CDE 化学仿制药品受理技术要求常见缺陷

信息来源:cde电子刊物<化药集中审评品种案例(一)>里面的具体案例分析,同样对于我们有指导意义..cn/dzkw.do?method=largePage&id=310986品名/受理号讨论的主要问题及结论阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX）本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。

本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。

本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。

本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。

综上，建议不批准。

阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。

而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。

现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。

建议不批准。

氨曲南及注射用氨曲南主要问题：聚合物检查和有关物质检查。

会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类β－内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。

药学研制现场核查常见缺陷药学研制现场核查（以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实相关申报资料的真实性、一致性。

本文对药学研制现场核查常见缺陷进行列举，供业内同仁参考。

一、质量管理开展药物研究，应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。

常见缺陷示例：1、企业未能配备足够数量并具有适当资质的质量控制管理和操作人员；未对操作人员进行所申报品种的相关培训，或培训日期晚于试验日期。

2、样品试制及检验所用设备无标准操作规程、无使用和维修记录，对于国家强制检定器具目录内的设备未进行未定期进行校验/检定。

称样量记录与天平的精度不符。

3、委托研究存真实性问题，如委托单位的成立日期晚于研究合同签署日，委托试验时间与样品试制完成时间有矛盾。

二、处方和工艺处方和工艺研究过程应当科学完整、合理设计，相关研究记录应当真实完整，与申报资料一致。

常见缺陷示例：1、申报资料中的部分处方工艺研究内容在原始记录中未见记载。

2、申报资料与原始记录不一致，如精储工序关键工艺参数为“收集***流量为5L/h”，而批生产记录中时间点***和***采出液流量分别为3L∕h和2L/h；批生产记录中显示成品有充氮气过程，申报资料中未体现该步骤。

3、实际生产工艺与记录不一致，如在配药后灌装前增加IOUm聚丙烯滤芯过滤去除可见异物，但在工艺规程、批生产记录、申报资料中均未体现增加的过滤工序及滤芯相关信息，亦未查见滤芯与药液的相容性研究资料。

三、样品试制研制样品试制记录，特别是关键批次样品的试制记录应当完整保存。

关犍批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应当与申报资料一致。

新药（化学药品）药学申报资料完整性方面常见问题我国新药研发所遵从的法规及技术指导原则主要有：新药审批办法和新药技术指导原则，这也是技术审评依据的法规和原则。

鉴于药品的特殊属性，新药研制单位应按照法规、技术要求提供相应的研究资料或文献依据，证明所开发的药物安全、有效、质量可控。

报送新药技术审评部门的资料必须完整、充分，才能使审评人员在此基础上进行科学、公正的评价。

申报资料不完整，会使审评无法顺利进行，客观上造成审评周期的延长。

申报资料完整性的含义是：按新药类别不同，研究项目应全面，每个研究项目所包含的内容应完整。

以下是在审评过程中遇到的药学申报资料完整性方面存在的常见问题，希望对申报单位有借鉴意义。

表化学药品药学申报资料完整性方面存在的常见问题完整性方面存在的常见问题举例原料药合成工艺合成路线缺少文献依据如:某药物合成路线参照2篇国外文献，但均未提供原文复印件，无法对合成路线作出评价。

未说明选择合成路线的理由如:某药物经碱水解而得，文献报道有三种水解条件，研制单位采用了其中一种，但未说明原因。

工艺流程图缺少或不完整关键合成步骤缺少反应条件或反应参数如：某原料药合成参照国外专利，最后一步关键过程需采用阴、阳离子交换法除去其中的电解质，但资料中未提供离子交换树脂型号、洗脱剂种类、浓度、用量等关键参数。

缺少中间体的质控方法，或质控方法过于简单、缺少测定条件及相关图谱如:仅提供熔点，缺少相应的纯度检查方法，如TLC、HPLC，有些提供了方法，但未说明测定条件及参数，也未提供HPLC图谱。

缺少重要的合成原料来源、合成方法、质控标准如：某光活性药物的合成，手性中心来自某化工原料，则需严格控制该原料的光学纯度（旋光度或光学异构体的比例）。

结构确证缺少样品、对照品纯度及有关图谱未提供结构确证用对照品来源、标签等证明性文件图谱测试不全，造成结构确证不充分如：水合物缺少热重分析等必要的测试。

未对活泼氢进行确证。

未提供C、H、N以外的元素分析结果。

化学制药工艺中存在的问题与解决措施发布时间：2021-03-04T05:56:01.461Z 来源：《中国科技人才》2021年第3期作者：韦旭日[导读] 随着人们生活水平的提高以及科学技术的不断提高，对药品的需求量也随之不断的增加，但是在现实生活中，仍然不断的有假冒伪劣的药品被曝光，这就使得应当对制药企业以及制药工艺和质量提出更高的要求。

身份证号：45222919941010xxxx摘要：随着人们生活水平的提高以及科学技术的不断提高，对药品的需求量也随之不断的增加，但是在现实生活中，仍然不断的有假冒伪劣的药品被曝光，这就使得应当对制药企业以及制药工艺和质量提出更高的要求。

药品监管部门对上市药品的质量监督标准要求不断提升，也促使了药品生产企业不断的技术革新。

文章就化学制药工艺的三个阶段进行详细的解读，对工艺中存在的问题进行探讨，并提出了制药工艺改进的措施，其目的是为我国制药行业的有序发展提供有效的参考。

关键词：化学制药工艺；存在问题；解决措施引言现有药物的工艺技术已渐渐不能满足市场对药品的生产和流通的要求，为了提高药品质量、产量，新工艺、新技术和新产品的研发势在必行。

制药工艺则是制药技术的核心和基础，其先进性和经济合理性，是制药企业赖以生存的法宝，同时也是衡量制药企业综合实力的重要依据。

同时对化学制药工艺的管理和监督工作必须要有充分的保证，才能够使得药品的生产效率和质量得到保证。

1化学制药工艺的三个阶段1.1实验室工艺阶段实验室工艺阶段是药品研发的基础阶段，主要是厘清各化学反应步骤的基础规律，并对试验数据进行分析，以确定深入研究方案并实施，最终输出实验室阶段的系统性工艺研究报告。

通常，实验室工艺阶段在规模和设备上具有一定的局限性，主要是在小型的玻璃仪器上完成化学反应试验，其侧重点更多的是从化学角度研究药品生产的可行性。

虽然基础实验室阶段的工艺批量较小，但该阶段的研究却是规模化生产的核心和基础，后续的中试放大和工业化生产阶段，都将依此为基础[1]。

新版GMP认证申报资料存在问题和常见缺陷分析新版GMP认证申报资料存在问题和常见缺陷分析学习指导介绍了药品生产企业如何正确掌握新版药品GMP认证资料填报要求，更好地克服在申报过程中出现的问题。

并对多家已通过新版GMP 认证检查药品企业存在的问题和缺陷进行客观分析，查找问题和缺陷不足并提出好的解决方法供参考。

随着新修订药品GMP的发布，国家药品监督管理总局出台了《药品GMP认证申请资料要求》，申报资料更加侧重企业质量管理体系及风险管理等软件管理情况的描述，凸显了新修订药品GMP的重点关注内容。

本文能帮助药品生产企业正确掌握新版药品GMP认证资料填报要求，更好地克服在申报过程中出现的问题，提高申报质量和效率。

对多家已通过新版GMP认证检查企业存在的问题和缺陷进行客观分析，查找不足，探讨GMP认证自我检查方法，希望能为准备新版药品GMP认证药品企业提供有益的帮助和借鉴。

建议对新版GMP认证申报资料总体要求和药品企业GMP认证前现场自我检查方法重点学习。

通过学习新版GMP存在的问题和缺陷进行客观分析,领会新版GMP实质内容。

正文第一节新版GMP认证申报资料总体要求和申报资料存在问题一、新版GMP认证申报资料总体要求1、企业的总体情况1.1企业信息要求企业名称、注册地址企业生产地址、邮政编码、联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）和企业简介及历史沿革。

1.2企业的药品生产情况简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；药品生产许可证应包括正、副本及变更记录的复印件和获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；近3年的产量列表中建议注明品种、规格、批次、批量和产量；生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。

关于化学仿制药品质量控制问题的分析我国对化学药品的自主研发效率低，国内市场上流通的化学药品中，化学仿制药品占很大比例。

化学药品研发的技术含量高，周期长，成本高；我国的医药研发技术和仪器设备比较落后；而且我国人口众多，对化学药品需求量比较大。

所以化学仿制药品的研发在我国医药市场占有重要地位。

本文对化学仿制药品质量控制问题，进行了分析研究。

标签：化学仿制药品；质量控制；问题分析仿制药品是用指与已上市商品名药在剂量、质量、适应症、安全性和有效性上相同，具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的一种药品[1]。

仿制药的价格远远低于原创药，仿制药具有节约病患药物支出，降低医疗费用的优势，所以仿制药品地位正在日益提高。

化学仿制药品是用化学合成的方法生产仿制药。

我国部分化学仿制药与原研药相比，在质量上存在一定的差距。

我国2013年2月6日，颁布了《仿制药质量一致性评价工作方案》，为提高仿制药质量提供法律依据。

化学仿制药品的的质量控制还存在一些问题，本文对此进行研究。

一、化学仿制药品研发中存在的质量控制问题我国化学仿制药品质量控制在研发中存在一些问题，主要表现在以下方面[2]：对已上市的药品了解不够全面，对其质量控制的研究不系统；按照可以获得的质量标准对产品进行质量验证和检验，没能针对产品的处方工艺特点；仿制药品与原研上市药品存在质量差异，对其质量对研究不够深入；选择的对照品本身就对安全性、有效性和质量可控性研究不充分，不能给仿制药品提供可靠参考依据；仿制品处方和制备工艺不够充分完善，需要申请补充添加；质量标准的制定缺乏不完善。

二、关于化学仿制药品质量控制分析1、仿制药化学品的质量评价标准仿制药的质量评价有两方面，药物基本信息和药物生产信息。

药物基本信息：药品的名称、性状、外观、晶型、熔点、溶解度、解离度、分配系数、结构分析等；药物生产信息：药物制剂的处方组成和制备工艺、药物合成条件（原材料、催化剂、试剂、溶剂、时间、温度）、原料药的稳定性、质量标准。

药品GMP认证检查缺陷举例附件1 严重缺陷举例本附件列举了部分严重缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。

人员-高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

厂房-无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。

-有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。

-生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。

-厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。

-虫害严重。

设备-用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。

生产管理-无书面的生产处方。

-生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。

-伪造或篡改生产和包装指令。

质量管理-质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。

原辅料检验-伪造或篡改分析结果。

成品检验-批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。

-伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。

记录-伪造或篡改记录。

稳定性-无确定产品效期的数据。

-伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。

无菌产品-关键灭菌程序未经验证。

-注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。

-未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。

-无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。

-培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。

-未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

附件2 主要缺陷举例本附件列举了部分主要缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。

人员-生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

-委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。