬ￣１１与黏膜损伤修复之间也具有相关性ꎬｒＩＬ￣１１在小鼠黏膜损伤模型中可用来治疗黏膜损伤ꎬ增加伤口愈合反应并改善总体存活ꎮ在动物模型中还发现ｒＩＬ￣１１抑制凋亡性细胞死亡并同时促进肠上皮细胞的增殖ꎮ在临床应用中ꎬｒＩＬ￣１１已进入了黏膜炎[１１]和克罗恩病的临床试验阶段ꎬ患者耐受性良好ꎬ并且一部分患者的疾病得到了缓解ꎮ２㊀ＩＬ￣１１在肿瘤发生、发展中的作用２.１㊀ＩＬ￣１１在肿瘤中的表达㊀近期的研究[１２]表明ꎬ在各种人类肿瘤(造血㊁上皮来源)中可检测到ＩＬ￣１１的表达上调ꎬ并且黑色素瘤㊁乳腺癌㊁结肠癌和非小细胞肺癌细胞直接产生ＩＬ￣１１ꎮ在小鼠乳腺癌肿瘤模型中ꎬＩＬ￣１１不仅在癌细胞中产生ꎬ也在癌浸润的巨噬细胞和Ｔ淋巴细胞中表达[１３].在人类结直肠癌活检中ꎬ肿瘤相关的纤维细胞也可检测到ＩＬ￣１１的表达[１４]ꎮ２.２㊀ＩＬ￣１１与ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３信号通路㊀ＩＬ￣１１主要通过激活ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３信号传导途径来介导癌症的发生发展ꎮＳＴＡＴ３的持续激活已被确定为许多造血系统(白血病㊁多发性骨髓瘤等)和上皮源性肿瘤(乳腺癌㊁胃癌㊁结肠癌等)的决定性特征[１５]ꎮＳＴＡＴ３通路的过度活化能够诱导肿瘤的促炎微环境ꎬ与ＩＬ￣１１本身具有的抗炎作用相反ꎮ在敲除ＩＬ￣１１受体对ＩＬ￣１１无应答的小鼠模型研究[１３]中发现ꎬ结肠炎相关的癌症和散发性结肠癌模型制备中缺乏ＩＬ￣１１受体的小鼠是极少数能形成肿瘤的类型ꎬ表明ＩＬ￣１１信号在肿瘤的发生㊁进展中是非常必要的ꎮ并且ＩＬ￣１１受体基因缺失后ꎬＳＴＡＴ３激活作用减弱ꎬ并抑制了肿瘤细胞的增殖[１６]ꎮ在依赖ＳＴＡＴ３激活的胃肿瘤小鼠模型中ꎬ即使部分性抑制ＩＬ￣１１信号通路也将引起肿瘤负荷减弱[１６]ꎮ㊀㊀ＩＬ￣１１促进癌细胞迁移㊁侵袭ꎬ已被证明与ＳＴＡＴ３信号级联反应有关ꎮ在ＩＬ￣１１信号传导途径中观察到其具有促进肿瘤微环境进展的作用ꎬ与已经充分研究的ＩＬ￣６￣ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３信号传导途径相似ꎮ依赖ＧＰ１３０的ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３途径诱导基质金属蛋白酶(ＭＭＰ)ꎬＭＭＰ在细胞外基质的降解中起作用ꎬ促进上皮 间质转化(ＥＭＴ)的发生ꎬ而ＥＭＴ为癌细胞发生侵袭和远处转移的重要机制之一ꎮ此外ꎬＳＴＡＴ３通过增强血管内皮生长因子￣Ａ(ＶＥＧＦ￣Ａ)和缺氧诱导因子￣１(ＨＩＦ１)的表达而具有促血管生成作用ꎬ从而使癌细胞维持其代谢需求并促进癌细胞转移的发生[１７]ꎮ还有证据表明ＨＩＦ￣１α可能是ＳＴＡＴ３的靶基因ꎮ㊀㊀此外ꎬＳＴＡＴ３信号通路在调节细胞存活中同样起重要作用ꎬ并可以使癌细胞逃避细胞死亡ꎮＳＴＡＴ３途径的过度活化通过抑制巨噬细胞ꎬ树突细胞和多形核白细胞的终末分化来抑制宿主的免疫系统ꎬ此过程可能导致慢性炎症状态ꎬ并可促进恶性细胞的发育㊁转化和进展ꎮ此外ꎬ上皮细胞中的ＳＴＡＴ３激活后能够通过下调ｐ２１和诱导存活蛋白(包括ＭＹＣ㊁细胞周期蛋白Ｄ１/Ｄ２㊁ＢＣＬ２家族蛋白和Ｘ连锁凋亡抑制蛋白ＸＩＡＰ)来促进细胞的增殖和存活[１８]ꎮＩＬ￣１１除了通过ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３途径在许多炎症８０１相关癌症的发病中具有直接作用外ꎬＧＰ１３０家族细胞因子还能够通过促进癌细胞在远处转移时的存活来刺激癌症的进展ꎮ２.３㊀ＩＬ￣１１与ＲＡＳ/ＥＲＫ信号通路㊀除了激活ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３信号传导途径来介导癌症进展外ꎬＩＬ￣１１还通过Ｒａｓ/ＥＲＫ信号途径与ＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ途径参与癌症的进展ꎮ在结肠癌中ꎬＩＬ￣１１通过激活ＥＲＫ１/２信号而促进肿瘤细胞增殖[１９]ꎮ同时ＩＬ￣１１在许多乳腺癌和前列腺癌异种移植实验中证实具有促肿瘤的活性ꎮＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ途径是通过不依赖由ＡＫＴ介导的抗凋亡因子Ｂｃｌ￣２或Ｂｃｌ￣ＸＬ募集后发挥作用ꎮ此外ꎬＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ途径还能够通过促进细胞由Ｇ１期转至Ｓ期来促进细胞的增殖和存活ꎮ有研究[１９]表明ꎬＩＬ￣１１信号通路相关的ＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ通路可能与人胃癌细胞系ＳＣＨ和人结肠癌细胞株ＨＴ￣２９癌细胞的进展和转移有关ꎮ２.４㊀ＩＬ￣１１在癌症转移中的作用㊀ＩＬ￣１１不仅在肿瘤中表达升高ꎬ并具有可促进乳腺癌ꎬ子宫内膜癌和软骨肉瘤的转移潜能[２０]ꎮ有研究[２１]发现ꎬＩＬ￣１１在淋巴结转移阳性㊁恶性的组织学分级㊁预后不良的乳腺癌患者中表达升高ꎬ并且高表达ＩＬ￣１１的乳腺癌患者易发生复发和远处转移ꎮＫａｎｇ等[２２]研究发现ꎬＩＬ￣１１和结缔组织生长因子(ＣＴＧＦ)的表达与乳腺癌骨转移有关ꎬ认为两种因子可以改变骨微环境ꎬ诱发溶骨细胞的发育和溶骨功能ꎬ促进溶骨性骨损伤的发生ꎮ肿瘤细胞的快速增长会导致肿瘤细胞处于相对缺氧状态ꎬ而ＩＬ￣１１表达水升高会促进ＰＣ￣３前列腺癌细胞在缺氧条件下相对于常氧条件肿瘤细胞生长速度增快[２３]ꎮ血清ＩＬ￣１１表达水平增高是透明细胞肾癌患者预后不良的独立预测因素[２４]ꎮＩＬ￣１１在子宫内膜癌患者的子宫内膜和子宫灌洗液中均可检测到表达水平升高ꎬ增高的ＩＬ￣１１通过改变子宫内膜上皮癌细胞的黏附性可促进子宫内膜癌细胞的迁移ꎮ３㊀ＩＬ￣１１在肿瘤治疗中的作用３.１㊀靶向ＩＬ￣１１及ＩＬ￣１１Ｒ㊀由于ＩＬ￣１Ｉ在正常体内表达水平较低ꎬ靶向治疗ＩＬ￣１１或者ＩＬ￣１１受体为高表达ＩＬ￣１１的癌症患者提供治疗优势ꎬ且不良反应少ꎮ同时类似于英夫利昔与托珠单抗抗细胞因子及抗细胞因子的受体抗体在临床中的成功应用也加速了人们对于此类药物的研发ꎮ靶向ＩＬ￣６家族的抗体也进入临床试验阶段ꎮ因此针对于抑制ＩＬ￣１１㊁ＩＬ￣１１Ｒα及ＧＰ１３０的抗体都在研发之中ꎮ同时这些研究[４ꎬ２５]都在多种动物模型中表现出良好的治疗效果ꎮ㊀㊀有研究[２６]发现了一种阻断ＩＬ￣１１信号通路的ＩＬ￣１１突变蛋白ꎬ其具有与ＩＬ￣１１受体超过野生型ＩＬ￣１１的２０倍亲和力ꎮ在小鼠胃肿瘤模型中ꎬ采用阻断ＩＬ￣１１信号通路的ＩＬ￣１１突变蛋白ꎬ可通过降低肿瘤细胞增殖㊁增强肿瘤细胞凋亡以及降低肿瘤相关炎症细胞和细胞因子水平ꎬ来减轻小鼠的胃肿瘤负荷ꎻ在小鼠结直肠癌模型中ꎬ应用ＩＬ￣１１突变蛋白可减小肿瘤的大小与肿瘤的多样性[１６]ꎮ３.２㊀靶向ｇｐ１３０及ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３信号通路㊀ｇｐ１３０是ＩＬ￣６细胞因子家族的常见受体ꎬ其为抑制ＩＬ￣１１信号途径的良好靶标ꎮ目前在临床前研究中报道了抗ｇｐ１３０单克隆抗体和小分子ｇｐ１３０抑制剂ꎮ同时在骨髓增生性肿瘤中鉴定发现了获得性ＪＡＫ２突变(ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ)ꎬ从而引起选择性小分子ＪＡＫ抑制剂的快速发展ꎮ临床前研究表明ＪＡＫ抑制剂在许多癌症模型中都具有效应ꎮ例如ꎬＪＡＫ１/ＪＡＫ２抑制剂ＡＺＤ１４８０能有效抑制ＳＴＡＴ３持续活化的人实体瘤异种移植物的生长ꎮＡＺＤ１４８０还能抑制肿瘤相关骨髓细胞中ＳＴＡＴ３的活化并抑制骨髓细胞介导的血管生成和肿瘤转移ꎮ已经证明ＪＡＫ抑制剂的使用在骨髓增生性肿瘤的治疗中具有临床疗效ꎮＳＴＡＴ３是ｇｐ１３０信号传导下游的主要信号传感器ꎬ在许多癌症中高度激活ꎮ研究发现ＳＴＡＴ３的直接抑制剂的开发重点是靶向其ＳＨ２结构域ꎬ以抑制ＳＴＡＴ３磷酸化或者二聚体化ꎮ最近ꎬ临床上已经开发了用于结合靶基因作为ＳＴＡＴ３竞争物的双链诱饵寡核苷酸可用于头颈癌的治疗ꎮ抑制ＳＴＡＴ３和ＳＴＡＴ５磷酸化的口服抑制剂ＯＰＢ￣３１１２１ꎬ其在癌细胞系和小鼠模型研究中显示出强烈的抗增殖作用ꎮＯＰＢ￣３１１２１目前正处于临床试验阶段(Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期)[２７]ꎮ３.３㊀靶向ＲＡＳ/ＥＲＫ与ＰＩ３Ｋ/ｍＴｏｒ信号通路㊀ＥＲＫ/ＲＡＳ和ｍＴｏｒ/ＰＩ３Ｋ途径是人类癌症中最常见的两种易失调的激酶级联反应途径ꎮ这些途径中的分子改变涉及肿瘤的发生以及对抗肿癌疗法的抵抗性ꎮ目前有几项临床研究正在评估两种途径中的Ｒａｆ抑制剂ꎬＭＥＫ抑制剂ꎬＰＩ３Ｋ抑制剂以及ＭＥＫ抑制剂和ＰＩ３Ｋ抑制剂在多种不同癌症中的联合应用ꎬ通常这些癌症具有某些类型的分子改变ꎬ如Ｂ￣ＲａｆꎬＫＲａｓ和ＰＩ３ＫＣＡ突变ꎮ３.４㊀ＩＬ￣１１下游通路的协同抑制㊀此外ꎬ许多生长因子途径可以诱导ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３信号通路的激活ꎬ并且ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３途径与其他信号传导途径之间存在大量交叉ꎬ因此可以预期ＪＡＫ或ＳＴＡＴ３抑制剂与许多其他途径的抑制剂之间具有协同作用ꎬ所以正在９０１开发针对ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３途径的抑制剂与其他靶向疗法的结合[２８]ꎮ例如ꎬＳＴＡＴ３抑制剂和ＥＧＦＲ抑制剂的联合治疗胶质瘤可以协同抑制ＳＴＡＴ３的激活和癌细胞的生长ꎮ研究发现在人胶质瘤患者和小鼠原位神经胶质瘤模型系统中抗ＶＥＧＦ￣Ａ治疗失败期间发现ＳＴＡＴ３被激活ꎮ同时给予的ＡＺＤ１４８０与西地尼布(一种ＶＥＧＦＲ抑制剂)可通过减少肿瘤缺氧和ＶＥＧＦＲ抑制剂诱导ＳＴＡＴ３磷酸化的巨噬细胞的浸润ꎬ从而显著降低肿瘤体积和微血管密度ꎮ小鼠㊁人ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变细胞系和以及来自骨髓增生性肿瘤患者原代造血祖细胞用ｍＴＯＲ抑制剂(ＲＡＤ００１或ＰＰ２４２)和ＪＡＫ抑制剂(ＡＺＤ１４８０或ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ)处理ꎬ发现该联合应用对于治疗骨髓增生性肿瘤细胞具有功效ꎮ除ＳＴＡＴ３外ꎬＮＦ￣κＢ在促进肿瘤免疫微环境中发挥着关键作用ꎬ因此ꎬ同时针对ＳＴＡＴ３和免疫细胞中的ＮＦ￣κＢ可能在癌症治疗中具有开发的潜力ꎮ㊀㊀靶向阻断子宫内膜癌上皮细胞ＩＬ￣１１转导信号可减弱原发性肿瘤生长速度并较少异位子宫内膜癌模型体内转移损伤ꎮ与标准化疗方案联合使用阻断ＩＬ￣１１信号通路的治疗方法有使肿瘤完全缓解的可能性ꎬ尽管这种策略还没有被正式实验评估ꎬ但为未来肿瘤的治疗提供了全新的思路以及方法ꎮ㊀㊀综上所述ꎬＩＬ￣１１不仅在机体免疫反应中发挥着重要作用ꎬ并且通过促进肿瘤细胞增殖㊁转移而具有复杂的致肿瘤作用ꎮ竞争性抑制ＩＬ￣１１Ｒ结合ＩＬ￣１１的信号通路阻断试剂ꎬ在癌症的临床前模型中已产生有效的作用ꎬ通过阻断ＩＬ￣１１信号通路为癌症的治疗提供了一种全新的思路ꎮ然而ꎬ将这些实验室研究成果转化为临床应用ꎬ仍需要更多的研究以及临床试验来确定ＩＬ￣１１在促进癌症发生发展中的确切机制ꎮ参考文献:[１]ＥｒｎｓｔＭꎬＰｕｔｏｃｚｋｉＴＬ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｗａｙｓ:ＩＬ１１ａｓａｔｕｍｏｒ￣ｐｒｏ￣ｍｏｔｉｎｇｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１４ꎬ２０(２２):５５７９￣５５８８.[２]ＭａｉｅｒＲꎬＧａｎｕＶꎬＬｏｔｚＭ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１１ꎬａｎｉｎｄｕｃｉｂｌｅｃｙｔｏｋｉｎｅｉｎｈｕｍａｎａｒｔｉｃｕｌａｒｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓａｎｄｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓꎬｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９９３ꎬ２６８(２９):２１５２７￣２１５３２.[３]ＳｉｎｇｈＢꎬＢｅｒｒｙＪＡꎬＳｈｏｈｅｒＡꎬｅｔａｌ.ＣＯＸ￣２ｉｎｄｕｃｅｓＩＬ￣１１ｐｒｏ￣ｄｕｃｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＳｕｒｇＲｅｓꎬ２００６ꎬ１３１(２):２６７￣２７５.[４]ＰｕｔｏｃｚｋｉＴＬꎬＥｒｎｓｔＭ.ＩＬ￣１１ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１５ꎬ７(４):４４１￣４５３. [５]ＰｕｔｏｃｚｋｉＴꎬＥｒｎｓｔＭ.Ｍｏｒｅｔｈａｎａｓｉｄｅｋｉｃｋ:ｔｈｅＩＬ￣６ｆａｍｉｌｙｃｙｔｏ￣ｋｉｎｅＩＬ￣１１ｌｉｎｋｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｏｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌꎬ２０１０ꎬ８８(６):１１０９￣１１１７.[６]ＴｅｂｂｕｔｔＮＣꎬＧｉｒａｕｄＡＳꎬＩｎｇｌｅｓｅＭꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｉｐｒｏｃａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｂｙＳＨＰ２ａｎｄＳＴＡＴ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒｅｆｏｉｌｇｅｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｇｐ１３０ｍｕｔａｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００２ꎬ８(１０):１０８９￣１０９７.[７]ＪｏｈｎｓｔｏｎｅＣＮꎬＣｈａｎｄＡꎬＰｕｔｏｃｚｋｉＴＬꎬｅｔａｌ.ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｓｆｏｒＩＬ￣１１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ:Ｆｏｃｕｓｏｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖꎬ２０１５ꎬ２６(５):４８９￣４９８.[８]ＴａｎｉｇｕｃｈｉＫꎬＫａｒｉｎＭ.ＩＬ￣６ａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｓｔｈｅｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｎｃｈｐｉｎｓｂｅｔｗｅｅｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ２６(１):５４￣７４.[９]ＡｉｎＲꎬＴｒｉｎｈＭＬꎬＳｏａｒｅｓＭＪ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓａｔｔｈｅｍａｔｅｒｎａｌ￣ｆｅｔａｌｉｎ￣ｔｅｒｆａｃｅ[Ｊ].ＤｅｖＤｙｎꎬ２００４ꎬ２３１(４):７００￣７０８.[１０]ＯｐａｌＳＭꎬＪｈｕｎｇＪＷꎬＫｅｉｔｈＪＣꎬＪｒꎬｅｔａｌ.Ａｄｄｉｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｕ￣ｍａｎｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１１ａｎｄｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒａｍ￣ｎｅｇａｔｉｖｅｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ１９９９ꎬ９３(１０):３４６７￣３４７２.[１１]ＡｎｔｉｎＪＨꎬＬｅｅＳＪꎬＮｅｕｂｅｒｇＤꎬｅｔａｌ.ＡｐｈａｓｅＩ/ＩＩｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１１ｆｏｒｍｕｃｏｓｉｔｉｓａｎｄａｃｕｔｅＧＶＨＤｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｉｎａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２００２ꎬ２９(５):３７３￣３７７. [１２]ＦｕｒｕｇａｋｉＫꎬＭｏｒｉｙａＹꎬＩｗａｉＴꎬｅｔａｌ.Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎｈｉｂｉｔｓｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃｂｏｎｅｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅＮＣＩ￣Ｈ２９２[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＭｅｔａｓｔａｓｉｓꎬ２０１１ꎬ２８(７):６４９￣６５９. [１３]Ｌｕｉｓ￣ＲａｖｅｌｏＤꎬＡｎｔｏｎＩꎬＺａｎｄｕｅｔａＣꎬｅｔａｌ.Ａｇｅｎｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｆｏｒｔｕｍｏｒ￣ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１４ꎬ３３(４３):５０９０￣５０９９.[１４]ＺｈａｏＭꎬＬｉｕＹꎬＬｉｕＲꎬｅｔａｌ.ＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＩＬ￣１１ꎬａｎＩＬ￣６ＦａｍｉｌｙＣｙｔｏｋｉｎｅꎬＰｒｏｍｏｔｅｓＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈＰｏｏｒＰｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎＮｏｎ￣ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓ￣ｉｏｌｏｇｙａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１８ꎬ４５(６):２２１３￣２２２４.[１５]ＫｏｒｔｙｌｅｗｓｋｉＭꎬＫｕｊａｗｓｋｉＭꎬＷａｎｇＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇＳｔａｔ３ｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｉｎｔｈｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｙｓｔｅｍｅｌｉｃｉｔｓｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００５ꎬ１１(１２):１３１４￣１３２１.[１６]ＰｕｔｏｃｚｋｉＴＬꎬＴｈｉｅｍＳꎬＬｏｖｉｎｇＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１１ｉｓｔｈｅｄｏｍ￣ｉｎａｎｔＩＬ￣６ｆａｍｉｌｙｃｙｔｏｋｉｎｅｄｕｒｉｎｇｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｃａｎｂｅｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ２４(２):２５７￣２７１.[１７]ＸｕＱꎬＢｒｉｇｇｓＪꎬＰａｒｋＳꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＳｔａｔ３ｂｌｏｃｋｓｂｏｔｈＨＩＦ￣１ａｎｄＶＥＧＦｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｏｎｃｏｇｅｎｉｃｇｒｏｗｔｈｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２００５ꎬ２４(３６):５５５２￣５５６０. [１８]ＰｏｎｃｅｔＮꎬＧｕｉｌｌａｕｍｅＪꎬＭｏｕｃｈｉｒｏｕｄＧ.ＥｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎＩＬ￣６￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄＥＲＫ１/２ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｎｏｎ￣ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄｐｒｏｓｔａｔｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２０１１ꎬ２３(３):５７２￣５７８.０１１外泌体在肿瘤转移过程中作用机制的研究进展陈伟明ꎬ鹿洪亭(青岛大学附属医院ꎬ青岛２６６００３)㊀㊀摘要:外泌体是直径３０~１５０ｎｍ的细胞外囊泡ꎬ含有核酸㊁蛋白质等其他生物大分子能促进细胞间的信息传递ꎮ外泌体可促进肿瘤转移ꎮ外泌体可通过增加肿瘤细胞的侵袭性㊁促进血管生成㊁参与形成免疫抑制的微环境等途径作用于肿瘤微环境ꎬ促进肿瘤的转移ꎻ外泌体在血液中可协助肿瘤细胞逃脱免疫细胞的攻击ꎬ促进肿瘤的转移ꎻ外泌体可通过参与转移前微环境建立和决定转移器官倾向性ꎬ促进肿瘤的转移ꎮ㊀㊀关键词:外泌体ꎻ肿瘤转移ꎻ细胞侵袭ꎻ血管生成ꎻ免疫逃逸ꎻ肿瘤转移前微环境㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１８.０３１㊀㊀中图分类号:Ｒ７３￣３７㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１８￣０１１１￣０４㊀㊀近些年来ꎬ越来越多的靶向药物㊁免疫疗法和液体活检等在临床上应用ꎬ大部分早期肿瘤患者都能得到有效的诊疗ꎬ但是仍有很多晚期癌症患者因肿瘤发生转移而死亡ꎮ因此ꎬ对肿瘤转移过程的进一步研究尤为重要ꎮ目前认为肿瘤转移的过程包括原位瘤的肿瘤细胞侵袭突破基底膜渗入血管ꎬ在血液循环中存活ꎬ随着血液传播至远端血管ꎬ附着并外渗出血管ꎬ最终在转移部位定居和生长[１]ꎮ过去认为肿瘤细胞是通过细胞间的直接接触和分泌可溶性蛋白因子(如细胞因子和生长因子)进行交流ꎬ但越来基金项目:青岛市民生科技计划资助项目(１８￣６￣１￣７１￣ｎｓｈ)ꎮ通信作者:鹿洪亭(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｌｕｈｏｎｇｔｉｎｇ＠１２６.ｃｏｍ)越多研究[２]表明ꎬ细胞和细胞之间也可以通过细胞外囊泡(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓꎬＥＶｓ)进行信息交流ꎮＥＶｓ是原核细胞和真核细胞释放的所有类型囊泡的总称ꎬ包括外泌体㊁微囊泡等[３]ꎮ外泌体(ｅｘｏｓｏｍｅｓ)是ＥＶｓ中的一种直径在３０~１５０ｎｍꎬ具有磷脂双分子层的囊泡ꎮ在１９７９年ꎬＴｒａｍｓ等[４]首次使用 ｅｘｏ￣ｓｏｍｅｓ 这个词来定义由正常细胞系和肿瘤细胞系质膜来源的微囊泡ꎮ几乎所有的活细胞均可以产生外泌体ꎬ其组成成分包括核酸(例如ｍｉＲＮＡ㊁ｌｎｃＲＮＡ㊁ＤＮＡ等)㊁蛋白质㊁脂质等ꎬ广泛存在于血液㊁泪液㊁尿液㊁唾液㊁乳汁㊁腹水等体液中ꎬ是由母细胞膜内陷形成的多囊泡体与膜融合后释放到胞外ꎬ作用于邻近或远处的受体细胞[５]ꎮ对于外泌体的分离和鉴[１９]ＹｏｓｈｉｚａｋｉＡꎬＮａｋａｙａｍａＴꎬＹａｍａｚｕｍｉＫꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎ￣ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ(ＩＬ)￣１１ａｎｄＩＬ￣１１ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌａｄｅｎｏ￣ｃａｒｃｉｎｏｍａ:ＩＬ￣１１ｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｖａｓｉｖｅａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｃ￣ｔｉｖｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｎｃｏｌꎬ２００６ꎬ２９(４):８６９￣８７６.[２０]ＳａｍａｅｅｋｉａＲꎬＡｄｏｒｎｏ￣ＣｒｕｚＶꎬＢｏｃｋｈｏｒｎＪꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ￣２０６Ｉｎｈｉｂ￣ｉｔｓＳｔｅｍｎｅｓｓａｎｄＭｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒｂｙＴａｒｇｅｔｉｎｇＭＫＬ１/ＩＬ１１Ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(４):１０９１￣１１０３. [２１]ＨａｎａｖａｄｉＳꎬＭａｒｔｉｎＴＡꎬＷａｔｋｉｎｓＧꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕ￣ｋｉｎ１１ａｎｄｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌꎬ２００６ꎬ１３(６):８０２￣８０８.[２２]ＫａｎｇＹꎬＨｅＷꎬＴｕｌｌｅｙＳꎬｅｔａｌ.Ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｍｅ￣ｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅＳｍａｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００５ꎬ１０２(３９):１３９０９￣１３９１４.[２３]ＯｎｎｉｓＢꎬＦｅｒＮꎬＲａｐｉｓａｒｄａＡꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｃｒｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＩＬ￣１１ｍｅｄｉａｔｅｓｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙｉｎｈｙｐｏｘｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎ￣ｖｅｓｔꎬ２０１３ꎬ１２３(４):１６１５￣１６２９.[２４]ＰａｎＤꎬＸｕＬꎬＬｉｕＨꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１１ｉｓａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｄｉｃａｔｏｒｏｆｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｃｌｅａｒ￣ｃｅｌｌｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０１５ꎬ１０６(５):５９２￣５９７.[２５]ＷｕＸꎬＣａｏＹꎬＸｉａｏＨꎬｅｔａｌ.ＢａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅａｓａＮｏｖｅｌＧＰ１３０Ｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１６ꎬ１５(１１):２６０９￣２６１９.[２６]ＬｅｅＣＧꎬＨａｒｔｌＤꎬＭａｔｓｕｕｒａＨꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＩＬ￣１１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｎＴｈ２￣ａｎｄＩＬ￣１３￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｍｕｃｕｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２００８ꎬ３９(６):７３９￣７４６.[２７]ＫｉｍＭＪꎬＮａｍＨＪꎬＫｉｍＨＰꎬｅｔａｌ.ＯＰＢ￣３１１２１ꎬａｎｏｖｅｌｓｍａｌｌｍｏ￣ｌｅｃｕｌａｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅＪＡＫ２/ＳＴＡＴ３ｐａｔｈｗａｙａｎｄｅｘｈｉｂｉｔｓａｎａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１３ꎬ３３５(１):１４５￣１５２.[２８]ＧｒｅｔｅｎＦＲꎬＫａｒｉｎＭ.Ｐｅｅｒｉｎｇｉｎｔｏｔｈｅａｆｔｅｒｍａｔｈ:ＪＡＫｉｒｉｐｓＳＴＡＴ３ｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１０ꎬ１６(１０):１０８５￣１０８７.(收稿日期:２０１９￣０２￣１２)１１１。
