肥胖的瘦素抵抗机制研究进展

2023成纤维细胞生长因子21治疗肥胖症及其相关代谢性疾病研究进展摘要成纤维细胞生长因子（FGF）21是一类新近发现的代谢调节因子，主要由肝脏分泌，与靶组织的FGF受体（FGFR）及共受体0-k1oth。

形成的受体复合物结合，发挥减重、降血糖、改善脂代谢以及减少组织炎性反应等作用。

实验证实，外源性给予FGF21能够通过诱导能量消耗、促进脂肪分解、减少脂质合成、促进白色脂肪组织棕色化、增加脂联素水平和改善瘦素抵抗等发挥减重、改善糖脂代谢、保护胰岛和心肌细胞的作用。

目前，基于FGF21的药物研发成为当前的研究热点，主要包括人FGF21类似物和FGF21受体激动剂两种，已在动物和人体试验中应用于改善肥胖症及非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病等代谢异常相关疾病，有望成为治疗这些疾病的新药。

【关键词】成纤维细胞生长因子21;肥胖症；糖脂代谢；人成纤维细胞生长因子21类似物；成纤维细胞生长因子21受体激动剂刖百目前，全球肥胖及其相关代谢性疾病的发生率正在逐年上升，肥胖发病机制以及减肥药物的研发受到越来越多的关注。

2005年，Kharitonenkov等[1]首次研究发现,成纤维细胞生长因子(FGF)21干预ob/ob 和db/db小鼠,能促进脂肪细胞摄取葡萄糖，显著降低小鼠血糖和血脂水平，而转基因过表达FGF21能防止肥胖的发生发展。

之后多项研究也证实了FGF21在减肥和改善糖脂代谢方面的有益作用[1-3]0因此，FGF21成为目前减肥药物研发的靶点。

由于天然FGF21半衰期较短，所以基于FGF21的药物主要延长FGF21的半衰期,增强与受体的结合能力,包括人FGF21(hFGF21淡似物和FGF21受体激动剂(FGF21RA)[41另外，研究发现，FGF21联合胰高血糖素样肽-1(G1P-1)的双激动剂药物具有更显著的改善糖脂代谢作用[5J o本文主要就FGF21减重和改善糖脂代谢作用机制及FGF21类药物研发现状进行综述。

瘦素与肥胖相关性肾病研究进展肥胖症已成为人类最大公共卫生挑战之一，肥胖相关性肾病发病率明显升高，肥胖症患者存在瘦素抵抗，高瘦素血症通过促进胰岛素抵抗、增强交感神经系统兴奋、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、诱发氧化应激、促进肾脏纤维化等机制而引起肥胖相关性肾病，并且上述机制与肥胖相关性肾病的病理有关。

本文主要阐述了瘦素和肥胖相关性肾病的发病机制及病理改变关系的研究进展。

标签：瘦素；肥胖相关性肾病；发病机制；病理随着生活水平提高和生活方式改变，肥胖症成为人类二十一世纪最大公共卫生挑战之一，全世界大约有4亿肥胖患者。

2004年美国成年人肥胖症的发病率32%，成人超重的比率是65%，2004年我国肥胖症的发病率7.1%，2005年我国成人超重的比率是29.1%。

肥胖是慢性肾脏病的独立危险因素，瘦素是一种新型脂肪组织分泌的内分泌激素，瘦素和肥胖相关性肾病（obesity-related glomerulopathy，ORG）成为专家学者的研究热点，目前有研究证明瘦素和ORG 密切相关，现将瘦素和ORG的发病机制及病理改变关系的研究进展作一综述。

1 瘦素抵抗瘦素（leptin）是由ob基因编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质。

1994年Friedmen实验室首次定位克隆了小鼠第6对染色体上的ob基因，并由DNA顺序很快合成了ob蛋白，后者被该实验室命名为leptin。

瘦素受体主要在下丘脑表达，在肾脏等外周组织也有少量表达。

肾脏几乎是唯一表达ob-Rb长受体的外周组织，体外培养的肾小球内皮细胞表达高亲和力的ob-Ra受体。

瘦素抵抗是肥胖的重要危险因素。

在大多数肥胖者体内存在高瘦素血症。

有资料显示增加的体质指数与增加的循环瘦素量是相匹配的[1]。

临床试验表明，肥胖患者血循环中瘦素浓度是正常人的2倍，提示肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。

Zhan等[2]研究表明：在瘦素受体减少和瘦素信号容量减少时，可产生瘦素抵抗和肥胖，瘦素抵抗容易导致肥胖，而肥胖又促进瘦素分泌，引起高瘦素血症。

抗肥胖药物发展现状及研究进展随着现代社会生活节奏加快，人们的饮食结构和生活方式发生了很大变化，导致肥胖率不断攀升，严重影响健康和生活质量。

为了解决这一问题，科学家们不断研发不同类型的抗肥胖药物，以期减少肥胖病人的体重和改善健康状况。

本文就探讨一下抗肥胖药物的发展现状及研究进展。

一、市面上常见的抗肥胖药物1. 某些药品可抑制人体对食物的摄入，如美国FDA批准的药品Lorcaserin，作用在人体的中枢神经系统，通过刺激5-羟色胺1b/1d（5-HT1B/1D）受体减少进食。

2. 某些药品可抑制脂肪对人体的吸收，如Orlistat，它能够抑制胰脂肪酶的活性，减少脂肪在小肠中的水解和吸收，从而减少脂肪摄入。

在市面上，除去以上两种靶向的突出的药品，还有很多药品含有的成分作用多样，如P2Y受体拮抗剂，糖皮质激素受体拮抗剂，新型吨格列酮类，cannabinoid受体拮抗剂等。

二、抗肥胖药物的研究进展1. 回顾抗肥胖药物的历史发展，最早的抗肥胖药物可追溯到20世纪50年代初，但是这些药物由于不良反应严重，后续被FDA陆续撤销。

在20世纪80年代，重新发现了Fenfluramine和Phentermine的联合应用，但由于引发心脏瓣膜病变而被批准撤销。

2. 近几年，科学家们在探索创新的抗肥胖药物，如5-羟色胺2C受体拮抗剂、胆酸离子拮抗剂、cannabinoid受体正向激动剂等。

3. 一些新型药物的临床实验正在进行中。

比如，一款名为Semaglutide的抗肥胖药物于2020年5月获得了欧盟批准。

另外，一项针对新型靶向的新药Livoletide的临床实验取得了满意的结果，可望成为一个希望研究和开发的靶向。

三、肥胖药物存在的风险虽然抗肥胖药物带来了希望，但是药物本身也存在诸多风险。

首先，不良反应是抗肥胖药物最大的问题之一，大部分药物都会引发体重的快速下降，从而带来一系列的心血管和代谢问题。

其次，一些肥胖药物会导致耐药性，使药物逐渐失效。

项目文章|引起肥胖的“功劳”原来有它一份？！随着生活水平的不断提高，肥胖及相关代谢疾病（如糖尿病等）已成为严重影响全球居民健康的主要慢性疾病，且其患病率呈逐年上升趋势，造成沉重的社会经济负担。

研究能量代谢失衡是导致肥胖发生的主要原因，一旦摄入的能量过剩，超出白色脂肪细胞储存能力，过多的脂类则进入血液循环，导致肝脏、肌肉、胰腺等组织的脂肪异位沉积，最终导致代谢性疾病的发生。

当前肥胖的治疗策略主要是限制能量摄入、减重手术、药物治疗。

然而，生活方式干预长期疗效不理想，主要原因在于大部分患者难以常年遵守减肥饮食和运动。

而减重手术由于需要平衡手术带来的风险因素，目前仅针对的重度肥胖症患者。

减肥药物也因其不良反应严重制约了临床应用和推广。

棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）由于存在解偶联机制可将机体中的能量以热能形式释放以维持体温，其产热量与减少的肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病发病风险密切相关。

近年来，成年人体内存在具有产热活性的BAT这一发现更使得促进能量消耗成为肥胖相关代谢疾病治疗的新靶点。

据报道，化学解偶联剂2,4-二硝基苯酚（DNP）会导致体重迅速下降。

然而，由于明显的不良反应，DNP已被美国食品和药物管理局（FDA）禁止。

此外，过去几十年中发现的许多产热调节剂，例如靶向G蛋白偶联受体、瞬时受体电位通道和核受体，都不是肥胖的理想药物。

因此，需要进一步研究以鉴定关键的BAT产热的分子调节剂，从而为肥胖症开发安全有效的治疗手段。

A激酶锚定蛋白（AKAPs）是一组结构多样，可结合蛋白激酶（PKA）至特定位置实现相应功能的蛋白。

其中，AKAP1可锚定PKA及其他蛋白质或mRNA到线粒体外膜（OMM），在OMM局部形成信号微区，调控线粒体功能。

有报道指出，肥胖人群皮下脂肪组织中AKAP1表达低于正常人群。

其他研究也表明敲除PKA调节亚基可导致小鼠变瘦。

这些研究暗示AKAP1在脂肪代谢中的潜在作用。

瘦素(Leptin)的研究进展(文献综述)上海放射免疫分析技术研究所(200092) 何俊民 肥胖是一种常见的内分泌代谢疾病,其实质是能量的摄入超过能量的消耗而导致的体脂沉积过多。

在发达国家,肥胖的成人约占1/3。

在我国,随着经济的发展,人民生活水平的日益提高,肥胖的发病率也在不断地增加,尤以城市更为显著。

肥胖除了影响体形美观和工作劳动外,还与高血脂、高血压、冠心病、2型糖尿病及某些恶性肿瘤(大肠癌、乳腺癌等)的发病及加重密切相关,故国内外现越来越重视对肥胖的研究。

但过去相当长的一段时间人们对肥胖的原因不甚了解。

近年来,随着分子生物学技术的发展,肥胖相关基因ob的成功克隆及其编码的蛋白产物瘦素(Leptin,Lp)的发现使对肥胖的研究取得了突破性的进展。

现将有关的研究进展综述如下。

一、Lp的结构:1994年Zhang等从遗传性肥胖小鼠(ob小鼠)的脂肪组织中采用位置克隆技术首次克隆出小鼠的肥胖基因(ob基因)[1],后Isse等又克隆成功了人的肥胖基因[2]。

现ob基因在染色体上已定位:小鼠位于第6号染色体上,而人则位于7q31.3,二者为单考贝基因。

人肥胖基因长约20kb,由3个外显子和2个内含子组成,编码产物即为Lp。

Lp是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素,由166或167个氨基酸残基的开放阅读框架组成(前者较后者少肽链第49位的谷氨酰胺),其氨基端有一21肽的信号肽,故分泌到胞外的Lp为145或146肽,分子量为16KD[3]。

Lp的结构具有高度保守性,小鼠Lp与大鼠Lp相比只有6个氨基酸残基不同,其同源性达96%,与人Lp的同源性达84%,而人与大鼠Lp的同源性也高达83%。

这种结构上的同源性是Lp作用具有种属交叉性的生物学基础[4]。

Lp在翻译后没有糖基化、巯基化等修饰过程,但切去信号肽后可形成分子内二硫键,使整个分子呈球形[3]。

Lp和其他激素一样,需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。

文章编号:1008-6579(2009)02-0179-02【综述与讲座】瘦素信号转导与瘦素抵抗研究进展李晓环1,邹宁2(1大连医科大学护理系,辽宁大连　116044;2大连市妇产医院暨妇幼保健院儿童保健科,辽宁大连　116033)中图分类号:R153.2 文献标识码:B 摘　要:　近年来,儿童肥胖症的患病率逐渐上升。

瘦素在控制食欲、体重以及维持机体能量平衡等方面发挥重要作用。

瘦素抵抗是儿童肥胖症的一个重要发病机制。

研究瘦素的作用机制及瘦素抵抗的形成机制,对防治肥胖症具有重要意义。

关键词:　瘦素;瘦素抵抗;肥胖症 儿童肥胖症不但影响儿童的身心发育,而且是成年期2型糖尿病和心脑血管疾病的重要危险因素。

自瘦素及其受体相继鉴定出来后,瘦素的作用机制成为研究热点,人们对肥胖症的研究也进入到分子水平。

然而大多数肥胖儿童并不缺乏瘦素,而且血清瘦素水平是升高的[1],提示瘦素抵抗是儿童肥胖症的重要发病机制之一。

1　瘦素瘦素(leptin)是由ob基因编码,分子量为16K D的蛋白产物。

主要由白色脂肪组织产生,分泌入血,经血脑屏障运输至脑,主要作用于下丘脑弓状核。

瘦素具有广泛的生物学效应。

其中最重要的作用是作为“脂肪调节激素”,通过调节下丘脑神经肽Y(neuropeptide Y,NP Y)、阿片促黑素细胞皮质素原(pro opio me lanocor tin, PO M C)等神经元来发挥功能,包括抑制食欲,增加能量消耗,降低体脂等;此外,瘦素还在内分泌、生殖、免疫、心血管、造血、呼吸以及创口愈合、生长发育等多方面发挥作用。

2　瘦素受体瘦素受体(o b recepto r,O B-R)由db基因编码,属于Ⅰ类细胞因子受体中白细胞介素-6受体家族,有6种不同的亚型分为3类:O B-Rb为长型受体,OB-Ra、Rc、Rd、Rf均为短型受体,O B-Re为分泌型受体。

所有这些亚型有共同的胞外区,由4个Ⅲ型纤连蛋白区域和2个细胞因子受体区域组成。