第五章 影响毒作用的因素
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毒理学第五章 毒作用的影响因素
32
选择毒性 ➢是指化学物 在接触条件完全相同情况下，
对某种(些)生命物质的毒性较大，而对 另一种（些）生命物质的毒性较小的现 象 ➢生命物质是指不同生物、不同健康状态 或不 同组织器官、细胞、亚细胞等
➢大多数工业毒物、农药及医药产品都 具
有选择毒性如麻醉药、化学治疗药
33
环境化学污染物
易感人群？ 疾病易感基因？
如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微粒
体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少， 非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著 丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素 的致癌减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延长， 扑热息痛的肝毒性增加。
46
限量饮食对毒性的影响
限量饮食（dietary restricition，DR）
TCDD 对 2，4，5－T毒性结果的影响
28
化合物的结构和性质与毒性的关系
•碳原子数越多，毒性越大 化合物结构
•卤素取代
•分子饱和度 •功能团性质和位置 •脂/水分配系数
化 合 物
理化性质
•挥发度和蒸汽压 •分散度 •纯度
29
第二节、 机体因素
individual factors
30
环境因素
37
➢2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可
进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸 酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则 不发生N－羟化，故不致癌。
➢stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为
15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。
38
➢解剖、生理差异 ➢代谢差异 ➢遗传因素
39
（二）个体间遗传学的差异
9
（2）卤代烷烃类卤素数 此类化学物质 对肝脏的毒性可因卤素增 多而增强，如 氯甲烷的肝毒性大小依次 是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl
PPT课件-毒理学基础第五章 毒作用影响因素
（1）具有挥发性的液态化学物其毒性大小与挥发的强度密切相关； （2）化学物使用中的稳定性可影响其毒性。
4. 气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
（1）血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）指当呼吸膜两侧的气体分压 达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；
第三节 暴露因素
（四）暴露频率
1. 一定剂量的外源化学物，若分几次给予动物可能只引起轻微的毒作用， 甚至不引起毒作用，而一次性全部给予时则可能引起严重中毒。 2. 任何重复染毒，毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染 毒的持续时间。
第三节 暴露因素
（五）溶剂和助溶剂
1. 采用待测物质进行染毒时，往往需要将其用溶剂溶解或稀释，有时需用 助溶剂。因此溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生一定 影响。
龄、性别、营养状态及生活方式等机体其他因素。 3. 暴露因素 如暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂
和助溶剂。 4. 环境因素 如气象因素、噪声与辐射、昼夜与季节节律、动物饲养条件等。 5. 化学物的联合作用 如非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协
同作用、拮抗作用）等。
（1）脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients）是化学物在脂相（油相）和水 相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比；
（2）脂/水分配系数大的化学物其脂溶性较高，易在脂肪组织中蓄积或易通过血脑屏障侵犯 神经系统；
（3）脂/水分配系数小的化学物其水溶性较高，一般来说水溶性越大毒性越大。
（2）血/气分配系数越大，气态物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。
5. 电离度和荷电性对毒性的影响
4. 气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
（1）血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）指当呼吸膜两侧的气体分压 达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；
第三节 暴露因素
（四）暴露频率
1. 一定剂量的外源化学物，若分几次给予动物可能只引起轻微的毒作用， 甚至不引起毒作用，而一次性全部给予时则可能引起严重中毒。 2. 任何重复染毒，毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染 毒的持续时间。
第三节 暴露因素
（五）溶剂和助溶剂
1. 采用待测物质进行染毒时，往往需要将其用溶剂溶解或稀释，有时需用 助溶剂。因此溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生一定 影响。
龄、性别、营养状态及生活方式等机体其他因素。 3. 暴露因素 如暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂
和助溶剂。 4. 环境因素 如气象因素、噪声与辐射、昼夜与季节节律、动物饲养条件等。 5. 化学物的联合作用 如非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协
同作用、拮抗作用）等。
（1）脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients）是化学物在脂相（油相）和水 相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比；
（2）脂/水分配系数大的化学物其脂溶性较高，易在脂肪组织中蓄积或易通过血脑屏障侵犯 神经系统；
（3）脂/水分配系数小的化学物其水溶性较高，一般来说水溶性越大毒性越大。
（2）血/气分配系数越大，气态物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。
5. 电离度和荷电性对毒性的影响
第五章 影响毒性作用的因素
5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量
第五章 影响毒性作用的因素
一、气温、气湿和气压： 高气温和高气湿可增加毒物的吸收。气压 改变可改变毒物的毒性。
二、季节和昼夜节律： 同一种毒物针对不同种动物，在不同的时间 内死亡率不同。 三、毒物的联合作用： 1、相加作用 2、协同作用 3、拮抗作用 4、独立作用
第三节 机体因素
一、代谢酶的多态性： 二、种属和个体差异： 三、受体与毒作用敏感性 四、其他因素对毒作用敏感性影响 1、性别与激素 2、年龄 3、营养与健康
＋ 羟基
苯
苯酚 毒性增强
6、酸基和酯基:（---COOH）、 (--SO3H) 7、氨基 8、构型：同分异构体、旋光异构体
二、理化性质： 1、脂/水分配系数：脂溶性高的毒物易吸收， 不易被排泄，毒性大。 在体液中溶解度越大其毒性越强。 2、电离度：电离度越低，非离子型越高， 越易吸收，发挥毒性效应越强。 3、挥发度：易挥发则易通过呼吸道吸收， 毒性大（汽油、四氯化碳等） 4、分散度：固体物质的颗粒越小，分散度 越大，越易进入下呼吸道。
第五章 影响毒性作用的 因素
第一节 毒物因素
一、化学结构： 某些基团的存在、分子饱和度、构型等可影 响其毒性 1、同系物的碳原子数： 2、烃基：三烃基锡毒性 ＞ 一烃基锡
（急性中毒性脑病）
3、分子饱和度：不饱和键素取代： 氯化甲烷对肝脏的毒性为： CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl ＞CH4 5、羟基：
三、不纯物含量：杂质可能增加毒性： 四、毒物进入机体的途径： 1、接触途径：静脉>呼吸道>腹腔注射>肌肉注 射>经口>经皮。 2、溶剂：常用助溶剂是吐温—80，溶剂选择不 当可加速或减缓毒物的吸收、排泄而影响其毒 性。
3、毒物浓度与容积： 同等剂量时，浓溶液较稀溶液毒性作用强。 4、交叉接触
二、季节和昼夜节律： 同一种毒物针对不同种动物，在不同的时间 内死亡率不同。 三、毒物的联合作用： 1、相加作用 2、协同作用 3、拮抗作用 4、独立作用
第三节 机体因素
一、代谢酶的多态性： 二、种属和个体差异： 三、受体与毒作用敏感性 四、其他因素对毒作用敏感性影响 1、性别与激素 2、年龄 3、营养与健康
＋ 羟基
苯
苯酚 毒性增强
6、酸基和酯基:（---COOH）、 (--SO3H) 7、氨基 8、构型：同分异构体、旋光异构体
二、理化性质： 1、脂/水分配系数：脂溶性高的毒物易吸收， 不易被排泄，毒性大。 在体液中溶解度越大其毒性越强。 2、电离度：电离度越低，非离子型越高， 越易吸收，发挥毒性效应越强。 3、挥发度：易挥发则易通过呼吸道吸收， 毒性大（汽油、四氯化碳等） 4、分散度：固体物质的颗粒越小，分散度 越大，越易进入下呼吸道。
第五章 影响毒性作用的 因素
第一节 毒物因素
一、化学结构： 某些基团的存在、分子饱和度、构型等可影 响其毒性 1、同系物的碳原子数： 2、烃基：三烃基锡毒性 ＞ 一烃基锡
（急性中毒性脑病）
3、分子饱和度：不饱和键素取代： 氯化甲烷对肝脏的毒性为： CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl ＞CH4 5、羟基：
三、不纯物含量：杂质可能增加毒性： 四、毒物进入机体的途径： 1、接触途径：静脉>呼吸道>腹腔注射>肌肉注 射>经口>经皮。 2、溶剂：常用助溶剂是吐温—80，溶剂选择不 当可加速或减缓毒物的吸收、排泄而影响其毒 性。
3、毒物浓度与容积： 同等剂量时，浓溶液较稀溶液毒性作用强。 4、交叉接触
第五章+影响毒素作用因素
同一种物质动物品系不同，在遗传、生理 学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。 例如stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为 15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 个体间遗传学的差异 同一物种同一品系的不同群体动物，在相 同条件下，接触一种外来化合物均有不同的剂 量反应关系，说明实验动物存在个体差异。其 个体差异的原因极为复杂，主要有如下几方面：
第五章 外源化学物毒性作用的影响因 素
外源化学物或其代谢产物必须具有生物学 活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的 剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互 作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用， 任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒 性作用。
影响因素归纳为四个方面：
化学物因素 。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用。
有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价 键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机 磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原 子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉 磷的R1与R2基团为二乙氧基，其P原子电 荷为+1.041e,大鼠经LD50为16mg/kg。 而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时， P原子电荷为+0.940e，则其毒性大为下降， 大鼠经LD50为1000mg/kg，二者毒性相 差达60倍。
气湿 高气湿，尤其晨伴随高气温的高气湿环 境，可使经皮肤接触吸收的化合物吸收速度加 快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质 层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化合 物也易吸收。此外化合物也易于粘着皮肤表面， 延长接触时间。 气压 高气压与低气压环境条件下，接触外来 化合物可以引起外来化合物的毒性改变。例如 在代气压（如高原）士的宁的毒性降低，但氨 基丙苯毒性增强。
环境化学第五章 污染物的毒性
• 其中，关键因素是毒物的结构与性质和毒物的剂量（浓度）。
• 毒理学中把毒物剂量（浓度）与引起个体生物学的变化，如脑电、心电、 血相、免疫功能、酶活性等的变化称为效应。把引起群体的变化，如肿 瘤或其他损害的发生率、死亡率等变化称为反应。研究表明，毒物的剂 量（浓度）与反（效）应变化之间存在着一定的关系，称为剂量 - 反 （效）应关系。大多数毒物的剂量-反（效）应关系呈S形。
SH Hg + E SH
2+
S + E Hg + 2H S
• 这些重金属离子也能抑制巯基在酶活性中心之内的酶，可能也是 通过重金属离子与巯基结合来实现的。
• 第三是某些金属取代金属酶中的不同金属。金属酶是金属离子为 辅酶或是辅酶一个成分的酶类。一个有关的例子是Cd(II)可以取代 锌酶中的Zn(II)，因为两者性质和离子半径都很近似的缘故。碱性 磷酸酶、醇脱氢酶和碳酸酐酶等一些锌酶被Cd2+取代后便失活。
– 其间，毒物或被解毒，转化为无毒或低毒代谢物（非活性代谢物）而陆续排 出体外；或被增毒转化为毒性更大的代谢物（活性代谢物）而到达靶器官中 的受体；或不被转化直接以原形毒物到达靶器官中的受体。 – 靶器官是毒物首先在机体中达到毒作用临界浓度的器官。 – 受体是靶器官中相应毒物分子的专一性作用部位。受体成分几乎都是蛋白质 分子，通常是酶，非酶的受体有鸦片类型受体（神经受体）等。
– 2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）是目前已知的有机毒物中毒性最强的 化合物，其毒性是DDT的10000倍，只要摄入0.000001g就会严重损害人体 健康。
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• 不同毒物或同一毒物在不同条件下的毒性，常有显著的差异。影响毒物 的毒性的因素很多，也很复杂。概括来说包括：
影响毒作用的因素
溶性增强，易于透过生物膜，使毒性增强。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
++5 第五章 毒性作用影响因素
三、其他因素对毒作用的影响
(一)健康状况 (二)年龄
毒 作 用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄
(三)性别
(四)生活方式
(五)营养条件
其他因素对毒作用的影响
1、健康状况
肝病和肾病等对于外源化学物的ADME会产生不同程度的 影响： – 严重肝病患者的肝内细胞色素P-450酶系含量下降50%， 对许多化学物的代谢转化作用会产生明显影响。 – 肾病患者由于体内作为重要排泄器官的肾脏出现功能 下降或衰竭，对许多化学物的排泄半衰期延长，这对 于药效和毒效都会产生影响。 免疫状态和过敏性体质 – 过低或过高的免疫反应水平都可能对毒作用带来不良 的后果。 不利的环境或应激 – 感冒和过度的噪音引起应激，可增加芳香族的羟基化 作用。
分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
大于10μ m颗粒在上呼吸道被阻， 5μ m以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μ m的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μ m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
比重：气态或蒸汽态外源化学物可因比重不同而分层。一般
有毒气体或烟雾的比重较轻浮在上方，故遇到危急情况时应 该匍匐逃生。
– 三氧化二砷（砒霜）在水中的溶解度是三硫化二砷（雄黄）的三万倍， 其毒性远大于后者； – 铅化物在水中的溶解度为PbO>Pb>PbSO4>PbCO3，其毒性大小次序亦 如此。
另外，化学物的水溶性还可影响其毒作用部位。
– 水溶性的刺激性气体如氟化氢、氨等主要溶解于上呼吸道表皮粘膜，并 引起局部刺激和损害作用； – 不易溶解的气体如二氧化氮，则可深入到呼吸道的深部及肺泡，并引起 肺水肿。
第 五 章 毒性作用影响因素
毒作用影响因素
（3）对膜表面电荷的影响
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此，可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
（2）对蛋白质的氧化损伤
A．机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置 上将一个氢原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸， 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此，可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
（2）对蛋白质的氧化损伤
A．机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置 上将一个氢原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸， 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
卫生毒理学考试重点
卫生毒理学考试重点第一局部毒理学原理第一章绪论1、毒理学:现代毒理学以开展为研究所有外源因素(如化学、物理和生物因素)对生物系统的损害作用、生物学机制、平安性评价与危险性分析的学科。
2、毒物:指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
3、所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。
4、二巯基丙醇(BAL)可用于治疗砷化物中毒，硝酸盐和硫代硫酸盐可用于治疗氰化物中毒，解磷定(2—PAM)可用于治疗有机磷农药中毒。
5、平安系数(SF):6、毒理学替代法(又称3R法):即优化(refinement)试验方法和技术，减少(reduction)受试动物的数量和痛苦，取代(replacement)整体动物实验的方法。
7、根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SAR，那么可初步预测其潜在的危害性或致癌性。
8、人类基因组方案(HGP)是生命科学史上第一个大科学工程。
9、系统生物学是在分子水平上整体研究生物系统(细胞、组织、器官和整体)的一门学科。
10、系统毒理学:是研究外源化学物和应激因子对生物系统的干扰作用，检测分子表达和毒理学参数的变化，反复整合各种数据和资料以描述生物体更能的一门学科。
第二章毒理学根本概念1、毒性:指化学物引起毒害作用的固有能力。
毒效应:指化学物对机体健康引起的有害作用。
二者是有区别的:毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。
2、中毒:生物体收到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
途径:消化道、呼吸道、皮肤、注射器等。
特点:各种更能障碍，应激能力下降，维持集体稳态能力下降，对环境中其他有害因素敏感性增高等。
3、任何一种化学物只要到达一定剂量，在一定条件下都有可能对机体产生有害作用。
化学物的毒效应总是与一定的剂量联系在一起的的。
剂量是决定化学物毒性的根本指标4、毒物:在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理过程，引起暂时或永久性的生理改变，甚至危及生命的化学物质。
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季 季
二、动物笼养形式
动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼 的草和其它因素也能影响某些化学物质 的毒性。
四 化学物的联合作用 （ joint action ）
两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的
交互毒性作用。有五种类型：
& 相加作用(additive effect) & 独立作用(independent effect) & 协同作用(synergistic effect) & 加强作用（potentiation） & 拮抗作用(antagonistic effect)
3、挥发性
有些有机溶剂的LD50 值相似，即其绝对毒 性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际 毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50 值均 为45mg／L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发， 而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以苯乙烯 形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害 性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注 意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减 低剂量。
除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)， 在早期对此化合物进行研究时，由于样本中 夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急 性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经 口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T 中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其 毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起， 而不是2,4,5-T本身所致。
5 、与营养物和内源性物质的相似性
某些外源化学物结构与主动转运载体 的底物类似，可借助这些特异的载体系 统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠 管经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
溶解度：脂水分配系数 分散度
挥发性与蒸汽压
电离度和荷电性
1、溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小， 水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较 As2O3小3万倍，其毒性亦小。
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中 易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道， 而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起 肺水肿。 ③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
2、分散度
粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有 关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物 活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有 关。 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和 溶解度，从而可影响毒性。
化学物A
效 应
A
靶
A
化 学 物
靶
效应B
B
B
③协同作用(synergistic effect)
多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学 物分别作用时毒物效应的总和。
化学物A
化 学 物
化 学 物
靶 器 官
效 应
效 应
A
C
C
效应B
B
④加强作用（potentiation effect）
指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另
二、季节或昼夜节律
表
种属 小鼠 试 剂 苯巴比妥
不同种属的昼夜、季节节律
给药时间 2:00 Pm 2:00 Am 毒作用表现 睡眠时间最长 睡眠时间最短 排出速度慢，体内停留时间 长 8:00 Pm 短 排出速度快，体内停留时间 睡眠时间最长 睡眠时间最短
人
水杨酸
8:00 Am
大鼠
苯巴比妥钠
春 秋
第 五 章 影响毒性作用的因素
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机
体相互作用的结果。毒性作用出现的性质 和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用
第一节 化学物因素
化 理 学 化 结 特 构 性
不 纯 物 含 量 化学物的稳定性 毒物进入机体的途径
一、物种间遗传学差异：
代谢的差异：
包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒 性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性 为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转 化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较 低的对氨基苯酚；β－萘胺在人体内经N－羟化可诱发膀 胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。 代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛 酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通 过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
H
H CH3 H
麻醉作用 麻醉
H
H
抑制造血机能 作用
H
1、取代基的影响
例2
H
H NH2 H
麻醉作用 具有形成高铁血
红蛋白作用 抑制造血机能
H
H
H
1、取代基的影响
例3
烷烃类的氢若为卤族元素取代 时其毒性增强，对肝的毒作用增 加；且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl4
一、化学结构
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
一、 化学结构
取代基的影响：烃基、卤素、羟基、酸基和酯 基、氨基 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性 有机磷化合物结构与毒性
1、取代基的影响
例1
三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响
(一)健康状况 (二)年龄
毒 作 用
代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄
(三)性别
(四)生活方式
(五)营养条件
第三节 环境因素
气象条件
季节或昼夜节律
一、气象条件
（一）温 度：
58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于
大鼠LD50的影响:
55种化合物在36℃高温环境下毒性最大， 26℃环境下毒性 最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃
毒性最低; 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。
一、气象条件
（二）气湿： 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体 温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮 肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学 物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接 触时间。 （三）气压：
一、物种间遗传学差异：
解剖、生理的差异：
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学 和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶， 大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发 情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目 狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种 动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟 输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从 血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对 人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对 毒物更敏感。
相对毒性:
将物质的挥发度估计在内的毒 性称为相对毒性。相对毒性指数对 有机溶剂来说，更能反映化合物经 呼吸道吸收的危害程度。
5、电中生产或使用的化学物 质常含有一定数量的不纯物，其中有些 不纯物的毒性比原来化合物的毒性高， 对此若不加注意，可影响对一些化合物 毒性的正确评定。
例:
四、毒物进入机体的途径
实验动物接触外来化合物的途径不 同，其首先到达的器官将有差别，中毒效 应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接 触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽 相同。一般认为，接触化合物吸收速度和 毒性大小的顺序是：静脉注射>腹腔注射 肌肉注射经口>经皮。
第二节 机体因素
物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体的其它因素
2、异构体和立体构型：
异构体的生物活性有差异，典型的例子是 六六六，有七钟同分异构体。常用的有α、 β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性强， β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对 中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－ 六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位 >邻位>间位，分子对称的>不对称的。
机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的 修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再 将空出部分按原样合成一个新的部分予以填 补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过 程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶 亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个 体差异。
二、个体间遗传学差异：
受体与毒作用的敏感性：
蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合 有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学 物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质 就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作 用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细 胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态 下均可有差异。对这些变化对于毒作用敏感性所产 生的影响，目前的认识仍然处于起步阶段，但它的 重要性已逐渐显露出来。
一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，
称为加强作用。
化 学 物
效 应
B
靶 器 官
化学物A
B
效 应
C
⑤拮抗作用(antagonistic effect)
多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合
物分别作用时毒效应的总和 。
化学物A
化 学 物
靶 器 官